Evolution of sensitizer peptide L9P by three-step modification and repositioning Gram-positive antibiotics to Gram-negative antibiotics

최윤화 서울대학교 대학원 2024 국내박사

Evolution of sensitizer peptide L9P by three-step modification and repositioning Gram-positive antibiotics to Gram-negative antibiotics Yoonhwa Choi Department of Chemistry&Education Seoul National University Humanity has been engaged in a continual battle against bacteria, and one of the most threatening bacteria is multidrug-resistant Gram-negative organisms. Since the discovery of penicillin in 1928, various classes of antibiotics, including aminoglycosides, tetracyclines, rifamycins, macrolides, fluoroquinolones, lipopeptides, oxazolidinones, and others, have been identified until 1990. However, excessive use of antibiotics in community settings and tertiary hospitals has resulted in the emergence of multidrug- resistant Gram-negative organisms. The resistance of gut flora to antibiotics can easily spread through plasmids, with examples such as resistance genes to carbapenems, one of the last-resort antibiotics. Acinetobacter baumannii, as an example, can easily develop resistance to a broad spectrum of antibiotics, including colistin, the last line of defense against Gram-negative bacteria, and can survive for an extended period in the dry environment of hospitals. The development of novel antibiotics targeting Gram-negative bacteria, incorporating a new pharmacophore, has faced significant challenges due to the presence of lipopolysaccharides in the outer membrane and efflux pumps in Gram-negative bacteria. To target a novel receptor exclusive to Gram-negative bacteria or distinct from those present in humans, a high lipophilicity that can strongly bind to the binding site is generally required. However, the lipopolysaccharides in the outer membrane of Gram-negative bacteria are composed of numerous oligosaccharide chains, creating a hydrophilic environment with a negative charge, making it challenging for lipophilic compounds to access the outer membrane. Moreover, to pass through the hydrophilic channels formed by porins in the outer membrane, compounds must have a molecular weight less than 600, contain positively charged amines, exhibit less flexible characteristics with minimal rotatable bonds, possess a large hydrophobic moment, and have a flattened molecular shape. These requirements pose significant obstacles to the development of antibiotics targeting Gram-negative bacteria. Antimicrobial peptides have garnered significant attention due to their ability to act on the outer membrane of Gram-negative bacteria without inducing significant resistance, allowing for effective eradication. Antimicrobial peptides with amphipathic α-helical structures possess the capability to disrupt the outer membrane of Gram-negative bacteria. However, previous research has revealed that introducing proline kinks into the hydrophobic face of these peptides reduces their ability to membrane disruption and allows them to reside in the outer membrane of Gram- negative bacteria. The L9P peptide, through interaction with lipopolysaccharides, has been shown in preliminary studies to remodel and fortify the outer membrane, facilitating the penetration of numerous hydrophobic antimicrobial agents designed for Gram-positive