다지역임상시험에서 지역간 유효성 결과의 일관성을 판정하기 위한 각 지역별 표본크기 배분방법에 대한 연구

국문 초록 (Abstract)

최근의 글로벌 신약 개발 프로그램은 과거의 지역기반 임상시험과 가교시험 형태에서 하나의 임상시험계획에 따라 동시에 여러 지역에서 임상시험을 수행하는 다지역임상시험으로 변화하고 있다. 다지역임상시험의 경우 지역간의 임상시험용의약품의 효능에 대한 일관성 평가와 이를 위해 관심지역에 배분되어야 할 표본크기를 신중히 결정하여야 한다. 이와 관련하여 여러 연구자들이 일관성 평가기준의 특성과 표본크기배분방법에 대한 연구결과를 발표하였으나, 다지역 임상시험에 참여하는 국가별 의약품의 유효성 평가에 대한 요구사항이 점차 다양해지고 있어 다양한 일관성 평가기준과 통계모형별 표본크기 배분율에 대한 연구의 필요성이 대두되었다.

본 논문에서는 8가지 일관성 평가기준과 통계모형별(고정효과모형, 임의효과모형)로 표본크기 배분율 결정 및 다지역임상시험에서 축소추정량의 적용가능성 에 대한 연구를 실시하였다. 고정효과모형의 경우 표본크기 배분율은 유의수준 과 검정력이 고정된 경우, 효과크기에 의존하지 않으므로 제시된 8가지 일관성 평가기준별 표본크기 배분율은 다지역임상시험에서 관심지역의 표본크기를 결 정하고자 하는 경우에 본 연구에서 제시된 결과를 그대로 적용될 수 있다. 특히, 기존의 무조건부보증확률에 기반한 표본크기 배분율에 비해 조건부보증확률을 하였을 때 표본크기 배분율을 줄일 수 있었다. 임의효과모형의 경우, π뿐 만 아니라 지역수와 τ, 효과크기에 따라서 보증 확률이 변화하며 이에 따라서 표본크기 배분율이 결정된다. π가 고정되었을 때 상대적으로 지역수보다는 τ에 더 많은 영향을 받는다. 지역수가 10이상이고 τ=0.1을 초과하는 경우에는 다른 경우에 비해 2배 이상의 표본크기 배분율을 필요로 하므로 이 경우 다지역임상시험의 수행이 적절한 지에 대한 평가를 실시하여야 한다. 지역별 효과추정시 경험적 베이즈 축소추정량과 제임스-스타인 축소추정량을 이용할 경우 소표본크기를 가지는 집단에서의 변동을 줄일 수 있어 단순추정량에 비해 보증 확률이 높게 나타나게 되어 일관성 판정확률을 높일 수 있다. 그러나 이를 위해서는 각 지역 효과의 분포가 동질함이 전제되어야 하며 이 가정이 위배될 시 위양성율 또한 높아지게 되므로 규제기관에서 해당지역에서는 효과가 없을 수 있는 의약품에 대해서 잘못된 승인을 하게 되는 문제가 발생할 수 있다. 그러므로 다지역임상시험에서는 축소추정량보다는 실제자료에 기반한 단순 추정량을 사용하여야 한다.

다지역임상시험의 성공을 위해서는 지역효과에 대한 일관성 평가기준 및 관심 지역의 표본크기 배분율 결정이 매우 중요한 요소이나, 기존 연구에서 다양한 국가별 요구조건에 대응하기 위한 충분한 연구가 미비하였다. 본 연구에서는 8 가지 일관성 평가기준과 2가지 통계모형의 특성과 표본크기 배분율을 제시와 다지역임상시험에서 축소추정량의 적용가능성 및 제약점을 평가함으로써 향후 다지역임상시험의 설계시 효율적인 임상시험 설계안을 만들 수 있는 실무적인 지침을 제안한 것에 의미가 있다.

목차 (Table of Contents)

• 제 1 장 연구의 배경 1
• 1.1. 신약개발의 과정 및 다국가임상시험 1
• 1.2. 연구주제 5
• 제 2 장 일관성 평가기준 및 통계적 방법 10
• 2.1. 다지역임상시험에서의 일관성 평가 10
• 2.2. 일관성 평가를 위한 기준 12
• 2.2.1. 전체검정 방법 14
• 2.2.2. 다변량 양적 방법 14
• 2.2.3. 다변량 질적 방법 15
• 2.3. 일관성 평가를 위한 통계모형 20
• 2.3.1. 자료에 대한 기본 가정 20
• 2.3.2. 고정효과모형 21
• 2.3.2.1. 통계모형 및 고려사항 21
• 2.3.2.2. 고정효과모형에서의 표본크기 22
• 2.3.3. 임의효과모형 22
• 2.3.3.1. 통계모형 및 고려사항 23
• 2.3.3.2. 임의효과모형하에서의 표본크기 24
• 2.4. 일관성 평가기준별 보증확률 및 위양성율 26
• 2.4.1. 일관성 평가기준별 보증확률 26
• 2.4.2. 조건부 위양성율 31
• 제 3 장 일관성 평가기준별 표본크기 배분율 34
• 3.1. 고정효과모형에서의 일관성 평가기준별 표본크기 배분율 35
• 3.1.1. 모의실험 설정 35
• 3.1.2. 모의실험 결과 36
• 3.1.3. 고정효과모형 모의실험 결과 요약 55
• 3.1.4. 고정효과모형에서의 조건부 위양성율 57
• 3.2. 임의효과모형에서의 일관성 평가기준별 표본크기 배분율 60
• 3.2.1. 모의실험 설정 60
• 3.2.2. 모의실험 결과 62
• 3.2.3. 임의효과모형 모의실험 결과 요약 78
• 제 4 장 일관성 평가시 축소추정량의 적용가능성에 대한 평가 80
• 4.1. 일관성 평가시 축소추정량의 적용 80
• 4.1.1. 경험적 베이즈 축소추정량 82
• 4.1.2. 제임스-스타인 타입 능형 축소추정량 84
• 4.2. 모의실험 87
• 4.2.1. 모의실험 설정 87
• 4.2.2. 모의실험 결과 88
• 4.2.2.1. 축소추정량의 보증확률 평가 88
• 4.2.2.2. 축소추정량의 위양성율 평가 및 일관성 평가 적용가능성 91
• 제 5 장 결론 및 토의사항 96
• 부록. 수식 유도과정 101
• 참조문헌 109