Catalytic enantioselective reactions of ortho quinone methides with chiral oxazaborolidinium ion catalysts

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

ortho-Quinone methides (o-QMs) display a cyclohexadiene core structure with an exocyclic methylene and a carbonyl group, which positioned by ortho to each other. It has attracted great scientific interests in recent decades due to the high reactivity and used as important intermediates in organic synthesis, enabling the straightforward installation of diverse aromatic molecules with successful applications to a number of complex natural products.
Tandem reaction become a popular strategy which consists of at least two successive reactions. Tandem reaction could allow establishment of molecular complexity from simple precursors by combining several sequential formation of bonds in a single operation. The use of tandem reactions usually has increased rapidly in the area of chiral building blocks, pharmaceutical, and total synthesis.
In this thesis, chiral oxazaborolidinium ion (COBI) catalyzed enantioselective reactions with ortho-quinone methides were studied. The first reaction introduced in this thesis is stereoselective synthesis of 2-aryl-2,3-dihydrobenzofuran from ortho-quinone methides and α-diazoester through tandem cyclopropanation/intramolecular rearrangement. Chiral 2-aryl-2,3-dihydrobenzofuran derivatives represent the building block of numerous bioactive compounds. In the presence of chiral oxazaborolidinium ion (COBI) catalysts, diverse 2-aryl-2,3-dihydrobenzofuran derivatives containing successive chiral centers including a quaternary center were obtained with excellent yields and stereoselectivities.
Next, chiral oxazaborolidinium ion (COBI) catalyzed enantioselective cyclopropanation/homodienyl [1,5]-hydrogen shift using ortho-quinone methides and α-alkyl-α-diazoesters was developed to provide highly functionalized Rauhut-Currier products in high yield with excellent stereoselectivities. The synthetic functionality was showed by transformation to various coumarin derivatives and other Rauhut-Currier products.
Finally, highly enantioselective Friedel-Crafts reaction of furan with ortho-quinone methides was successfully developed. Chiral triarylmethane derivatives applicated to various area such as dye, pH indicator, biological materials and so on. In the presence of chiral oxazaborolidinium ion catalyst, triarylmethane compounds were synthesized with excellent yields and enantioselectivity.

국문 초록 (Abstract)

오쏘-퀴논 메타이드는 사이클로헥사다이엔 구조를 중심으로 하고 고리 밖 메틸렌 그룹과 카보닐 그룹이 오쏘 방향으로 위치한 화합물을 말한다. 최근 수 십년 간 오쏘-퀴논 메타이드는 높은 반응성 때문에 많은 과학자로부터 흥미를 불러일으켰다. 또한, 오쏘-퀴논 메타이드는 다양한 방향족 분자를 쉽게 붙임으로써 유기합성에 중요한 중간체로 이용되며 많은 복잡한 천연물에 성공적으로 적용되었다.
연속 반응은 두 개이상의 연속적인 반응으로 구성된 한 개의 반응으로, 여러 개의 분자간 결합이 순차적으로 형성됨에 따라 간단한 전구체로부터 복잡한 분자의 합성을 가능하게 한다. 따라서 연속 반응은 주로 카이랄 구축 단위, 제약, 전합성 등의 분야에서 빠르게 성장하고 있다.
이 논문에서는 카이랄 옥사자보롤리디늄 이온 촉매를 기반으로 오쏘-퀴논 메타이드를 이용한 입체선택적인 연속 반응들과 프리델-크래프츠 촉매반응이 연구되었다.
처음 소개되는 연속 반응은 α-다이아조에스터와 오쏘-퀴논 메타이드를 이용한 삼각고리화 반응/분자내 재배열 연속 반응을 통한 입체선택적인 2-아릴-2,3-다이하이드로 벤조퓨란의 합성이다. 카이랄 2-아릴-2,3-다이하이드로 벤조퓨란 유도체들은 수 많은 생리활성 물질들의 대표적인 카이랄 구축 단위로 알려져 있다. 카이랄 옥사자보롤리디늄 이온 촉매를 기반으로 하여, 사차 탄소를 포함한 연속적인 카이랄 센터를 가지고 있는 다양한 구조의 2-아릴-2,3-다이하이드로 벤조퓨란 유도체들이 높은 수율과 입체 선택성으로 합성되었다.
두 번째 연속 반응은 카이랄 옥사자보롤리디늄 이온 촉매, α-알킬-α-다이아조에스터와 오쏘-퀴논 메타이드를 이용한 입체선택적인 삼각고리화 반응/호모다이에닐 [1,5]-수소 이동 촉매 반응의 개발이다. 이 반응을 통해 합성된 라우훗-쿠리어 화합물은 다양한 작용기를 가지고 있으며 높은 수율과 입체 선택성으로 합성되었다. 합성된 화합물들은 다양한 쿠마린 유도체와 다른 종류의 라우훗-쿠리어 화합물로 변환시킴으로써 본 반응의 유용함을 보여주었다.
마지막으로, 퓨란과 오쏘-퀴논 메타이드를 이용한 매우 입체선택적인 프리델-크래프츠 반응의 개발이다. 카이랄 삼아릴탄소 화합물 유도체는 염료, 지시약, 생물학적 시료 등 다양한 분야에 적용된다. 카이랄 옥사자보롤리디늄 이온촉매와 퓨란 화합물을 통해 전에 개발되지 않은 새로운 구조의 입체선택적인 삼아릴탄소 화합물을 높은 수율과 입체 선택성으로 합성할 수 있었다.

