Association between Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) Gene Polymorphisms and Korean Patients with Schizophrenia

국문 초록 (Abstract)

산화적 스트레스를 증진시키는 고농도의 호모시스테인(homocysteine)과 비정상적인 호모시스테인 대사는 정신분열병을 포함한 신경발생 질환과 관련이 있다. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR)은 5,10-methylenetetrahydrofolate를 5-methylenetetrahydrofolate로 변환한다. 또한 5-methylenetetrahydrofolate는 호모시스테인의 재메틸화에 보조기질로 사용된다. 본 연구는 MTHFR 유전자와 한국인 정신분열병과의 상관 관계를 연구하였다. 279명의 정신분열병 환자와 296명의 정상인을 대상으로 하였다. 단일염기다형성(SNP, rs2274976과 rs1801133)은 염기서열 분석 방법으로 확인하였다. 두 SNPs 모두 코딩 영역에 위치하며 단백질이 바뀌는 missense SNP로 rs2274976는(Arg594Gln) 엑손 12에 rs1801133(Ala222Val)는 엑손 5에 위치한다. 유전자 분석은 SNPStats, Haploview, HapAnalyzer, SNPAnalyzer과 Helixtree 프로그램을 이용하였다. Multiple logistic regression (codominant, dominant 및 recessive 모델) 분석을 하였다. 정신분열병 환자군은 Operational Criteria Checklist (OPCRIT) 분석을 하였다. 실험결과 MTHFR 유전자의 두 개의 단일염기다형성(rs2274976과 rs1801133)은 정신분열병과 연관이 없었다. 임상 phenotype 분석 시에 하나의 SNP (rs1801133)은 psychotic 현상과 유의한 상관 관계가 있었다. 즉 임상적으로 중요한 auditory hallucination인 running commanding voices는 rs1801133과 recessive 모델(p=0.018; Bonferroni correction 시 p=0.036)에서 유의한 상관 관계를 보였다. 최근 SNP database인 BUILD 129에서 rs1801133가 rs59514310로 표시하고 있다. 결론적으로 running commanding voices와 rs1801133는 유의성 있는 상관 관계를 보였다. 이러한 결과는 MTHFR 유전자가 정신분열병의 auditory hallucination에 영향을 미칠 것이라 생각한다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

High levels of homocysteine promote oxidative stress, and aberrant homocysteine metabolism is linked to neurodevelopmental disorders including schizophrenia. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) catalyzes the conversion of 5,10-methylenetetrahydrofolate to 5-methyltetrahydrofolate, a cosubstrate for homocysteine remethylation to methionine. The present study was conducted to examine the association between the MTHFR gene and schizophrenia in Korean population. Subjects of 279 patients with schizophrenia and 296 healthy controls were recruited. We genotyped two single nucleotide polymorphisms (SNPs, rs2274976 and rs1801133) using the Illumina Sentrix Array Matrix chip and direct sequencing. The rs2274976 (Arg594Gln) is located on exon 12 of the MTHFR gene region, and the rs1801133 (Ala222Val) located on exon 5. For the analysis of genetic data, SNPStats, Haploview, HapAnalyzer, SNPAnalyzer, and Helixtree programs were used. Multiple logistic regression analysis (codominant, dominant, and recessive models) was also used. Patients with schizophrenia were evaluated according to clinical manifestations using the Operational Criteria Checklist (OPCRIT). Two SNPs (rs2274976 and rs1801133) were not associated with schizophrenia. However, one SNP showed a significant association with one phenotype of psychotic symptoms. Running commanding voices, which could be clinically considered serious feature of auditory hallucinations, was different in the recessive model (p=0.018; p=0.036 after Bonferroni correction). Recently, rs59514310 replaces rs1801133 as new number (SNP database, BUILD 129). In present study, a significant association was observed between rs1801133 and running commanding voices. The result suggests that the MTHFR gene may be a susceptibility gene for schizophrenia with auditory hallucination.

목차 (Table of Contents)

• INTRODUCTION
• MATERIALS AND METHODS
• RESULTS
• DISCUSSION
• ACKNOWLEDGMENTS
• REFERENCES
• 국문초록