Death, cardiac event and acute liver injury of bedaquiline and delamanid in patients with multidrug resistant tuberculosis : a nationwide cohort study

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background: Bedaquiline and delamanid are newly approved drugs indicated for multidrug resistant tuberculosis (MDR-TB), yet there is a paucity of their safety data beyond experimental setting. Bedaquiline carries a black box warning of increased risk of death compared to the placebo arm, and there is a need to establish the magnitudes of additive QT interval prolonging effect and hepatotoxicity of bedaquiline and delamanid. This study aimed to assess the risk of all-cause death, long QT-related cardiac event, and acute liver injury among MDR-TB patient treated with bedaquiline or delamanid in South Korea.
Methods: Individuals aged 18 years or older diagnosed with pulmonary MDR-TB and received at least 4 second-line anti-TB drugs were identified in the South Korea national health insurance system database between 2016 and 2019. Bedaquiline and delamanid groups included those who initiated treatment with bedaquiline- or delamanid-containing regimen, respectively. Comparator group included those who received a standard regimen that included aminoglycosides and/or fluoroquinolones and other second-line anti-TB drugs. Study follow-up began on the day after treatment initiation. Primary outcome was all-cause mortality at 12- and 24-months, and secondary outcomes were long QT-related cardiac event and acute liver injury assessed until the earliest date of discontinuation of index drugs, death or end of study period (December 31st, 2020). I computed stabilized inverse probability of treatment weighting (sIPTW) based on propensity score for receiving bedaquiline or delamanid by fitting a multivariate logistic regression model using the baseline characteristics measured prior or on the date of MDR-TB diagnosis. Then, I estimated sIPTW hazard ratios (HR) with 95% confidence interval (CI) for bedaquiline and delamanid, compared with standard regimen group, adjusted for the baseline characteristics.
Results: Among 1,998 MDR-TB patients, 315 (15.8%) and 292 (14.6%) received bedaquiline and delamanid, respectively, and all baseline characteristics were balanced after applying sIPTW. Primary analysis showed non-significant mortality risk reduction in both bedaquiline (sIPTW-adjusted HR 0.73 [95% CI: 0.42-1.27] at 12-month and 0.90 [0.57-1.43] at 24-month) and delamanid groups (0.77 [0.38-1.55] at 12-month and 0.89 [0.50-1.60] at 24-month). sIPTW-adjusted HRs of long QT-related cardiac events and acute liver injury were 1.41 (0.57-3.48) and 1.76 (1.31-2.36) for bedaquiline, and 2.10 (0.95-4.67) and 1.14 (0.81-1.61) for delamanid, respectively.
Conclusions: My study addresses the limited data on comparative safety of bedaquiline and delamanid, supporting their use in MDR-TB treatment. Null association between bedaquiline and all-cause death reaffirms its safety and refutes the current black box warning. The risk of serious adverse events with bedaquiline and delamanid warrant further investigation due to limited number of outcomes observed in the study population.

국문 초록 (Abstract)

