무채혈 혈당측정기의 평가 가이드라인 개발 연구 = Study on the development of guideline for assessment of noninvasive glucometer

국문 초록 (Abstract)

당뇨병 환자는 식생활의 변화, 고령화 시대를 맞아 점차 그 수가 늘고 있고 이에 따른 의료비 지출도 증가하고 있는 실정이다. 당뇨병의 합병증을 줄이고, 효율적 관리를 위해서는 혈당을 정상 범위로 관리하는 것이 매우 중요하다. 이를 위해서는 혈당을 정확히 지속적으로 측정하는 것이 필요하다. 하지만 기존의 채혈 혈당측정기의 경우 채혈로 인한 고통이 동반되고 이로 인해 혈당 측정의 유순도가 떨어져 결국 혈당 관리에 실패하는 경우가 있었다. 이러한 문제점을 극복하고자 채혈 없이 혈당을 측정할 수 있는 무채혈 혈당측정기의 개발 노력은 과거부터 지속 되어 왔다. 기술의 개발로 무채혈 혈당측정기의 상품화가 현실에 가까워진 지금 무채혈 혈당측정기의 성능 평가 가이드라인을 개발하는 것은 국민 건강과 의료 산업 발전을 위해 중요하다고 할 수 있다. 이에 무채혈 혈당측정기의 안전성 및 성능 평가를 위한 가이드라인을 제시하고자 한다. 본 연구에서는 무채혈 혈당측정기의 국내외 기술개발 동향 및 허가 관리 현황, 무채혈 혈당측정기의 원리에 대해 조사하였다. 과거 해외의 GlucoWatch, Pendra와 국내의 Glucall 과 같은 제품은 상품화 되거나 제품 허가를 받았으나 정확성과 피부 자극 문제로 현재는 사용되고 있지 않고 있다. 현재 사용되고 있는 제품은 지속적 혈당 모니터링 시스템으로 조직에 센서를 삽입하여 조직액에서 지속적으로 혈당을 측정하는 장비이다. 무채혈 혈당측정기의 측정 원리는 크게 4가지로 분리 할 수 있다. 조직에 센서를 삽입하여 지속적으로 혈당을 모니터링하는 방법(혈당 측정은 화학적인 방법에 기인함), 광학적인 방법, 전기를 이용하는 방법, 기타 방법(초음파로 피부의 투과도를 증가시킨 후 조직액에서 측정, 호기 내 아세톤 측정, 여러 원리의 복합 등)이 있다. 본 연구에서는 무채혈 혈당측정기의 원리별 안전성 및 성능 평가 방법, 정확성 평가를 위한 시험 방법을 제시하고자 하였다. 안전성 및 성능 평가 항목에서 무채혈 혈당측정기 측정 원리를 고려하여 전기ㆍ 기계적 안전성, 전자파에 대한 안전성, 생물학적 안전성, 그리고 성능 평가 핵심 평가항목을 도출하고자 하였다. 무채혈 혈당측정기의 경우 정확성, 정밀성 측정을 위한 대조 물질이 완전하지 않거나 없는 것이 현실이다. 그러므로 무채혈 혈당측정기의 가장 중요한 문제인 정확성과 정밀성 평가는 임상시험이 불가피하다. 그러므로 임상시험을 진행하여 정확성 평가 시 고려 사항 도출 하고 임상시험 가능성을 확인하였다. 또한 신선 동결 혈장으로 대조물질을 대체하여 정밀도를 측정할 수 있는지 확인하였다. 여러 세부 연구내용의 결과와 전문가의 자문회의 등의 자료를 토대로 무채혈 혈당측정기의 안전성, 성능 평가를 위해 꼭 필요한 사항을 정리하여 가이드라인을 제시하고자 하였다.○ 연구목표 : 본 연구 목표는 무채혈 혈당측정기의 측정 원리별 안정성 및 성능 시험항목 및 평가 방법 을 제안하여 무채혈 혈당측정기 평가 가이드라인을 개발하는 데 있다. 국내ㆍ외 산업분야에 서 무채혈 혈당측정기 개발 및 연구 동향, FDA 및 국내 식약청 등 관련허가기관에서 국내 외 허가된 무채혈 혈당측정기의 현황, 혈당측정기의 허가 관련 국제규격(ISO 15197) 및 식 약청 가이드라인, 자가 혈당측정기 측정원리와 무채혈 혈당측정기의 측정원리 등을 조사 분 석하여 무채혈 혈당측정기의 측정 원리별 안전성 및 성능 시험항목 및 평가방법, 무채혈 혈 당측정기의 측정 원리별 정확성 시험 방법을 도출하는데 그 목적이 있다. 적절한 무채혈 혈당측정기 평가 가이드라인을 제시함으로써 안정성과 성능이 검증된 혈당 측정기를 국민이 사용하게 함으로써 국민 건강에 도움이 되도록 하는 한편, 의료기기 제조 및 수입업체의 민원인이 안전성 및 성능평가 가이드라인을 통해 신속한 의료기기 품목 허 가를 준비할 수 있도록 하고, 안전성·유효성 평가 가이드라인을 마련함으로써 심사평가의 일관성과 효율성을 도모하도록 한다.