bacteria. However, it was noted that a relatively high minimum inhibitory concentration was required for L9P to sense the outer membrane of Gram-negative bacteria. Furthermore, in infection animal model experiments, a substantial quantity of peptides, exceeding 200 mg/kg in a liposome formulation, was necessary to eliminate bacteria effectively. In this study, firstly, the peptide length of L9P was modified. Secondly, two leucines on the hydrophobic face were substituted with alanines. Thirdly, the N-terminus was lipidated, resulting in the discovery of a potent novel antimicrobial-responsive peptide named 1403. The 1403 peptide effectively delivered low amounts of the Gram-positive antibiotic rifampicin and the broad spectrum antibiotic doxycycline to Gram-negative bacteria, demonstrating a reduced likelihood of resistance development due to excessive drug exposure. Furthermore, the 1403-responsive peptide diluted various physicochemical properties required for Gram-negative antibiotics, providing a new alternative for antimicrobial development by enabling a broader range of Gram-positive antibiotics to be repurposed as Gram- negative antibiotics. Keywords: Gram-negative bacteria, lipopolysaccharide, drug resistance, sensitizer peptide, proline hinge, drug repositioning Student Number: 2017-37141 인류는 지금까지 박테리아와 전쟁을 하고 있으며 가장 위협적인 박테리아는 다제내성 그람 음성균이다. 1928년 페니실린이 발견된 이래로 1990년까지 아미노글리코사이드, 테트라사이클린, 리파마이신, 마크롤라이드, 플루로뮤틸린, 리포펩타이드, 옥사졸리디논 등 다양한 계열의 항균제들이 발견되어 왔다. 하지만 지역사회 및 3차 병원에서 항균제의 과다한 사용은 다제내성 그람-음성균이 나타나게 하는 결과를 낳았다. 장내 속균종에서 항균제의 내성은 플라스미드를 통해 쉽게 전파될 수 있으며 최후의 보루 항균제 중 하나인 카바페넴에 대한 내성 유전자 등이 좋은 예시가 된다. 아시네토박토 바우마니는 그람-음성균에 대한 최후의 보루의 항균제인 콜리스틴을 포함한 광범위한 항균제에 내성을 쉽게 가질 수 있으며 병원 내 건조한 환경에서도 오랫동안 살아남을 수 있다. 새로운 약리단을 포함하는 신규 그람-음성균용 항균제의 개발은 그람음성균 외막에 존재하는 리포폴리사카라이드 및 이플럭스 펌프에 의해 지금까지 많은 어려움을 겪어왔다. 그람-음성균에만 존재하고 사람에게 존재하지 않거나 사람과 다른 종류로 존재하는 신규 표적을 목표로 하기 위해서는 일반적으로 결합 부위에 강력하게 결합할 수 있는 높은 소수성이 요구된다. 하지만 그람-음성균의 외막의 지질다당류는 많은 수의 다당류 사슬로 구성되어있으며 음전하를 띄는 친수성 환경을 조성하기 때문에 소수성을 띄는 화합물들이 그람-음성균 외막에 접근하기가 쉽지 않다. 또한 외막에 존재하는 포린의 친수성을 띄는 통로를 통과하기 위해서는 분자량이 600보다 작아야 하고 아민을 포함하는 양전하를 가져야 하며, 회전이 가능한 분자결합이 적은 덜 유연한 특징을 가져야 하고 엠피필릭모먼트가 커야 하며 납작한 모양의 분자여야 한다는 전제 조건이 필요하다. 이러한 여러 특징들은 그람음성균용 항균제 개발에 커다란 장애물을 제공한다. 항균 펩타이드는 그람-음성균의 외막에 작용할 수 있는 물질로 내성을 거의 유발하지 않고 박멸할 수 있다는 장점으로 인해 그동안 많은 주목을 받아왔다. 양친매성 알파나선 구조의 항균 펩타이드는 그람음성균 외막을 붕괴시킬 수 있는 능력이 있으나 소수성면에 프롤린 꺾임을 도입하면 막을 붕괴시키는 능력이 감소되며 그람-음성균의 외막에 머무를 수 있다는 것을 선행 연구를 통해 알게되었다. L9P 펩타이드는 그람-음성균 외막에 머무르며 지질 다당류와와 상호작용함으로 외막을 재편하고 단단하게 만들어 다수의 소수성 그람양성균용 항균제들이 투과할 수 있도록 도울 수 있었다. 하지만 L9P는 그람-음성균 외막을 감응하기 위해 상대적으로 높은 단단위 마이크로몰 농도가 필요했으며 감염동물모델 실험에서도 리포좀 제형의 200 mg/kg 이상의 많은 양의 펩타이드가 박테리아들을 박멸하기 위해 필요했다. 본 연구에서는 첫 째, L9P의 펩타이드 길이를 변조하고 둘 째, 소수성면의 아미노산 류신 2개를 알라닌으로 변조하고 셋 째, N-말단을 지방화 함으로 1403이라는 강력한 신규 항균 감응 펩타이드를 발굴했다. 1403 펩타이드는 적은 양의 그람-양성균용 항균제인 리팜피신 및 그람음성균용 항균제 독시사이클린을 효과적으로 그람-음성균에 집어넣어줌으로 약물의 과다한 노출에 의한 카바페넴 내성 장내세균 임상균주들의 내성 발현 정도를 낮추었다. 또한 1403 감응 펩타이드에 의해 그람-음성균용 항균제의 요건을 만족시키기 위해 필요한 다양한 물리화학적 성질들이 희석되며 더욱 넓은 범위의 다양한 그람-양성균용 항균제들이 새롭게 그람-음성균용 항균제로 재배치될 수 있다는 점은 그람-음성균용 항균제 개발에 대한 새로운 대안을 제시한다. 핵심어: 그람-음성균, 지질 다당류, 항균제 내성, 감응 펩타이드, 프롤린 꺾임 구조, 약물 재배치

Repositioning gram-positive antibiotics and FDA approved drugs against gram-negative bacteria using alanine mutation and lipidation of kink α-helical peptide as improved sensitizers

