Design and Synthesis of Sulfonamide-containing Butein Derivatives as Anti-cancer Agents in NSCLC A549 Cells

국문 초록 (Abstract)

폐암은 전세계적으로 암으로 인한 사망의 주요한 원인이 되는 암이다. 연간 약 180 만명이 폐암 확진을 받으며, 약 60 만명이 폐암으로 사망한다. 폐암을 미세구조 의 크기에 따라 분류하였을 때 비소세포폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC)와 소세포폐암(small cell lung cancer, SCLC)으로 분류되며, 비소세포폐암이 85-90%의 비중을 차지하고 있다. 본 연구는 비소세포폐암의 신규 치료제를 개발을 위해, 천연물의 privileged 특성을 이용하고자 옻나무의 활성 성분 butein의 구조를 기본 골격으로 사 용하였다. Privileged structure로서 항암제에 빈번하게 포함되는 sulfonamide 구조를 도입해 다양한 butein 유도체를 합성하였다. 합성한 화합물에 대하여 인간 폐암 세포 A549에서 MTT assay를 통한 in vitro 세포 독성 평가를 진행하였다. 합성한 유도체 중 MRC-B-016이 가장 좋은 세포 독성(IC50: 16.29 µM)을 보여주었다. SAR 연구를 통 해 sulfonamide 구조가 항암 활성에 긍정적인 영향을 주었으며, 말단 작용기가 electron-donating 효과를 가질 때 더 좋은 세포 독성을 나타내는 것을 확인하였다. 추가적인 mode of action 연구를 진행하여, 화합물이 epidermal growth factor receptor (EGFR) 하위 신호 중 하나인 JAK-STAT3 pathway에 관여하는 것을 확인하였다. 화합 물은 p-STAT3의 발현량을 감소시키고 ubiquitin을 활성화시켜 JAK1 단백질의 분해를 유도하였다.

주제어
항암제, 천연물

목차 (Table of Contents)

• 목 차 ⅰ
• List of Tables ⅲ
• List of Figures ⅳ
• List of Schemes ⅴi
• 요 약 문 ⅵi
• 1. 서 론 1
• 1.1 비소세포폐암의 치료 1
• 1.2 신약 개발에서의 천연물 이용 2
• 1.3 옻나무의 활성 성분인 Butein의 생물학적 평가 4
• 1.4 JAK- STAT3 signaling pathway 5
• 2. 결과 및 고찰 7
• 2.1 타켓 화합물의 디자인 7
• 2.2 유도체 합성 10
• 2.3 생물학적 활성 평가 13
• 2.4 Mode of action 연구 19
• 3. 결 론 23
• 4. 실 험 방 법 24
• 4.1 실험기기 및 시약 24
• 4.2 실험 방법 25
• 4.3 생물학적 평가 33
• 5. 참 고 문 헌 38
• 부 록 42
• Abstract 56