HIV 전사인자 Tat을 표적으로 하는 항-HIV 치료 후보 화합물 개발, 2018 = Development of novel therapeutic agents targeting the HIV transcriptional factor Tat

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Project Goal: Identification of anti-HIV candidate compounds against HIV transcriptional factor Tat
- Setting up a screening system to identify inhibitory compounds for Tat-mediated viral transcription
- Identification of Tat-specific inhibitory compounds through High-Throughput Screening
- Identification of more than 3 compounds of Tat-specific inhibition and low toxicity
- Development of potent, Tat-specific inhibitors through structure-activity optimization of hit compounds
- Supply KNIH with more than 5 compounds of Tat-specific inhibition
- Filing for patents for Tat-specific inhibitors which can be available for technology transfer
Research Contents
- Setting up a high-throughput screening system for Tat-mediated viral transcription, by introduction of screening protocols of KNIH
- Verification of screening system about standard compounds like CYC202 and 6-Bio
- Activity Test for LOPAC1280, KCB Representative Library, and derivative compounds
- Screening compounds which are selected by in silico methods
- Securing 5 compounds which have anti-HIV effects from LOPAC (Gemcitabine etc.)
- First finding Tat inhibitory effects of Gemcitabine, and its derivatives (2-C-Methylcytidine, 3-Deazauridine)
- Identification of 8 effective compounds from KCB representative Library through KNIH Tat effective test
- Development of 4 derivatives of 183349 which have anti-HIV tat inhibitory effect
- Structure-activity study on derivatives of 244960, resulting in more effective compound.
Expected Research Output
- Identification of effective compounds through screening for various libraries, using high-through screening system which overcomes the limitation of LTR-reporter assay based screening.
- Identification of Tat inhibitors which have novel scaffolds
- Possible development of Tat-specific candidates which can be available for technology transfer, through optimization of active, low toxic compounds

국문 초록 (Abstract)

연구목표 : HIV전사인자인 Tat을 표적으로 하는 항-HIV 후보물질 발굴
- Tat 표적 물질 발굴 시스템 구축
- 초고속 스크리닝을 통한 Tat 특이적 억제 물질 발굴
- Tat 유도 전사활성을 특이적으로 억제하는 저독성 화합물 3종 이상 발굴
- 유효물질 구조-활성 최적화를 통한 고효능 치료제 후보물질 발굴
- Tat 특이적 억제 화합물 5종 이상 발주부서에 제공
- 기술이전 가능한 수준의 Tat 특이적 억제 후보물질의 특허출원

연구내용:
- 발주부서의 스크리닝 프로토콜을 도입하여, 고속 screening이 가능한 시스템 구축
- Standard 화합물들 (CYC202, 6-Bio)에 대해서 스크리닝 시스템 검증 완료
- LOPAC1280, 대표라이브러리 (6,418종), 유도체(1,000여종)의 활성 테스트
- in silico 방법으로 화합물들을 선별하여 스크리닝
- LOPAC라이브러리에서 anti-HIV 효과가 있는 화합물들 5종을 확보함(Gemcitabine 등)
- Gemcitiabine과 유도체 2-C-Methylcytidine, 3-Deazauridine의 Tat억제효과 처음 확인
- KNIH 항-HIV 테스트에서 효과가 검증된 KCB 대표라이브러리 유래 유효화합물 8종 발굴
- 183349 유도체 4종에 대해 우수한 anti-HIV tat 억제 효과 확인
- 244960 유도체에서 약효가 개선된 물질 발굴 및 구조활성연구

연구결과의 기대효과:
- 기존 Tat 억제제 발굴 assay보다 개선된 고속 screening 시스템을 활용하여 다양한 라이브러리의 화합물들에 대해서 스크리닝하여 유효물질을 발굴함
- 신규한 골격의 Tat 억제제들을 다수 발굴
- 효능이 우수하고 저독성인 화합물들의 최적화를 통해 기술이전이 가능한 후보물질 도출가능