추설아 서울대학교 대학원 2021 국내석사

The crisis by increases of drug-resistant gram-negative bacteria is an important issue to overcome for public health. The major reason for this crisis is that there are relatively few drugs available against Gram-negative bacteria, since most of gram-positive antibiotics cannot pass through the formidable outer membrane in Gram-negative pathogens. Unfortunately, current new antibiotics are not available even in pipelines. As an alternative of developing new drugs, a few molecules are suggested as sensitizers of outer membrane to repositioning gram-positive antibiotics against gram-negative bacteria. We have synthesized a small library of the amphipathic helical and hinged peptides as sensitizers. And then we have mutated peptide for alanine, serine mutation and lipidation. The synthesized peptides help Gram-positive antibiotics, such as rifampicin, clarithromycin, and linezolid, to pass through membrane by rearranging the LPS layer of Gram-negative bacteria. Furthermore, our peptides potentiate E. coli than Polymixin B nonapeptide (PMBN), which is known as a hallmark of the potentiator peptide. Several biophysical methods, such as Laurdan generalized polarization (GP), were used for elucidating the mechanism of the potentiator peptide. The increases of fluidity changes in the membrane suggest that OctA 15-NL3AL7A stays at membrane, making LPS-rich nano- (or micro-) domains, demixing and facilitating antibiotics to get through outer membrane. Animal tests using various models, such as mouse thigh- and lung- infection models confirm the sensitization effect of OctA 15-NL3AL7A. Especially, peptide-raping liposome formulation further increases efficacy of the antibiotics. Taken together, the sensitizer peptide rearranges LPS-containing layer, facilitating the translocation of most of gram-positive antibiotics to eradicate gram-negative bacteria. 약물에 내성이 있는 그람 음성균의 증가로 인한 위기는 공중 보건에서 극복해야 할 중요한 문제이다. 이러한 위기의 주된 이유는 그람 양성균 항생제 대부분이 그람 음성균의 외막을 통과할 수 없기 때문에 그람 음성균에 대항할 수 있는 약물이 상대적으로 매우 적기 때문이다. 불행하게도, 현재의 새로운 항생제는 파이프라인에서도 구할 수 없다. 신약 개발의 대안으로 그람 양성균 항생제를 그람 음성균에 대항하여 재배치하기 위한 외부 막의 감응제로 몇 개의 분자가 제안된다. 우리는 감응제로서 양면성 나선형 및 꺾은형 펩타이드 라이브러리를 합성했다. 그리고 알라닌, 세린 돌연변이, 지방화를 통해 펩타이드를 변형시켰다. 합성 펩타이드는 그람 음성균의 LPS층을 재정렬시켜 리팜피신, 클라리스로마이신, 리네졸리드 등 그람 양성균 항생제가 막을 통과하도록 돕는다. 더욱이, 우리의 펩타이드는 대표적으로 항균 펩타이드로 알려진 폴리믹신 B 노나펩타이드(PMBN)보다 대장균을 감응시킨다. 감응 펩타이드(Potentiator Peptide)의 메커니즘을 설명하기 위해 Laurdan generalized polarization (GP)과 같은 몇 가지 생물물리학적 방법이 사용되었다. 막의 유동성 변화 증가는 OctA 15-NL3AL7A가 막에 머무르면서 LPS가 풍부한 나노(또는 마이크로) 도메인을 만들고, 항생제가 외부 막을 통과하기 쉽게 한다는 것을 시사한다. 마우스 허벅지 및 폐 감염 모델과 같은 다양한 모델을 사용한 동물 실험은 OctA 15-NL3AL7A의 감응성 효과를 확인하였다. 특히 펩타이드 리포좀 제제는 항생제의 효능을 더욱 높여준다. 결론적으로 감응 펩타이드(sensitizer peptide)는 LPS 함유 층을 재배열하여 그람 음성 박테리아를 제거하기 위해 대부분의 그람 양성 항생제의 통과를 촉진한다.

