Comprehensive Clinico-genomic Analysis of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: Overcoming Biases and Limitations : Unbiased Clinico-genomic Study of PDAC = 기존 유전체 연구의 편향과 한계를 극복한 췌장관선암의 통합적인 임상-유전체 분석

국문 초록 (Abstract)

배경: 췌장관선암 (Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)은 예후가 매우 불량한 난치성 악성종양 중 하나이다. 이러한 PDAC의 예후를 향상시키기 위한 노력으로 다양한 유전체 연구가 수행되었으나, 대부분의 연구는 편향된 코호트 구성과 제한적인 임상 정보로 인한 한계가 있었다. 이에 본 연구는 기존 유전체 연구의 한계를 극복하기 위해 아시아인 기반의 대규모, 비편향 PDAC 유전체 데이터를 구축하고 통합적인 임상-유전체 분석을 수행하고자 한다.
방법: PDAC 환자의 췌장암 원발 종양 조직만을 내시경 초음파 유도하 세침흡인생검 (Endoscopic ultrasound-guided fine needle biopsy)을 통해 확보한 후 전장 엑솜 시퀀싱 (Whole-exome sequencing, WES)과 전사체 시퀀싱 (Whole-transcriptome sequencing, WTS)을 수행하였다. 이 비편향 유전체 데이터와 구체적인 임상 정보 데이터의 매칭을 통해 통합적인 임상-유전체 분석을 수행하였다.
결과: 총 237명의 아시아인 PDAC 환자의 췌장암 원발 종양 조직을 활용하여 205건의 WES과 93건의 WTS 데이터가 포함된 독창적이고 편향 없는 유전체 데이터셋을 구축하였다. 이 비편향 유전체데이터를 활용한 통합적인 임상-유전체 분석을 통해, 간 전이가 TP53 변이 및 관련 신호 경로의 빈도 증가, 염색체 불안정성의 증가, 그리고 KRAS 대립유전자 불균형을 포함한 복제수 변이 빈도 증가와 관련이 있음을 확인하였다. 또한 구체적인 임상 정보를 활용하여 종양 돌연변이 부담 (Tumor mutation burden), 돌연변이 시그니처 (Mutation signature), scar 기반 상동 재조합 결핍 신호 (scar-based homologous recombination deficiency signature), 그리고 RNA 아형 분석과 같은 광범위한 유전체 데이터 기반 잠재적 바이오마커들의 임상적 유용성을 추가 검증하였다.
결론: 기존 PDAC 유전체 연구의 한계를 극복할 수 있는 아시아인, 대규모, 비편향 유전체 데이터베이스를 구축하였고, 임상적 활용성이 높은 통합적인 임상-유전체 분석을 진행하여 조직검사 기반의 췌장암 검체를 활용한 포괄적이고 비편향적인 유전체 데이터의 필요성과 임상적 잠재력을 확인하였다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background and aims: Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) remains one of the most challenging malignancies with an exceptionally poor prognosis. Numerous genomic studies have been conducted to identify clues to improve PDAC prognosis; however, most studies have been constrained by biased cohort compositions and limited clinical information. Therefore, we aimed to establish a large-scale, unbiased, and well-organized PDAC genomic dataset to address limitations of previous studies and perform a comprehensive clinico-genomic analysis.
Methods: Primary pancreatic tissue samples were obtained from patients with PDAC via endoscopic ultrasound-guided fine needle biopsy, and whole-exome sequencing (WES) and whole-transcriptome sequencing (WTS) were conducted. Subsequently, comprehensive clinico-genomic analysis was performed by integrating this genomic dataset with detailed clinical information.
Results: A unique and unbiased genomic dataset, comprising 205 WES and 93 WTS datasets from a total of 237 Asian patients with PDAC, was secured. Comprehensive clinico-genomic analyses were conducted, revealing distinct genetic features associated with various clinical phenotypes. Specifically, liver metastasis exhibited a higher frequency of TP53 mutation and pathway, increased chromosomal instability, and more frequent copy number variants including higher frequency of KRAS allelic imbalance. Additionally, potential biomarkers derived from broad genomic data, such as tumor mutation burden, mutation signatures, scar-based homologous recombination deficiency signatures, and RNA subtypes, were further validated for their clinical utility to predict treatment response or prognosis using detailed clinical data.
Conclusions: This large-scale, unbiased genomic dataset addresses the limitations of previous genomic studies in PDAC, facilitating a comprehensive clinico-genomic analysis with significant clinical utility. It also highlights the critical need for developing and maintaining well-organized genomic databases.

목차 (Table of Contents)

• Chapter 1. Introduction 1
• Chapter 2. Methods 3
• Chapter 3. Results 8
• Chapter 4. Discussion 18
• Chapter 5. Conclusion 24
• Acknowledgement 25
• Reference 26
• Abstract in Korean 34
• Figures 36
• Supplementary Figures 44
• Tables 50