염산노르트립틸린의 생체이용률시험 및 생물학적동등성시험 표준지침 작성 = Bioavailabiltiy study and estabilishing guidelines for bioequivalence study of nortriptyline hydrochloride

국문 초록 (Abstract)

본 연구에서는 “센시발 정”(일성신약) 생체이용률 시험을 정확하고 신뢰성 있는 방법으로 수행하므로써 Nortriptyline 성분 약제의 생체이용률에 대한 기초 자료를 구축함과 동시에 국내에서의 생물학적 동등성시험기준 마련에 직접적인 도움을 줄 수 있는 근거를 마련하고자 하였다. 삼성서울병원, 인제대학교 부산백병원, 서울대학교병원의 3개 시험기관이 참여하며, 각 시험기관에서 순차적으로 “센시발 정”(일성신약) 에 대하여 각각 생체이용률시험을 실시한 후, 각 기관의 결과를 모아 종합적으로 검토하여 Nortriptyline의 생물학적동등성시험지침을 작성하였다. 우선 혈중 nortriptyline 농도 측정을 위한 HPLC-UV 분석법을 확립하고 특이도, 정밀도, 정확도 등을 검증하였다. 각 기관별로 건강인 피험자 8인, 즉 총 24인을 대상으로 30 mg의 nortriptyline 경구투여 후 시간별 혈중농도 변화를 측정하여 Cmax, Tmax, Ke, half-life(t½β), and AUC를 구하였다. 3기관에서의 연구결과를 종합적으로 분석 검토한 다음 이를 바탕으로 Nortriptyline 제제의 생물학적동등성시험방법에 대한 표준지침을 작성하였다. 본 연구를 통해 Nortriptyline 성분 약제의 생체이용률시험 수행에 대한 실제적인 경험을 얻었으며, 이에 대한 표준 분석법을 확립하고 생물학적동등성시험 지침을 마련할 수 있었다. 본 연구결과는 대체조제 가능한 약품 간의 생물학적동등성에 대한 과학적인 근거자료가 될 것이며 약효동등성이 확보된 의약품으로 대체조제를 활성화하여 의료비용을 절감하고 의료보험재정의 안정화 도모에 도움이 될 것이다. 한국인 건강인을 대상으로 한 Nortriptyline 약동학적파라메터를 얻었으므로 향후 한국인에 맞는 Nortriptyline 치료용법 개발에 이용할 수 있겠다. Nortriptyline 분석법의 확립을 통하여 약물분석법 및 생체이용률 시험에 있어서의 국내 기술 수준의 향상 및 관련 연구 분야에서의 대외적 교류 가능성을 높일 수 있다고 생각된다.○ 연구목표 : 본 연구에서는 염산노르트립틸린 성분의 대조약 “센시발 정”(일성신약)에 대한 생체이용률시험을 신뢰성과 안전성이 확보된 적절한 조건에서 시행하여 생물학적동등성에 대한 객관적인 기초 자료를 구축하고 시험 전과정에 대한 표준지침을 마련하므로써 향후 생물학적동등성 시험 관리 및 효율성 향상과 비용절감에 직접적인 도움을 주고자 하였다.
○ 연구내용 : 이 연구에는 삼성서울병원, 인제대학교 부산백병원, 서울대학교 병원의 3개 시험기관이 참여한다. 제 1세부 기관에서 확인한 노르트립틸린의 분석법을 제 2, 3 세부 기관에서 재확인하여 표준분석법으로 확립하였다. 이후 각 시험기관에서 순차적으로 노르트립틸린 성분의 대조약에 대하여 각각 생체이용률시험을 실시한 후, 각 기관의 결과를 모아 종합적으로 검토하여 노르트립틸린의 생물학적동등성시험지침을 작성하였다. 건강한 성인을 사전 조사 및 평가를 통해 엄선한 후, 시험 조건을 제한관리하고 안전성을 확보한 상태에서 생체이용률시험을 수행하였다. 국내외 문헌 및 규정 등에 대한 상세한 자료수집 및 검토를 통해 약물의대사 특성을 고려하여 일정한 시간에 검체수집이 이루어지도록 하였다. 혈중 노르트립틸린 농도를 HPLC 기법을 이용해 측정하여 시간대별 변화양상을 정확히 파악하고 약동학적파라메터를 계산하였다. 이상을 바탕으로 노르트립틸린 성분의 대조약에 대한 생물학적동등성시험의 표준 지침을 수립하였다.
○ 연구성과(응용분야 및 활용범위포함) : 본 연구를 통해 국내에서도 생산 시판되는 노르트립틸린 성분 약제에 대한 안전성과 유효성을 정확하게 산출해 낼 수 있는 신뢰성 있는 평가기법과 실력을 갖추고 합리적이고 정확한 표준지침을 수립할 수 있었다. 이는 대체 가능한 국산약품의 개발과 승인 과정에서 생물학적동등성시험의 기간을 단축하고 효율성을 향상시켜 비용절감 효과를 가져올 것이다. 또한 한국인에서의 약동학적파라메터를 산출하고 흡수 및 대사에 대한 기초자료를 구축하였므로 향후 치료용량의 조정 및 용법 선택에 있어 매우 중요한 역할을 할 수 있을 것으로 기대된다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Bioavailability can be generally documented by a systemic exposure profile obtained by measuring drug concentration in the systemic circulation over time. The systemic exposure profile determined during bioavailability studies can serve as a reference for the subequent Bioequivalance studies. We validated analytical methods and performed bioavailability study for Sensival tablet (Nortriptyline, Ilsung Phrmaceuticals Co.) and established guidelines for future bioequivalance studies for Nortriptyline in Korea. The bioavailability studies for Sensival tablet were carried out by 3 institutions including Samsung Medical Center, Inje University hospital and Seoul National University Hospital, in a consecutive order. We administrated 30 mg of Nortriptyline orally to 24 healthy volunteers - 8 subjects in each institution. We measured drug concentrations in plasma by high-performance liquid chromatography with UV detection. Using the measured plasma concentrations of nortriptyline, Cmax, Tmax, Ke, half-life(t½β), and AUC were estimated. After checking the experimental results from 3 institutions, we established guidelines for bioequivalance studies for Nortriptyline. Recently, the demand for bioavailability and bioequivalance studies as a component of healthcare is increasing and the implementation of proper guidelines is required. We established methodological standards and suggested the guidelines for bioequivalance studies of Nortriptyline on the basis of this study results. We could get pharmacokinetic parameters of Nortriptyline in healthy Korean subjects to ensure more effective and safe Nortriptyline therapy in Koreans. Our results provide scientific background for the future bioequivalance studies of Nortriptyline to ensure therapeutic equivalence between test drug product and a reference drug. The guidelines developed through this study will be useful in reducing the cost and time required for the future bioavailability and bioequivalance studies of Nortriptyline. Also the development of criteria for evaluation or approval of new Nortriptyline drug products and quality improvement of drug products manufactured and marketed in Korea would be possible.