Prevalence and Trends of Multidrug-Resistant Gram-Negative Bacteria in the Tamale Metropolis, Ghana (2020-2023)

Koyiri Valentine Cheba 연세대학교 보건대학원 2025 국내석사

Background: Multidrug-resistant gram-negative bacteria (MDR) represent a serious risk to public health, especially in environments with limited resources. MDR pathogen-induced infections raise morbidity, death, and medical expenses. Comprehensive data on the prevalence and trends of MDR Gram-negative bacteria are lacking in Ghana's Northern Region, which includes the Tamale Metropolis. By calculating the prevalence, analyzing antibiotic resistance patterns, and evaluating the trends of MDR Gram-negative bacteria in the Tamale Metropolis between 2020 and 2023, this study seeks to close this gap. Methodology: The Tamale Public Health Reference Laboratory's microbiological data was used in a retrospective longitudinal study design. Data on bacterial isolates from clinical specimens (blood, urine, sputum, and wound swabs) were extracted between January 2020 and December 2023. Gram-negative bacteria, such as Acinetobacter spp, Klebsiella spp, Pseudomonas aeruginosa, and Escherichia coli, were found. The Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) recommendations for conducting antimicrobial susceptibility tests were followed. Descriptive statistics and chi-square tests were used in the statistical study to find the variables linked to MDR. Results: Gram-negative bacterial infections were identified in 1570 (33.7%) of the 4,859 clinical samples examined. Among Gram-negative isolates, the overall incidence of MDR was 40.8%; the highest resistance rates were found for ciprofloxacin (46%) and cephalosporins (51%). The most frequently isolated organisms were Escherichia coli and Klebsiella spp, which accounted for 20.4% and 28.9% of cases, respectively. Individuals 60 years of age and older had the highest prevalence of MDR. Conclusion: This study shows that multidrug-resistant Gram-negative bacteria are highly prevalent in the Tamale Metropolis, and their resistance to widely used antibiotics has significantly increased. The results highlight the critical need for improved antimicrobial stewardship, focused infection control measures, and ongoing monitoring of regional resistance trends. To reduce the spread of MDR infections and enhance clinical results, it is imperative to strengthen laboratory capacity and enforce stringent antibiotic use restrictions.

Multisize N-gram과 개선된 카이제곱을 이용한 API 호출 시퀀스 기반 악성코드 탐지에 관한 연구

하승태 가천대학교 일반대학원 2016 국내석사

IT분야의 기술이 발전함에 따라 세계적으로 모든 산업 분야에 영향을 미치고 있으며, 이에 따라 사이버 공격 또한 지속적으로 증가하고 있다. 사이버 공격에는 악성코드가 사용되며 최근 발생하는 악성코드는 유형별로 유행에 따라 신종 및 변종의 수가 폭발적으로 증가하는 경향이 있다. 현재까지 대부분의 AV(Anti Virus)에서는 악성코드를 탐지하기 위해 시그니쳐 기반의 탐지 기법을 사용한다. AV는 시그니쳐를 통해 악성코드와 코드 패턴 매칭을 하고 일치하는 경우 악성코드로 인식한다. 이러한 방법은 분석한 악성코드에 대해서는 정확하게 탐지하지만 분석되지 않은 악성코드에 대해서는 탐지가 불가능하다. 이러한 한계를 극복하기 위해 악성코드의 행위를 기반으로 한 탐지 기법의 연구가 진행되고 있다. 본 논문에서는 기존의 API 시퀀스 기반 악성코드 탐지를 위한 연구에서의 문제점 및 한계를 분석하고, API 시퀀스 기반의 기계학습을 통한 악성코드 탐지 과정에서 기계학습을 위한 특징 생성에 해당하는Multisize N-gram과 특징 선택 과정에 해당하는 개선된 카이제곱을 제안하여 실험 결과를 비교 분석한다. Multisize N-gram은 프로그램이 호출하는 API 시퀀스에 1-gram부터 N-gram까지 적용하여 다양한 의미를 가지는 특징을 생성한다. 이를 통해 기존의 연구에서 특정 크기의 N-gram만을 적용한 것 보다 다양하고 정확한 의미를 가지는 특징들을 생성하여 탐지 정확도를 향상시킨다. 개선된 카이제곱은 기존 카이제곱의 연산에서 발생 빈도수를 고려한다는 특징에 따라 2 종류의 범주에 대해 분류하는 경우에 적은 데이터를 포함하는 범주에 해당하는 특징의 가중치가 높아지는 단점을 개선한 방법이다. 제안하는 방법의 검증을 위해 텍스트 분류 성능 검증에 활용되는 reuter-21578 데이터집합을 사용하여 개선된 카이제곱의 특징 선택 성능을 검증하고, 악성코드와 정상 프로그램의 API 시퀀스의 데이터집합을 통해 Multisize N-gram을 통한 탐지 정확도 향상을 검증한다. 최종적으로 두 가지 기법을 모두 적용하여 악성코드와 정상 프로그램의 API 시퀀스의 데이터집합을 통한 악성코드 탐지를 수행하여 결과를 보인다. 위 방법을 적용한 결과 기존의 방법보다 평균적으로 3.4%의 분류 정확도가 향상된 것을 알 수 있었다.

