Genetic Association Studies on Educational Attainment and Cognitive Ability using Region-based Tests and Dimension Reduction Techniques = 영역 기반 테스트와 차원 축소 기법을 활용한 학력과 인지 능력에 대한 전장유전체 연관분석 연구

국문 초록 (Abstract)

본 연구는 학력 (Educational Attainment, EA) 및 관련 인지 능력의 유전적 기전을 규명하기 위해, 다중 SNP 연관 분석을 위한 새로운 통계적 방법론을 개발하고 적용하는 데 중점을 둔다. 복합 형질에 대한 다유전자 기여를 단일 마커 기반 분석만으로는 효과적으로 포착하기 어렵다는 한계를 인식하고, 다중 표지자를 모델링하는 영역 기반 분석법을 전장유전체 SNP 데이터에 적용할 때 고밀도 유전체 영역에서의 다중공선성과 차원의 문제를 완화하고 검정력에 도움이 되는 차원 축소 기법인 국소 주성분 기반 차원 축소 (DRLPC, Dimension Reduction using Local Principal Components) 를 제안하였다. DRLPC는 클리크 (Clique) 기반 SNP 클러스터링의 결과에 국소 주성분 분석(Local PCA) 과 분산팽창지수 (VIF) 필터링을 적용하여 차원을 축소하는 방법으로, 특히 회귀분석 기반 다중 표지자 분석 방법을 안정적으로 수행할 수 있도록 하며,국소 영역 내에서 차원축소를 수행함으로써 생물학적으로 해석 가능한 예측변수 집합을 생성한다.
다양한 인구 집단을 대상으로 한 시뮬레이션 연구와 캐나다 노화 종단 연구(CLSA) 데이터 적용 결과, DRLPC는 여러 다중 표지자 분석 방법의 통계적 검정력 (statistical power) 을 향상시키고 제1종 오류 (type I error) 를 효과적으로 통제하며, 특히 회귀분석 기반 다중 표지자 Wald 검정의 성능을 크게 개선함을 확인하였다. CLSA 데이터를 활용한 EA 표현형 분석에서는 기존의 단일 SNP 분석으로는 검출되지 않았던 새로운 연관 유전체 영역들을 규명하였으며, 이는 중간 규모 코호트에서 차원 축소 기반 영역 단위 분석의 유용성을 보여준다.
또한, 개별 수준 유전체 데이터 없이 SNP별 요약 통계량과 참조패널을 사용하여 다중 표지자 통계령을 재구성하는 새로운 방법을 제안하였다. Davies et al. 의 언어-수리 추론 능력에 대한 요약 통계량 데이터를 사용하고 CLSA 유러피안 데이터를 참조 패널로 사용하여 다중 표지자 전장유전체 분석을 수행하였다. 그 결과 기존의 방법과 비교하여 언어-수리 추론 능력과 관련된 몇 가지 새로운 영역을 발견할 수 있었다.
본 연구는 인지 기능 관련 형질에 대한 전장유전체 연관분석에서 다유전자 구조를 탐색하기 위한 영역 기반 분석 전략을 효과적으로 수행하는 새로운 수단과 분석 프레임워크를 제공하며 그 효과를 보여주는 기여를 하였다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

This thesis focuses on uncovering the genetic basis of educational attainment (EA) and related cognitive traits by developing and applying novel statistical methodologies for multi-SNP association analysis. Recognizing the limitations of single-marker tests in detecting polygenic contributions to complex traits, we propose and evaluate Dimension Reduction using Local Principal Components (DRLPC), a method designed to reduce multi-collinearity and dimensionality in dense genomic regions. DRLPC combines clique-based SNP clustering, local principal component analysis, and variance inflation factor filtering to generate a stable and interpretable set of predictors for regression-based gene-level tests.
Simulation studies across diverse populations and real-data applications using the Canadian Longitudinal Study on Aging (CLSA) demonstrate that DRLPC improves statistical power and controls type I error, particularly enhancing the performance of multi-SNP Wald tests.
Applying DRLPC to EA phenotypes in the CLSA dataset enabled the identification of novel regions associated with EA that were not detectable by single-SNP analysis. These findings highlight the value of region-based, dimension-reducing methods in capturing genetic signals related to cognition and education, especially in moderately sized cohorts.
In addition, this work introduces a complementary approach that estimates joint SNP effects using marginal summary statistics and reference panel data. This extension is designed for contexts where individual-level genotype data are unavailable, enabling region-level inference under more flexible modeling assumptions. Using summary statistics from Davies et al. for the verbal-numerical reasoning (VNR) phenotype and genotype data from 17,779 European-ancestry individuals in CLSA as the reference panel, we conducted a genome-wide scan to evaluate the performance of our method and to find novel regions. We identified multiple regions that reached genome-wide significance, with stronger or unique signals compared to the previous method.
Together, these contributions provide a robust and scalable framework for advancing genetic association studies of cognitive traits, emphasizing the need for multi-marker strategies to discover complex, polygenic architectures.

