성인용 Td 백신 개발 = Development of Td vaccine for adults

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

1. Objective and Necessity of R&D : Demand for Td vaccine for adults is increasing, having recently become subject to NIP. However, Korea relies on import vaccine bulk and final products with no manufacturers. DTP vaccine was introduced to Korea in 1958 and adults over the age of 50 have not been vaccinated. Because additional vaccination has not been provided to children and adults, there has been a need to develop Td vaccine. Td vaccine acts as the base of multivalent compound vaccines such as Tdap and Tdap-IPV vaccines, and there is an urgent need to produce and commercialize Td vaccine within Korea. Development of Td vaccine was embarked to increase self-reliance of vaccine in Korea and to implement a national health safety network.
2. Description and Scope of R&D : In order to produce Td vaccine for adults, cell banks for diphtheria and tetanus strains, as well as systems for toxin production, toxin detoxification system, toxin and toxoid purification have been established. Based on these systems, large-scale toxin production systems and high-capacity detoxification and purification systems have been constructed based on fermenter culture. Furthermore, nonclinical test vaccines have been produced and nonclinical tests have been completed. IND documents, including stability test results of the phase-1 clinical vaccine, were submitted to the Korean Ministry of Food and Drug Safety, approval was obtained, and phase-1 clinical tests were conducted. Stability tests for the phase-3 vaccine are currently being conducted, and IND documents have been submitted to the Korean Ministry of Food and Drug Safety.
3. Results of R&D : Trial Td vaccine for adults is being produced based on a system constructed for producing diphtheria and tetanus toxins in fermenter, as well as detoxification process and purification process using column chromatography. Using the trial vaccine, nonclinical tests were performed. In the test results, toxicological changes were not observed. Furthermore, test results of gonadal functions did not indicate any deformity. In order to evaluate the safety and immunogenicity associated with the administration of vaccine (BR-TD-1001), phase-1 clinical trial has been completed with healthy male Korean adults. IND has been submitted to the Korean Ministry of Food and Drug Safety for conducting phase-3 clinical trial with healthy children and adults in Korea.
4. Plans for Application of R&D : There are plans to produce vaccine bulk and final products in our company using technology for mass production of diphtheria and tetanus toxoid bulk.

국문 초록 (Abstract)

1. 연구개발의 목적 및 필요성 : 백신은 국내외로 연평균 10% 이상으로 고 성장하는 예방 의약품임. 성인용 Td백신은 최근 필수예방접종 대상이 되면서 수요가 증가하고 있으나 국내에는 원액 및 완제 수입품만 있고 자체 생산하는 회사는 없음. 우리나라는 DTP 백신 도입이 1958년에 이 루어져 50세 이상 연령은 백신 접종을 받지 않았고, 소아와 성인에서 모두 추가 접종이 이루어지지 않아 성인용 Td 백신 개발 필 요성이 대두됨. Td 백신은 향후 Tdap 백신이나 Tdap-IPV 백신과 같은 다가 혼합백신의 base 역할을 하는 백신으로 국내 자체 생산하여 제품화할 필요성이 시급함. Td 백신 개발은 국내 백신 자급율을 높이고 국가보건 안전망을 구축하기 위해 시작하였음.
2. 연구개발의 내용 및 범위 : 성인용 Td백신 생산을 위해 먼저 디프테리아, 파상풍 균주에 대한 세포은행, 톡신 생산 시스템, 톡신 무독화 시스템, 톡신 및 톡 소이드 정제 시스템을 확립하였음. 이를 바탕으로 fermenter 배양을 통한 대규모 톡신 생산, 대용량 무독화, 정제 시스템을 구축 하였고 비임상용 시험백신을 제조하여 비임상시험을 완료함. 비임상 시험 후 1임상용 백신 원액을 GMP 규격에서 3 batch 생산 하여 최종원액 조제하여 syringe 충전 완료함. 1임상용 백신에 대한 안정성 시험 수행 결과를 포함한 IND 서류를 식약처에 신청 하고 승인을 획득하여 1임상시험을 수행함. 3임상용 백신 원액을 GMP 규격에서 3 batch 생산하여 최종원액 조제하여 syringe 충전 완료함. 3임상용 백신에 대한 안정성 시험 진행중이고 식약처에 IND 신청 완료함.
3. 연구개발 결과 : 디프테리아, 파상풍 toxin을 fermenter 를 통해 생산하는 system 을 구축하였고 무독화 공정, column chromatography를 이용한 정제 공정 완료하여 성인용 Td 시험백신 생산함. 시험백신으로 〈Rat을 이용한 단회 근육투여 독성시험, Rat을 이용한 6주간 반 복 근육투여 독성시험 및 4주간 회복시험, Beagle-dog 을 이용한 6주간 반복 근육투여 독성시험 및 4주간 회복시험, Rat을 이용 한 호흡수와 호흡량에 대한 영향평가시험, Beagle-dog 에 있어서 원격측정장치를 이용한 혈압, 심박수 및 심전도에 미치는 영향 시험, Rat을 이용한 반복 근육투여 배태자 발생시험〉 등의 비임상시험 수행 결과 시험동물에 대하여 독성학적인 변화가 관찰되 지 않았고 생식독성시험 결과 기형물질이 아닌 것으로 확인함. 한국의 건강한 성인 남성을 대상으로 백신(BR-TD-101) 투여에 따른 안전성 및 면역원성 평가를 위한 무작위 배정, 이중 눈가 림, 위약 대조, 활성 대조 제1상 임상시험을 완료하였고 참조백신인 Td pur 와 비교하여 동등 이상의 안전성, 유효성 시험 결과를 얻었음. 한국의 건강한 소아 및 성인을 대상으로 백신(BR-TD-101)의 면역원성과 안전성 평가를 위한 이중눈가림, 무작위배정 제3상 임상시험에 대한 IND 를 식약처에 신청 완료하였음.
4. 활용계획 : 디프테리아 및 파상풍 톡소이드 원액 대량생산 기술을 이용하여 원액 및 완제의 당사 자체 생산을 계획하고 있음.