Novel Candidates as Small-molecule Antibiotics Potentiated by Peptide Sensitizer against Gram-negative Bacteria: Advancing Development of Next Generation Sensitizer

최형운 서울대학교 대학원 2024 국내석사

The outer membrane of Gram-negative bacteria acts as a formidable barrier against small molecule antibiotics seeking to penetrate into the bacterial interior. Developing antibiotics specifically targeting Gram-negative bacteria poses significant challenges due to the molecular physicochemical properties required for traversing their cell membrane, including a net positive charge, flat rather than globular structure, low flexibility, and high amphiphilic moment. Consequently, the development of antibiotics capable of permeating the cell membrane of Gram-negative bacteria necessitates specific physicochemical properties, making it a daunting task. In light of this, the focus has shifted towards the development of sensitizing antimicrobial peptides that can adhere to the outer membrane, potentially enabling the passage of Gram-positive antibiotics. Extensive efforts have been devoted to enhancing their sensitizing capabilities through systematic adjustments in the length, hydrophobicity, and N-terminal modifications of alpha-helical peptides folded with proline. This exploration culminated in the successful creation of a novel peptide, 1403, exhibiting improved sensitization, effectively rendering Gram-positive antibiotics efficacious both extracellularly and intracellularly. The "sensitizer" approach is emerging as a more effective strategy, considering factors such as drug development costs and the possibility of drug resistance compared to conventional antibiotic development methods. Furthermore, the combined treatment of sensitizing peptides with Gram-positive antibiotics has been demonstrated to not only treat Gram-negative bacteria effectively but also enhance their antimicrobial potency. Expanding the research scope, computational analyses utilizing physicochemical calculations were employed to identify molecules exhibiting robust antimicrobial activity when co-administered with peptides across different antibiotic classes, thereby distinguishing their varied physicochemical properties. Of paramount importance is the ability of sensitizing peptides to overcome the restrictive physicochemical properties associated with known Gram-negative antibiotics, thereby dismantling existing paradigms and extending their action to a broader spectrum. Subsequent development efforts have focused on the creation of next-generation sensitizing peptides based on the 1403 peptide. Mitochondria, with their unique lipid composition, particularly abundant cardiolipin in the inner mitochondrial membrane, served as a target for the development of peptides specifically targeting Gram-negative bacteria. By constructing an 8th generation peptide library, efforts were made to assess antimicrobial efficacy, with a strategic focus on maintaining high efficiency against the target while minimizing toxicity. Rational design strategies, including the incorporation of D-amino acid substitutions known for their resistance to protease degradation, were employed to enhance peptide stability. Additionally, efforts aimed at reducing alpha-helicity properties of the peptides, crucial for mitigating protease susceptibility, were pursued through proline-induced structural alterations. Notably, D-amino acid substitutions at positions 1, 2, and 15 of lysine were omitted to avoid compromising the helical conformation. Ultimately, successful