목차 (Table of Contents)

• Chapter 1 Introduction 1
• 1.1 Genomics data 1
• 1.2 Single SNP Association Analysis 2
• 1.3 Region-level Association Analysis 3
• 1.4 Local Principal Component Analysis 4
• 1.5 Multi-Marker Methods using Summary Statistics 5
• 1.6 Educational Attainment and Cognitive Function 7
• 1.6.1 Educational Attainment 8
• 1.6.2 Cognitive Function 9
• 1.7 Research Objectives and Questions 10
• 1.8 Structure of the Thesis 12
• Chapter 2 Dimension Reduction using Local Principal Components for Regression-based Multi-SNP Analysis in 1000 Genomes and the Canadian Longitudinal Study on Aging (CLSA) 14
• 2.1 Dimension reduction using local principal components algorithm 15
• 2.2 Application of DRLPC to SNP genotype 19
• 2.2.1 Datasets 19
• 2.2.1.1 The 1000 Genomes Project 20
• 2.2.1.2 The Canadian Longitudinal Study on Aging (CLSA) 20
• 2.2.1.3 Quality control process of the CLSA data 21
• 2.2.2 Methods 23
• 2.3 Results 24
• 2.3.1 Dimension reduction results of 1000 Genomes Project and the CLSA datasets 24
• 2.3.1.1 A set of 100 consecutive SNPs 24
• 2.3.1.2 A set of gene regions 26
• 2.3.2 Simulation study 38
• 2.3.2.1 Methods 38
• 2.3.2.2 Genotype data 38
• 2.3.2.3 Simulation model 39
• 2.3.2.4 Gene-based tests 41
• 2.3.3 Results 46
• 2.3.3.1 Evaluation of type I error rate 46
• 2.3.3.2 Comparison of empirical power values for original data versus DRLPC processed data 50
• 2.4 Runtime evaluations for DRLPC 69
• 2.5 Practical Recommendations for DRLPC Hyper Parameter Tuning 73
• 2.6 Discussion and Conclusion 73
• 2.7 Supplementary Information of Chapter 2 80
• 2.7.1 Supplementary Tables 75
• 2.7.2 Supplementary Figures 111
• Chapter 3 Genetic of Educational Attainment in the Canadian Longitudinal Study on Aging: variant-level and Region-level Association Analysis 134
• 3.1 Materials and methods 135
• 3.1.1 Participants 135
• 3.1.2 Genotype and phenotype 136
• 3.1.3 Single variant association analyses 139
• 3.1.4 Region variant association analysis 140
• 3.2 Results 142
• 3.2.1 Single SNP analysis of EA 142
• 3.2.2 Region-based analysis of EA 147
• 3.2.3 Replication Study 154
• 3.2.4 Exploring the Shared Genetic Basis of Educational Attainment and Neuropsychiatric Disorder 158
• 3.3 Discussion and Conclusion 160
• 3.4 Supplementary Information of Chapter 3 165
• 3.4.1 Supplementary Tables 165
• 3.4.2 Supplementary Figures 166
• Chapter 4 Regression based multi-marker statistics constructed from marginal summary statistics and reference panel genotype data 184
• 4.1 Materials and methods 184
• 4.1.1 Conditional and joint analysis (COJO) 184
• 4.1.2 Summary statistic data and genotype reference panel 187
• 4.2 Comparison of the estimation results using the same genotype data as reference panel 189
• 4.3 Simulation Study 194
• 4.3.1 Evaluation of Type I error rate 194
• 4.3.2 Accuracy of Joint SNP Effect Estimates 197
• 4.4 Real Data Application 201
• 4.4.1 Evaluation of Genes Reported in Davies et al. 201
• 4.5 Region-Level Association Testing Using BigLD Blocks and Summary Statistics 204
• 4.6 Discussion and Conclusion 207
• Chapter 5 Discussion and Conclusion 210
• Bibliography 216
• Abstract in Korean 228