베다퀼린과 델라마니드는 2012년과 2013년 다제내성 결핵 치료를 위해 임상허가를 받은 의약품으로써, 임상시험을 통해 객담배양 음전률 촉진의 효능을 입증 받은 바 있다. 하지만, 임상시험 대상 외 일반인구집단에서의 두 의약품에 대한 안전성 정보는 부족한 실정이다. 베다퀼린은 임상 2상 시험에서 위약군 대비 높은 사망률을 보여 미국 FDA에서 약물에 대한 심각한 약물유해반응 또는 주의사항에 대해 경고하는 Black Box Warning이 발표된 바 있으며, 또한 베다퀼린과 델라마니드 복용에 따른 QT간격 연장 및 급성 간독성 이상반응에 대한 위험성을 확립할 필요가 있다. 따라서 본 연구에서는 국내 보건의료 빅데이터를 활용한 다제내성 결핵 코호트를 구축하여 베다퀼린과 델라마니드의 안전성을 평가하고자 하였다.
전 국민을 포함하는 건강보험공단 건강보험청구자료를 활용하여 후향적 코호트 연구를 수행하였으며, 연구 대상자는 2016년부터 2019년 사이 다제내성 폐결핵을 진단받은 18세 이상 환자로 정의하였다. 베다퀼린 또는 델라마니드를 포함하는 다제내성 결핵 치료요법을 받은 환자를 베다퀼린 또는 델라마니드군으로 정의하였으며, 두 약제를 포함하지 않는 치료요법을 받은 환자를 표준치료군으로 정의하였다. 치료요법을 시작한 날로부터 추적관찰을 시작하였으며, 1차 결과변수는 모든 원인으로 인한 사망으로 정의하였고, 2차 결과변수는 약제 복용기간 내 QT연장으로 인한 심실 부정맥과 급성 간독성 이상반응으로 정의하였다. 신약 복용군과 표준요법군의 비교성을 확보하고 잠재적 교란요인을 통제하기 위하여, 성향점수를 활용한 표준화 역확률가중치(stabilized inverse probability of treatment weight; sIPTW) 방법을 적용하였다. 콕스 비례-위험 모형을 활용하여 각 결과변수에 대한 위험률(hazard ratio; HR)과 그에 따른 95% 신뢰구간(confidence interval; CI)를 산출하였다.
총 1,998명의 다제내성 결핵환자 중, 315명(15.8%)과 292명(14.6%)이 각각 베다퀼린과 델라마니드를 포함하는 치료요법을 받았으며, sIPTW방법을 적용 후 치료군 간의 기본특성이 균형을 이뤘다. 치료 시작 후 12개월 및 24개월 시점에서 베다퀼린 치료요법은 통계적으로 유의하지 않은 사망 위험 감소 효과를 보였으며, (sIPTW-adjusted HR 0.73 [95% CI: 0.42-1.27] 및 0.90 [0.57-1.43]), 델라마니드 치료요법도 비슷한 결과를 보였다(0.77 [0.38-1.55] 및 0.89 [0.50-1.60]). QT 연장으로 인한 심실 부정맥의 위험률은 베다퀼린 치료군에서 1.41 (0.57-3.48), 델라마니드 치료군에서 2.10 (0.95-4.67)로 나타났다. 급성 간독성의 위험률은 베다퀼린 치료군에서 1.76 (1.31-2.36), 델라마니드 치료군에서 1.14 (0.81-1.61)로 나타났다.
본 연구를 통해서 일반인구집단에서 베다퀼린과 델라마니드의 안전성에 대한 실제임상근거를 생성하였다. 베다퀼린 치료요법은 다제내성 결핵 환자에서 사망 위험을 증가시키지 않았으며, 이는 현재 미국 FDA Black Box Warning을 반박하는 근거로 활용할 수 있다. 두 약제 복용에 따른 심실 부정맥 및 급성 간독성 위험에 대해서는 더 많은 연구대상자를 확보하여 위험성 평가 연구 수행이 필요하다.

목차 (Table of Contents)

• Chapter 1. INTRODUCTION 1
• 1. Background 1
• 2. Study Objectives 11
• Chapter 2. LITERATURE REVIEW 12
• 1. Previous Studies 12
• 2. Significance of the Study 21
• Chapter 3. MATERIALS AND METHODS 23
• 1. Data Source 23
• 2. Study Design 25
• 3. Study Population 29
• 4. Exposure Assessment 31
• 5. Outcome Definition 34
• 6. Potential Confounders 39
• 7. Statistical Analysis 42
• 8. Subgroup Analysis 45
• 9. Sensitivity Analysis 46
• 10. Sample Size 48
• 11. Ethical Approval 49
• Chapter 4. RESULTS 50
• 1. Identification of Study Cohort 50
• 2. Characteristics of Study Cohort 53
• 3. Primary analysis 62
• 4. Secondary analysis 67
• 5. Subgroup Analysis 75
• 6. Sensitivity Analysis 83
• Chapter 5. DISCUSSION 94
• 1. Principal Findings 94
• 2. Discussion on the primary outcome 96
• 3. Discussion on the secondary outcome 101
• 4. Strengths and Limitations 105
• Chapter 6. CONCLUSIONS 109
• References 110