construction of a 9th generation peptide library was achieved. Peptides ranging from 1901 to 1904 were designed by replacing lysine residues at positions 5, 8, 9, and 12 of the original 1403 peptide sequence with D-lysine, while excluding positions 1, 2, and 15. Peptides from 1905 to 1909 were engineered to induce a kinked structure by utilizing proline from the original 1403 peptide sequence. Based on experimental findings, two peptides incorporating both strategies were synthesized: peptide 1910 fused the synthetic strategies applied to peptides 1904 and 1905, whereas peptide 1911 amalgamated those applied to peptides 1904 and 1909. Consequently, peptide 1911 exhibited significantly low toxicity and demonstrated superior sensitization efficacy at lower concentrations compared to other peptides. The development of peptide 1911, integrating both strategies, holds promise for achieving responsive antimicrobial effects at minimal toxicity levels within in vivo. keywords : Sensitizer, Gram-negative bacteria, Antibiotics, Potentiator, physicochemical property, Cardiolipin, Cyclohexyl alanine, D-form substitution, Alpha helicity. Student Number : 2021-27124 그람-음성균의 외막은 박테리아 내부로 침투하기 위한 소분자 항생제에 대해 강력한 방해물로 작용합니다. 그람-음성균의 세포막을 통과하기 위한 그람-양성균용 항생제의 분자적 특성은 중성이 아닌 양전하, 구형 대신 평평한 구조, 낮은 유연성 및 높은 양친매성 모멘트가 요구됩니다. 따라서 그람-음성균의 세포막을 통과하기 위한 그람-양성균용 항생제의 개발은 특정한 물리화학적 특징이 요구되어 매우 어렵습니다. 이에 그람-양성균용 항생제의 통과가 가능할 수 있게 외막에 붙어 감응하는 감응 항균 펩타이드 개발에 중점을 두었습니다. 프롤린으로 접힌 구조를 이룬 α-헬릭스 펩타이드의 길이, 소수성 및 N-말단기에 대한 체계적인 조절을 통해 그들의 감응 능력을 향상시키기 위해 많은 변화와 노력을 하였습니다. 이 탐색의 결과로 리팜피신의 향상된 감응력을 나타내는 새로운 펩타이드 1403을 만드는 것에 성공하였습니다. 이 펩타이드는 생체 밖과 안에서 그람-양성균용 항생제를 효과적으로 감응시키는데, 기존의 항생제 개발 방법과 비교했을 때, "sensitizer" 접근법은 약물 개발 비용 및 약물 내성 발생 가능성과 같은 요소들을 고려할 때 더 유효한 전략으로 떠오르고 있습니다. 그람-양성균용 항균제를 감응 펩타이드와 공동으로 처리함으로써 그람-음성균을 치료하는 효과와 효율성 모두를 확인하였습니다. 더 나아가 감응 펩타이드와 공동으로 처리했을 때, 강력한 항균 능력을 나타내는 분자를 분석하기 위해 물리화학적 계산을 활용하여 연구 범위를 확장했습니다. 각 계열의 항생제에 따라 다양한 물리화학적 특징을 가지고 있고, 이를 3개 균에 펩타이드와 함께 효과를 확인해봄을써 이를 구분할 수 있었습니다. 중요한 것은 감응 펩타이드의 존재 하에 기존에 알려져있던 그람-음성균용 항균제의 제한적인 물리화학적 특징을 극복한다는 점입니다. 이는 감응 펩타이드를 통하여 알려져있는 틀을 붕괴시키고 더 넓은 범위에서 작용할 수 있다는 것을 시사합니다. 이후에는 후속 감응 펩타이드 개발을 위해 1403 펩타이드의 차세대 버전에 다양한 전략을 도입했습니다. 미토콘드리아는 특이한 지질 조성을 가진 세포 기관으로, 특히 내부 미토콘드리아 막에서 카디올리핀이 풍부한 독특한 지질 조성을 가지고 있습니다. 차세대 전략으로 미토콘드리아의 카디올리핀에 특이적으로 붙는다고 알려져 있는 아미노산은 사이클로헥실 알라닌이라는 아미노산인데, 이 아미노산을 이용하면 미토콘드리아 내로 침투할 수 있습니다. 그리고 카디올리핀은 박테리아 외막에도 많이 분포한다고 알려져 있습니다. 따라서 우리는 사이클로헥실 알라닌을 이용하여 그람-음성균에 더욱 특이적으로 반응할 수 있는 차세대 항균 펩타이드를 개발하고자 하였습니다. 이에 8세대 펩타이드 라이브러리를 구축하였고, 항균 능력을 확인하고자 했습니다. 타겟에 대한 높은 효율을 보여주었으나, 비교적 높은 소수성으로 인해 3개 이상의 아미노산 치환은 하지 않았습니다. 2개의 아미노산을 치환했을 때의 효과는 뛰어났으며, 감응 효과는 줄었으나, 펩타이드가 갖고 있는 항균 능력은 향상된 것을 확인할 수 있었습니다. 또 다른 개발 전략으로는 프로테아제 분해에 대한 펩타이드의 안정성을 향상시키기 위함이었습니다. 프로테아제 분해에 저항력이 있는 것으로 알려져 있는 D-형태의 아미노산 치환을 포함하여 펩타이드를 디자인하였습니다. 이러한 아미노산의 치환을 거친 후에는 기존 1403 펩타이드의 알파 나선성 성질을 감소시키는 것을 목표로 하였고, 알파 나선성을 줄이기 위해 프롤린을 이용하여 걲임 정도를 증가시키고자 하였습니다. 1, 2 및 15번째 위치의 리신에서의 D-형태의 아미노산 치환은 나선 모양을 줄이는 어려운 가능성을 고려하여 생략되었습니다. 결국 9세대 펩타이드 라이브러리를 구축하는 것에 성공하였습니다. 먼저, 1901에서 1904까지의 펩타이드는 기존 1403 펩타이드 서열의 5, 8, 9 및 12번째 위치의 리신을 D-형태의 리신으로 치환한 펩타이드이며, 그 중 1, 2 및 15번째 리신은 제외했습니다. 두 번째로 1905에서 1909까지의 펩타이드는 원래 1403 펩타이드 서열에서 프롤린을 이용하여 꺾인 구조를 가질 수 있게 유도되었습니다. 또한 실험 결과를 기반으로 두 전략을 모두 적용한 두 개의 펩타이드를 합성했습니다. 1910 펩타이드는 1904와 1905 펩타이드에 적용된 합성 전략을 융합하였고, 1911 펩타이드는 1904와 1909 펩타이드에 적용된 합성 전략을 융합했습니다. 결과적으로, 1911 펩타이드의 독성이 매우 낮았고, 낮은 농도에서 감응효과도 다른 펩타이드에 비해 매우 우수했습니다. 두 전략을 결합한 새로운 펩타이드 1911을 개발함으로써 생체 내에서 안정적이고 최소한의 독성을 가진 낮은 농도에서 항균제에 대한 감응 효과를 기대할 수 있습니다.

