로타바이러스 백신의 국가예방접종 도입 시 비용-효과 분석 = Cost-effectiveness analysis of national rotavirus vaccination program

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Rotavirus is the leading cause of severe diarrhea in children under 5. Almost all children have experienced one or more rotivirus gastroenteritis under the age of 5-years. In Korea, two oral live rotavirus vaccines, Rotateq® and Rotarix® are approved for use in 2007 and 2008, respectively. However, these vaccines are not currently used under the National Immunization Program (NIP). This study is aimed to investigate 1)　 International/Domestic distribution of rotavirus serotypes, 2) Prevalence of rotavirus gastroenteritis comparing pre- and post-vaccination, 3) Severity, 4) Burden of illness, 5) Changes in adverse events, 6) Systematic review of previous cost-effectiveness analyses, and 7)　Cost-effectiveness analysis of rotavirus vaccines under NIP based on local data. Generated evidences may be used to assist policy-makers. According to literature review, G1-G4 and G9 accounted for 88% of rotavirus serotype globally. Also, no significant association was found between specific vaccine type under NIP and prevalent rotavirus serotype in the same region. Similarly, in Korea, G1P[8], G2P[4], G3P[8] and G4P[6] serotypes were found to be prevalent although distribution varies slightly in region and time. G4P[6] was the most prevalent rotavirus serotype among neonates. Using National Health Insurance Statistical Yearbook data, we observed that the incidence of rotavirus gastroenteritis steadily decreased in post-vaccination period (2010-2016) and it was more apparent in clinics. From the analysis of National Health Insurance Claims raw data comparing before (2003, 2006) and after (2009, 2012, 2015) introduction of vaccination, the incidence of rotavirus gastroenteritis decreased by 48.9% in 2015 due to introduction of rotavirus vaccines and high coverage rate compared to 2006 which had no vaccine available. On the other hand, there was an increasing trend in the proportion of children under 2 months who were too young to be vaccinated. During the study period (2003-2015), severity (measured by inpatient services) and the per-patient burden of illness increased due to increase in the proportion of inpatient, increased hospitalization rate due to decreased copayment of inpatient care for children aged less than 6, and reimbursement of multiplex RT-PCR. Nonetheless, annual national burden of disease for children between 2 to 59 months of age who is most likely to benefit from rotavirus vaccines decreased around 303 billion (57.9%) in 2015 compared to 2006. It implies that rotavirus vaccines contributed to reduce the socio-economic burden associated with rotavirus gastroenteritis in Korean children. Through the analysis of adverse events data, intussusception, nausea and vomiting were detected as significant signals. However, limitation is that no causal relationship could be established because data were collected from spontaneous reporting system. Systematic review of cost-effectiveness analyses of rotavirus vaccines summarizing 114 studies concluded that Rotarix alone was more likely to be cost-saving or cost-effective compared to Rotateq alone or mixed adoption under NIP. Also, many of the studies utilized cost-utility analysis (CUA) method the most and suggested vaccine effectiveness with reduced disability-adjusted life years (DALYs) for the outcome measurement. As a result of cost-effectiveness analysis of rotavirus vaccine under NIP versus no-vaccination, incremental cost-utility ratio (ICUR)　obtained from societal perspective was 13,675,161 Korean won (KW)/DALY averted for Rotarix® only, 33,089,220 KW/DALY averted for Rotateq® only, and 23,867,542 KW/DALY averted for mixed use of both vaccines. ICURs were less the 1 GDP per capita so the vaccine was considered to be very cost-effective. Result of cost-effectiveness analysis of the rotavirus vaccine under NIP versus current private use showed that ICUR obtained from societal perspective was cost-saving for mixed use of both vaccines. From analysis of claims data in our study, incidence and annual national disease burden of rotavirus gastroenteritis under 5 years considerably decreased in 2015 due to introduction of rotavirus vaccines and more than 80% of coverage rate compared to 2006 which had no vaccine available. But vaccination is still under private use so around 200,000 to 240,000 KW per child is required for full dose vaccination of two types of rotavirus vaccines. Therefore, the implementation of rotavirus vaccination into NIP will significantly reduce household healthcare spending as well as improve national health status by providing vaccines to vulnerable children who could not afford vaccination. WHO recommended rotavirus vaccines to be included in all national immunization program in 2013. Also, our study result showed that rotavirus vaccines under NIP is cost-effective.

국문 초록 (Abstract)