목차 (Table of Contents)

• Chapter 1. Introduction 1
• 1.1. Introduction of ortho-Quinone Methides 1
• 1.2. Introduction of Chiral Oxazaborolidinium Ion Catalyst 4
• Chapter 2. Lewis Acid Catalyzed Enantioselective Tandem Reactions 7
• 2.1. Introduction 7
• 2.2. Results and Discussion 11
• 2.2.1. Enantioselective Synthesis of 2-Aryl-2,3-Dihydrobenzofurans via Tandem Cyclopropanation/Intramolecular Rearrangement 12
• 2.2.1.1. Introduction of Donor-Acceptor Cyclopropane 12
• 2.2.1.2. Introduction of the 2-Aryl-2,3-Dihydrobenzofuran Synthesis 14
• 2.2.1.3. Results and Discussion 16
• 2.2.2. Enantioselective Synthesis of Rauhut-Currier Products via Tandem Cyclopropanation/Homodienyl [1,5]-Hydrogen Shift 28
• 2.2.2.1. Introduction of Rauhut-Currier Product Synthesis 28
• 2.2.2.2. Results and Discussion 31
• 2.3. Conclusion 44
• 2.4. Experimental Section 45
• 2.4.1. General Information 45
• 2.4.2. Preparation of Starting Materials 46
• 2.4.2.1. Preparation of α-Alkyl Diazoesters 46
• 2.4.2.2. Preparation of ortho-Hydroxybenzyl Alcohols 3 and First Method for Preparation of 2-(1-Hydroxyalkyl)phenol 3 52
• 2.4.2.3. Second Method for Preparation of 2-(1-Hydroxyalkyl)phenol 3 53
• 2.4.3. Preparation of Chiral Oxazaborolidinium Ion (COBI) 2 55
• 2.4.4. General Procedure for Enantioselective Cyclopropanation/Intramolecular Rearrangement 56
• 2.4.5. Characterization of Chiral 2-Aryl-2,3-Dihydrobenzofurans 57
• 2.4.6. General Procedure for Enantioselective Cyclopropanation/Homodienyl [1,5]-Hydrogen Shift 96
• 2.4.7. Characterization of Chiral Rauhut-Currier Products 96
• 2.4.8. Chemical Transformation of Rauhut-Currier Product 10a 121
• 2.4.8.1. Chemical Transformation of 10a to Coumarin Derivatives 11-13 121
• 2.4.8.2. Chemical Transformation of 10a to 3-benzyl-4-methyl-2H-chromen-2-one 14 125
• 2.4.8.3. Chemical Transformation of 10a to 17 and 18 126
• 2.4.9. Model Experiment with Cyclopropane 19 and 21 132
• 2.4.10. Kinetic Isotope Effect Experiment 140
• 2.4.11. X-Ray Crystallographic Structure of product 6b 141
• 2.4.12. X-Ray Crystallographic Structure of product 10a 143
• Chapter 3. Enantioselective Synthesis of Triarylmethanes Through Friedel-Crafts Alkylation 146
• 3.1. Introduction 146
• 3.2. Results and Discussion 148
• 3.3. Conclusion 152
• 3.4. Experimental Section 153
• 3.4.1. General Information 153
• 3.4.2. Preparation of Starting Materials 154
• 3.4.2.1. Preparation of ortho-Hydroxybenzyl Alcohols 3 154
• 3.4.3. Preparation of Chiral Oxazaborolidinium Ion (COBI) 2 155
• 3.4.4. General Procedure for Friedel-Crafts Reactions 156
• 3.4.5. Characterization of Chiral Friedel-Crafts Product 27 157
• Chapter 4. Summary 158
• 4.1. Lewis Acid Catalyzed Enantioselective Tandem Reactions 158
• 4.2. Enantioselective Synthesis of Triarylmethanes Through Friedel-Crafts Reaction 160
• References 161