20-40대 여성의 대인관계 Ego gram과 이미지메이킹-셀프마케팅의 관계 연구

윤두아 숙명여자대학교 대학원 2007 국내석사

Image making is really just self-marketing where we emphasize our strong points and down play our weaker points. Everybody knows importance of image. It is important not only being sincere to others but also to oneself. Therefore, image making is the key and the author presents ways to improve oneself into a sophisticated and mature person. First impressions are so important. Therefore, it is necessary discover one's existing image; analyze its strengths and weaknesses. You have to manage the elements that can affect your image exposed to the others, such as position, status, words, behavior, writing, attitude, voice, facial expression, smile and clothing to name just a few. For the research purposes stated above, the following research objectives were formulated. First, measure the sense of one's worth, in other words, the level of self esteem and self acceptance aspects. Second, analyze one's inner image, character, habits, personality and nature. Third, analyze one's external image and facial expression diagnosis. Fourth, analyze one's first impression and appearance, personality and inclination (A.P.I.) compensation evaluation analysis chart. Fifth, Ego gram is a mental type test that works as a tool to understand basic characteristics in interpersonal relationships and to analyze one's mental energy quantitatively. Sixth, demographic characteristics of 7 types are identified. This study consists of theoretical research through literature review, empirical research through a survey, and experimental research. For theoretical part of the study, the importance of image communication was confirmed through previous research and literature on effective image making and self marketing, and the concepts and characteristics of image making and self marketing. For empirical part of the study, questionnaires obtained from 235 college students and adults in their 20s, 30s and 40s from wide ranging back grounds were used. And finally, the author conducted an experiment with teams of 6 people. The experimental groups were taught 5 subjects in the self image making program: 1. Methods to Improve first impressions. 2. Methods to manage facial expressions. 3. Methods to manage appearance. 4. Methods to establish basic characteristics in interpersonal relationship, and improvement goals for self. 5. Method to produce one's image by reading one's whole impression and external image, evaluating and analyzing them. The research tools used for this study include self esteem scale, nonverbal external and internal images of self, analysis of 7 types, interpersonal relationship scale, effects of appearance, personality, and inclination impressions on interpersonal relationship, analysis of one's facial expression diagnosis, Appearance, Personality, Inclination impression evaluation analysis, and Ego gram interpersonal relationship(understanding one's basic personality and using it for the production of image)scale. The data obtained in this study were analyzed using SPSS (Package Program) 12.0. Of the 7 types, comparative analysis of type M and type N was done. To find out the effects of image making and self marketing on interpersonal relationship, frequency analysis, factor analysis, reliability analysis, cluster analysis, cross tabulation analysis, t test, chi square test, correlation analysis, and graphs using Excel were used. The results of this study are as follows. First, types from the Ego gram were formulated to determine the level of self esteem and self acceptance aspect by factor In general, the higher self esteem correlates with stronger the internal image. The self esteem level was classified into types M and N, and there was statistically significant relationship between type N with high level of self esteem and strong self image. Second, to determine the self image index, the subjects were classified into a group with strong internal and external images, a group with strong internal image, and a group with weak internal and external images. When the self image index was examined, it was found that 45.5%, the highest percentage of subjects had weak internal and external