N-methyl-N-propynyl-2-phenylethylamine (MPPE), a selegiline analog attenuates 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-induced dopaminergic neurotoxicity : comparison with the effects of selegiline = 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine(MPTP)에 의해 유도된 도파민성 신경독성에 대한 selegiline 유도체인 N-methyl-N-propyntl-2-phenylethylamine (MPPE)의 보호효과 : selegiline과의 비교연구

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Parkinson's disease (PD) is characterized by relatively selective nigrostriatal dopaminergic degeneration. 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) is well known to damage the nigrostiatal dopaminergic neuron as seen in Parkinson's disease.
Selegiline, a selective monoamine oxidase-B inhibitor, has been used for the therapy of PD. It possesses antioxidant effects on the central nervous system. In spite of the neuroprotective effect of selegiline, clinical approach of selegiline has been limited because of its metabolism to d-amphetamine and methamphetamine (MA).
Since N-methyl-N-propynyl-2-phenylethylamine (MPPE), a selegiline analog does not show behavioural side effects as shown in selegiline case, it was examinedwhether MPPE prevents MPTP-induced dopaminergic neurotoxicity.
MPTP-induced reductions in the locomotor activity and rota-rod performance were significantly attenuated in the presence of selegiline or MPPE. This attenuation was more pronounced in the MPPE-pretreated mice than selegiline- pretreated case.
Pretreatment with MPPE or selegiline significantly attenuated MPTP-induced reductions in the nigral tyrosine hydroxylase-immunoreactivity (TH-IR), TH activity, dopamine level. In addition, MPTP-induced decreases in the brain derived neurotrophic factor and glial cell line-derived neurotrophic factor, phosphoinositide 3-kinase and phospho-Akt at Ser473were attenuated in the presence of selegiline or MPPE. On the other hand, MPTP-induced increases in the microgliosis as labeled by F4/80 and alpha-synuclein expression were attenuated in the presence of selegiline or MPPE. These findings were more evidenced in the MPPE-treated case than selegiline-treated case.
These results suggest that MPPE exerts anti-Parkinsonian effects with safe profile, and that MPPE-mediated anti-inflammatory and neurotrophic actions are essentials in response to MPTP insult.

국문 초록 (Abstract)

Parkinson’s disease (PD)의 특징은 선택적인 nigrostriatal dopaminergic 퇴화이다. 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)는 PD에서 볼 수 있는 nigrostriatal dopaminergic 신경세포를 손상시키는 물질로 잘 알려져 있다.
선택적인 monoamine oxidase-B 억제제인 selegiline은 중추신경계에서 항 산화 효과를 가짐으로써, PD의 치료제로 널리 사용되어 왔다. 이처럼 selegiline은 antiparkinson의 잠재력을 가지고 있지만, 대사과정에서 중추신경 흥분제인 methamphetamine (MA)로 대사되어 불면증등과 같은 향정신성 작용을 가지기 때문에 PD의 치료에 있어 사용상 제약이 있는 실정이다.
본 연구에서는 이러한 문제점을 보완, 개선하기 위해 selegiline analog인 N-methyl-N-propynyl-2-phenylethylamine (MPPE)라는 화학물질을 새롭게 합성하였고, MPPE가 MA과 같은 행동학적 부작용을 나타내는지에 대해 실험하였다. 그 결과, 반복적인 MA와 selegiline의 투여는 conditioned place preference (CPP)와 locomotor activity (LOC)의 증가를 유도하였고, circling locomotor patterns을 보였다. 반면, MPPE는 saline과 비슷한 양상을 나타냈다.
그리고 MPPE가 MPTP 에 의한 도파민성 신경독성에 대하여 보호작용을 하는지에 대하여 selegiline과의 비교 실험을 수행하였다. MPTP에 의해 유도된 locomotor activity와 rota-rod performance의 감소는 selegiline과 MPPE 전처리 시 명백하게 나타났다. 이러한 행동학적 감소는 selegiline의 경우보다 MPPE의 경우에 두드러지게 관찰되었다.
MPTP에 의해 유도된 신경독성에서 selegiline과 MPPE의 전 처리는 nigral tyrosine hydroxylase-immunoreactivity (TH-IR), TH activity, dopamine level에서 보호효과를 나타냈고, 또한 brain derived neurotrophic factor and glial cell line-derived neurotrophic factor, phosphoinositide 3-kinase와 phospho-Akt at Ser473에서 역시 보호효과를 나타냈다. 반면, selegiline과 MPPE는 MPTP에 의해 증가된 F4/80과 alpha-synuclein 발현을 감소시켰다. 이 결과들은 selegiline의 경우보다 MPPE의 경우에서 두드러지게 나타났다.
결론적으로, 이러한 결과들은 MPPE는 안전성과 함께 항 파킨슨 효과를 가지고 있고, MPPE에 의해 중재된 항 염증작용과 neurotrophic action은 MPTP에 의한 신경독성 손상에 대해 중요한 역할을 함을 시사한다.

목차 (Table of Contents)

• Ⅰ. Introduction = 1
• Ⅱ. Materials and methods = 4
• Ⅲ. Results = 13
• Ⅳ. Discussion = 30
• Ⅴ. Reference = 35