로타바이러스는 5세 미만 소아의 심한 설사를 일으키는 가장 흔한 원인 중 하나로, 거의 모든 소아들이 5세 이전에 최소 한번 이상 감염되는 질병으로 알려져 있음. 국내에는 두 종류의 로타바이러스 백신(2007년 로타텍®, 2008년 로타릭스®)이 도입되었으나, 국가예방접종(NIP)으로 채택되기 위한 근거는 부족한 상황임. 따라서 본 연구는 국내외 로타바이러스 혈청형 조사, 로타바이러스 백신 도입 전후의 발생률, 중증도, 질병부담 및 이상반응변화 분석, 로타바이러스 백신의 국내외 비용-효과 분석 선행연구에 대한 체계적 문헌고찰과 우리나라 자료를 이용한 로타바이러스 백신의 비용-효과 분석을 시행함으로써 국가 예방접종 도입 정책결정의 근거를 제시하고자 하였음. 로타바이러스 혈청형 문헌고찰 결과, 국외 로타바이러스 혈청형은 G1-G4, G9의 다섯 가지 혈청형이 전체의 88%를 차지하였고, NIP 채택 백신 종류와 해당 국가의 유행하는 로타바이러스 혈청형은 뚜렷한 상관성이 관찰되지 않았음. 국내 로타바이러스 혈청형은 지역별, 시기별로 차이는 있으나 G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[6]이 많은 것으로 조사되어 국외 혈청형 분포와 유사하였음. 2개월 미만 신생아의 혈청형은 G4P[6]이 가장 많았음. 2010~2016년 건강보험심사평가원 통계연보 자료를 활용하여, 백신 도입 후 로타바이러스 장염 발생률의 지속적인 감소를 관찰할 수 있었고, 이는 특히 의원급 요양기관에서의 발생률 감소가 크게 나타난 것에 기인함. 국민건강보험공단 건강보험 청구자료 원시자료를 이용하여 백신 도입 전 시기(2003, 2006년)와 백신 도입 후 시기(2009, 2012, 2015년)를 비교분석한 결과, 백신 도입 직전인 2006년에 비해 백신이 도입되고 접종률이 높아진 2015년에 이르러서는 로타바이러스 장염 발생률이 48.9% 감소하였음. 그러나 백신 접종 연령에 도달하지 못하여 로타바이러스 감염에 취약한 2개월 미만 환자의 비중은 증가하는 경향을 나타냄. 입원 환자의 비중 증가, 6세 미만 소아 입원 환자의 본인부담률 감소 정책으로 인한 입원률 증가, 분변검사 급여항목 추가의 영향 등으로 2003-2015년의 분석기간동안 로타바이러스 장염 환자의 중증도(입원이용으로 판단함)와 1인당 질병부담이 증가하는 경향을 보임. 그러나, 국가전체적으로 로타바이러스 장염 환자수가 현저히 줄어, 백신접종으로 예방 효과를 볼 수 있는 2개월 이상 5세 미만 로타바이러스 장염의 사회적 관점에서 연간 국가 전체 질병부담은 백신 도입 전(2006년)에 비해 백신 도입 후(2015년) 약 303억(57.9%) 감소한 것으로 나타나 로타바이러스 백신 도입의 효과를 암시하고 있음. 로타바이러스 백신의 이상반응 분석 결과, 장중첩증, 구역/구토 등이 통계적으로 유의한 실마리정보로 확인되었음. 다만, 자발적 부작용 보고자료에 근거하여 얻은 자료이기 때문에 로타바이러스 백신과 부작용의 인과관계를 담보하기 어려운 제한점이 있음. 로타바이러스 백신의 비용-효과 분석에 대한 체계적 문헌고찰에 포함된 114개 문헌을 정리한 결과, 로타릭스 단독으로 평가 시 비용-효과적이라고 결론을 내린(cost-saving 혹은 cost-effective) 경우가 가장 많았음. 경제성 평가 방법은 비용-효용 분석이 가장 많이 사용되었으며, 장애보정 연수(disability-adjusted life years; DALY) 감소분으로 백신의 효과를 제시하는 경우가 일반적이었음. 로타바이러스 백신의 비용-효과 분석 결과, 사회적 관점에서 no vaccination 상태 대비 국가예방접종 도입 시 1 DALY를 예방하는 데 필요한 점증적 비용은 로타릭스® 만을 도입할 경우 약 1,368만원, 로타텍® 만을 도입할 경우 약 3,309만원, 로타릭스®와 로타텍® 모두 도입 시 약 2,387만원으로 분석되었음. 만일, 현재 환자가 자율접종 하는 것이 지속되는 상태에서 국가가 자율접종 하지 않는 환자들의 백신접종 비용을 부담한다고 가정했을 때, 두 종류의 로타바이러스 백신을 NIP에 도입하는 것은 사회적 관점에서 비용-절감(cost saving)이 되는 것으로 나타나 dominant한 대안으로 분석되었음. 본 연구에서는 건강보험 청구자료 분석을 통해 백신 도입 전인 2006년에 비해 백신이 도입·확산되어 접종률이 80% 이상 높아진 2015년에는 2개월 이상 5세 미만 로타바이러스 장염 발생률과 연간 국가 전체 질병부담이 현저히 감소함을 확인하였음. 그러나, 현재 로타바이러스 백신의 직·간접효과는 모두 민간 부담으로 이루어지고 있어, 두 종류의 백신을 완전접종하기 위해서는 소아 1인당 20~24만원의 가계지출이 필요함. 따라서, 로타바이러스 백신의 국가예방접종 채택이 이루어질 경우, 국민 개인의 의료비 경감과 백신을 접종할 경제적 여력이 되지 않아 사각지대에 놓여있는 영유아의 백신접종이 가능해져 국민건강수준 향상을 가져올 것임. 2013년 세계보건기구에서도 모든 국가에서 영유아를 대상으로 로타바이러스 백신 예방접종을 권고한 바 있으며, 본 연구의 비용-효과 분석 결과에서도 두 종류의 백신을 국가예방접종에 포함하는 것은 비용-효과적이라고 결론내릴 수 있었음.