○ 연구내용
제1절 무채혈 혈당측정기의 선진국 등 국내ㆍ외 기술 개발 동향 및 허가ㆍ관리 현황 조사 분석
무채혈 혈당측정기 개발을 위한 기술 개발은 국내외에서 활발히 진행되고 있다. 국내에 서는 과거 KMH 라는 회사에서 역이온 삼투압법을 이용하여 혈당을 측정하는 Glucall을 개발하였으나 정확성 문제로 현재는 사라진 상태이다. 해외에서는 현재 다양한 종류의 무 채혈 혈당측정기가 개발 중이다. FDA 승인을 받은 제품은 현재 사용되고 있는 지속적 혈 당 측정 모니터링 시스템과 현재는 시장에서 사라진 GlucoWatch 가 있다. 지속적 혈당측 정 모니터링 시스템의 경우 센서를 체내에 삽입하여 조직액의 혈당을 지속적으로 측정하 여 혈당을 보여준다. 이 기술은 현재 인공 췌장을 위한 기술에 이용되기도 한다. GlucoWatch 는 역이온 삼투압을 이용한 방법을 사용했으나 정확성이 떨어지고 피부 자 극 문제, 비용 문제 등으로 현재는 사용을 하지 않고 있다. CE 마크를 획득한 제품 중에 는 임피던스 원리를 이용한 Pendra 라는 제품이 유럽에서 시판 되었으나 역시 정확성이 떨어지는 문제로 현재는 사라진 상태이다. 대부분의 무채혈 혈당측정기는 아직까지는 개 발 상태에 있고 정확성과 안전성 측면에서는 검증받아야 할 부분이 많이 있다.
제2절 무채혈 혈당측정기의 측정원리 조사 및 분석
무채혈 혈당측정기 측정원리는 혈당 검출 방법으로 분리할 경우 크게 4가지로 나눌 수 있다. 반 침습적 방법으로 센서를 조직에 삽입하여 지속적으로 혈당측정을 감시하는 방 법, 빛을 이용한 광학적인 방법, 전기를 이용한 방법, 그리고 기타 방법이 있다. 기타 방 법에는 여러 가지 원리를 복합적으로 사용하는 방법, 초음파를 이용하여 피부 투과도를 증가시켜 조직액의 혈당을 측정하는 방법, 호기 중의 아세톤을 측정하는 방법, 아주 가느 다란 바늘을 이용하는 방법 등 다양한 방법이 있다. 지속적 혈당 모니터링 시스템은 포도 당 센서, 송신기, 모니터로 구성되어 있고 센서에는 포도당 산화효소가 코팅되어 있다. 센 서를 조직에 삽입 후 어느정도 시간이 지나야 측정이 가능하고 정해진 시간마다 채혈을 통한 혈당 측정값으로 보정을 해주어야 한다. 광학적 방법은 빛의 반사, 산란, 투과, 굴절, 흡수, 에너지 발산 등의 현상을 이용하여 혈당을 측정한다. 광학적 방법에는 적외선 분광 법(Infrared spectroscopy), 라만 분광법(Raman spectroscopy), 빛 간섭 촬영법(Optical coherence tomography,OCT), 편광법(Polarization), 형광법(Fluorescence), 폐쇄 분광법 (Occlusion spectroscopy), 광음향 분광법(Photoacoustic spectroscopy) 등이 있다. 전기적 방법에는 역이온 삼투압 방식(reverse iontophoresis), 임피던스(impedence spectroscopy), 전자기장(electromagnetic sensing) 를 이용한 방법이 있다. 역이온 삼투압 방식은 피부에 전류를 흘려줄 때 이온이 이동하게 되고 이때 당과 같이 전하가 없는 물질도 같이 피부 를 통과하는 원리를 이용한다.
제3절 무채혈 혈당측정기의 측정 원리별 안전성 및 성능 시험항목 및 평가 방법 제안
무채혈 혈당측정기는 의료기기로서 기본적인 전기 기계적 안전성, 전자파에 대한 안전 성, 생물학적 안전성, 환경 조건과 사용자 안전성을 고려한 성능평가는 포함된다. 원리에 따라 센서가 체내에 삽입되어 일정기간 체내에 있는 경우 생물학적 안정성을 고려해야 하고, 전파를 이용해 데이터를 전송하는 경우 전자파 안전성을 고려해야 한다. 환경 조건 을 고려한 성능 시험에서는 고온, 저온, 습도, 센서 보관 등의 항목이 고려되어야 한다. 사용자 안전성 고려한 성능 평가에는 부적절한 사용 시 알람 시스템, 혈당 관련 알람 시스템, 센서 알람, 전원 상태, 저장 장치 기능, 송신기와 모니터 연결 상태를 알려주는 알람 시스템이 있어야 한다. 또한 일반일과 의료진이 사용할 경우 차이를 보여주는 것을 권 고 한다.
