QSAR study for the discovery of JAK inhibitor : Machine learning and Deep learning

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

The target, Janus Kinase (JAK), is known for four types of isozyme: Janus kinase 1(JAK1), Janus kinase 2(JAK2), Janus kinase 3(JAK3), and Tyrosine kinase 2(TYK2), each of which combines variously to control the downstream of cytokines, which play a pivotal role in essential cell functions such as cell proliferation, erosion and survival.
In this study, we build a model that finds inhibitors of Janus kinase through quantitative structural activity relationship (QSAR) of compound-based drug design methods with machine learning and deep learning using data on JAK. We used bayesian models in machine learning and artificial neural network (ANN) models in deep learning.
3D descriptors were used to exploit the chiral structure in JAK, indicating that the accuracy was significantly reduced. While thinking about how to supplement this, we referenced to look at a paper that complemented the model using a convolutional neural network (CNN) to examine whether this SMILES code can be used as a kind of expression by converting it to a number.
Before converting SMILES code to numbers, we calculated the 2D descriptor, 3D descriptor, and SMILES code for the compounds with different active values at the same target to ensure that the chiral structure can be distinguished. As a result, we find that there was a difference between the 3D representative and SMILES code, and that these two can be used as descriptors.
As SMILES codes have been added as descriptor, the accuracy has been increased through training, test sets, and external datasets.
Descriptor identified in this paper could be applied as complementary indicators for new drug development to other targets.

국문 초록 (Abstract)

타겟으로 잡은 야누스 키나아제(Janus Kinase; JAK)의 구성은 JAK1, JAK2, JAK3 그리고 TYK2까지 총 4가지가 알려져 있으며, 각각의 아이소자임들은 다양하게 결합하여 사이토카인의 downstream을 조절한다.
본 논문에서는 야누스 키나아제에 대한 데이터를 이용하여 머신러닝과 딥러닝으로 화합물 기반 약물 설계 방법의 정량적 구조 활성 관계(quantitative structure activity relationship; QSAR)를 통해 야누스 키나아제의 저해제를 찾는 모델을 구축하였다. 머신러닝에서는 베이시안 모델을 이용하였고 딥러닝에서는 인공 신경망(artificial neural network; ANN) 모델을 이용하였다.
야누스 키나아제 저해제에 있는 카이랄 구조를 활용하기 위하여 3D 표현자를 사용하였고, 이 표현자를 사용할 경우 모델의 정확성이 떨어짐을 알 수 있었다. 이를 보완할 방법을 생각하다가 SMILES 코드를 합성곱 신경망(convolutional neural network; CNN)을 사용하여 모델을 보완한 논문을 보고 이 SMILES 코드를 숫자로 변환하여 일종의 표현자로 사용할 수 있는지 검토하고자 하였다.
숫자로 변환하기 전 카이랄 구조를 SMILES 코드가 구분할 수 있는지를 확인하기 위하여 같은 타겟에 있어 활성값이 다른 카이랄 구조를 가지고 2D 표현자, 3D 표현자, SMILES 코드를 계산하였다. 그 결과 3D 표현자와 SMILES 코드에 차이가 있어 이 둘을 표현자로 사용할 수 있음을 알게 되었다.
3D 표현자를 추가한 모델의 그래프 정확성이 떨어지는 경향을 보였으나, SMILES 코드를 표현자로 추가한 모델에서는 정확성이 올라간 것을 훈련, 테스트 그리고 외부 데이터 세트를 통해 확인하였다.
본 논문에서 확인한 표현자가 다른 타겟에 있어서도 신약개발 모델에 대한 보완지표로 적용될 수 있을 것이다.

목차 (Table of Contents)

• CONTENTS
• ABSTRACT 1
• List of Tables 4
• List of Figure 5
• Abbreviation 7
• Ⅰ. INTRODUCTION 8
• Ⅱ. METHODS AND EXPERIMENTS 14
• Ⅱ.1 CADD (Computer-Aided Drug Design) 14
• Ⅱ.1.1 Machine learning 14
• Ⅱ.1.2 Deep learning 15
• Ⅱ.2 Ligand filtering 17
• Ⅱ.3 Traing and test 18
• Ⅱ.4 Program language (Python, R) 18
• Ⅱ.5 Converting SMILES code to numeric data 18
• Ⅲ. RESULTS 28
• Ⅲ.1 Bayesian 28
• Ⅲ.2 Neural network 32
• Ⅳ. CONCLUSION 33
• Ⅴ. REFERENCES 34
• Ⅵ. ABPPENDIX 37
• Ⅵ.1 Code 37
• Ⅵ.1.1 Extract only data with all activity values from JAK data and indicate it as Excel – R 37
• Ⅵ.1.2 Searching for the types of elements in the Smile code (redundant removal)- python 38
• Ⅵ.1.3 Smile code convert – python 38
• Ⅵ.1.4 Neural network – python 39
• Ⅶ. ABSTRACT IN KOREAN 44
• Ⅷ. Acknowledgements 46