제4절 무채혈 혈당측정기의 측정 원리별 정확성 시험방법 제안
무채혈 혈당측정기에서 정확성 평가 시 가장 중요한 점은 대조물질이 없다는 것이다. 그러므로 정밀성(반복성, 중간정밀도) 평가에 어려움이 있다. 그러므로 정밀성을 포함한 정확성을 평가하기 위해서는 적합한 대조물질을 이용하거나 임상 시험을 통해 평가해야 한다. 대조물질이 있다면 기존의 채혈 혈당측정기의 평가 방법과 같은 방법으로 정밀성을 평가 할 수 있다. 본 연구에서 지속적 혈당 모니터링 시스템에서 조직액을 대신하여 신선 동결 혈장을 대조물질로 사용하여 정밀성을 평가할 수 있는 지 시험을 하였고 이를 이용해 평가가 가능함을 확인 하였다. 대조물질이 없는 경우 간은 부위에서 측정한 두 기기 값의 차이가 얼마나 나는지 확인함으로써 간접적으로 정밀성을 측정할 수 있다. 무채혈 혈당측정 기에 따라 측정 부위에 영향을 받는지 확인할 것을 권고 한다. 정확도를 평가하기 위해서 는 임상시험이 필요할 것으로 판단된다. 임상시험의 목적은 무채혈 혈당측정기의 정확도를 평가하는 데 있다. 정확도는 참고치와 측정값을 비교하여 평가한다. 임상 시험에는 임상 시험의 허가, 대상자 정의 및 대상 수정의 연구 대상자 포함 및 제외 기준, 연구 종료 기 준, 시험 환경, 측정 항목, 데이터 분석 항목 등이 포함 되어야 한다.
○ 연구성과(응용분야 및 활용범위포함) : 본 연구를 통해 무채혈 혈당측정기 국내외 기술 개발 동향을 파악하고 측정 원리를 이해 함으로써 다양한 무채혈 혈당측정기 평가 시 그 원리와 특성에 맞는 평가 방법을 제시 할 수 있으리라 기대 한다. 또한 본 연구에서 제시된 무채혈 혈당측정기 평가 가이드라인을 통 해 향후 개발될 무채혈 혈당측정기의 국내외 시험 절차를 대비할 수 있으리라 기대한다. 본 연구에서 제시된 임상시험 프로토콜을 기반으로 추후 시행될 무채혈 혈당측정기 정확성 평 가를 위한 임상시험에서 고려해야 할 점 등을 확인함으로써 성능 평가를 위한 시험법을 확 립하여 기술 문서 및 안전성, 유효성 심사에 활용 가능하리라 기대한다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Adequate blood glucose control is the most effective way of decreasing complications associated with diabetes mellitus. The accurate and continual measurement of blood glucose levels is essential for controlling blood glucose levels within the normal range. However, measurement using invasive blood glucometers is painful and is responsible for decreased patient compliance. Recent technical advancement has enabled measurement of blood glucose levels by non-invasive means. However, no guidelines are available for evaluating the performance and safety of noninvasive glucometers. Therefore, developing such guidelines is necessary for improving public health and developing medical industry. This report suggests guidelines for evaluating the safety and performance of noninvasive glucometers. This study investigated recent technical advancements and the current state of approval for non-invasive glucometers in domestic and foreign countries. Various principles involving noninvasive measurement of blood glucose levels were also reviewed. Previously introduced noninvasive glucometers such as GlucoWatch, Pendra, and Glucall were unsuccessful in the market because of their inaccurate measurement and skin irritation problems. Currently, only the continuous glucose monitoring system is available in the market this system continuously monitors blood glucose level using the fluid under the skin. Blood glucose levels can be measured noninvasively by using the continuous glucose monitoring system and by using instruments that employ optical, electronic, and other methods (ultrasound, detection from breath, and a combination of multiple principles). This report suggests methods that evaluate performance, safety, and accuracy according to the principles of measurement. This report deduced core items involving electronic mechanical safety, radiofrequency safety, and biosafety. Clinical trials are essential for evaluating the precision and accuracy of noninvasive glucometers. This report presents results of experiments performed for the accuracy of the continuous glucose monitoring system. Finally, this report suggests guidelines for the evaluation of noninvasive glucometer performance.