images. Among type M, 33.3% had strong internal and external images and the percentage of subjects with weak internal and external images was high also. When the internal image of the self was examined, there was statistically significant relationship between internal and external images. The subjects with higher internal image tended to have stronger external image, higher sociability, and higher level of self esteem. Third, the external characteristics of the subjects were classified. Using the external image index of the self, the subjects were classified into a group with strong internal and external images, a group with strong external image, and a group with weak internal and external images. The percentage of subjects with weak internal and external images was the highest. Among type M, the percentage of subjects with high internal and external images was high. It was also found that there was statistically significant relationship between internal and external images. When the relationship with one's own facial expression diagnosis was examined, it was found that a factor was related. To determine the difference in facial expression diagnosis analysis according to the level of self esteem, comparative analysis of types M and N was carried out. The facial expression diagnosis and the level of self esteem were related. When the level of self esteem was high, the level of facial expression diagnosis was high. It can be said that there was statistically significant relationship between type M and facial expression diagnosis. Fourth, correlation between API analysis and first impression was examined. The higher the self esteem levels the higher the facial expression diagnosis index. M types had statistically significant relationship. When the API correlation was examined, there was strong correlation among appearance, personality and inclination impressions. Among type M, the correlation was lower but among type N, there was high correlation between appearance and inclination impressions.. Fifth, internal image of interpersonal relationship was analyzed using the Ego gram. And the relationship between interpersonal relationship and 5 ego states of CP, NP, A, FC, and AC was examined. It was found that there was strong relationship between the interpersonal relationship and ego states NP and CP. Ego states A and CP had the strongest interpersonal relationship. When the relationship between interpersonal relationship and ego states of CP, NP, A, FC, and AC among type M was examined, ego states NP and A had strong interpersonal relationship. When the social inclination mental energy of ego states of CP, NP, A, FC, and AC among type N was examined, the correlation between ego state and social inclination was higher for NP and A and FC and NP and lower for A and FC. When the correlation between A and NP for types M and N were examined, type M had higher correlation. Subjects were classified into a group with high Ego gram type and a group with low Ego gram type. When classified into types M/N with higher self esteem and Ego gram and types M/N with lower self esteem and Ego gram, it was found to have statistically significant relationship with self esteem and interpersonal relationships. Based on the results found, this study contributes to effective marketing strategies by understanding the effects of image making and self marketing on interpersonal relationships. 이미지 메이킹은 특수한 형태의 커뮤니케이션이다. 기존의 이미지를 파악하고 장점과 약점을 분석하여 컨셉트를 결정하고 포지셔닝을 하여야한다. 자신의 이미지에 영향을 줄 수 있는 직위, 신분, 말하는 방식과 행동, 글 태도, 목소리 특성, 표정, 웃음, 의상, 매력적인 외모, 카리스마 있는 리더쉽 등의 상대방에게 노출되는 모든 것을 설정된 컨셉트에 부합하도록 관리해야 할 것이다. 성격은 개인의 행동, 태도와 함께 인간성이라는 의미까지 포함, 자신의 내면화 되고 곧 외부로 표출되어 이미지로 형성 요인이 되는 이미지의 외적성향은 내적성향에 영향을 직접적으로 관련이 있으며 지속적인 힘이 되어주는 실천적인 도구에 속한다. 자아존중과 함께 타인존중 그리고 사람존중의 철학과 가치관을 느끼지 않고서는 체득하기 힘든 직업이다. 이미지메이킹-셀프마케팅 전략을 분석하여 이러한 의사소통의 요소와 기법의 이해를 통하여 사회생활이나 상대와의 커뮤니케이션을 극대화하기위한 스킬을 개발하고, 20-30대 여성을 대상으로 대인관계 Ego gr- am과 이미지에서 셀프마케팅을 파악하는 것은 이미지메이킹 -셀프마케팅 전략에 도움을 줄 수 있다고 생각한다. 따라서 본 연구는 20-40대 여성을 대상으로 이미지 마케팅의 1차적 목적, 전달자가 수용자로 하여금 자신에게 호의적인 이미지를 갖게 하며, 내적이미지가 갖춰진 사람을 외적이미지를 높여 사회적 이미지를 높이고자한다. 대인관계 Ego gram을 유형화하고, 외적 이미지, 외모, 성격, 경향적 인상, 이미지메이킹 Ego gram에 따른 이미지메이킹-셀프마케팅의 차이를 밝히려는데 그 목적이 있다. 이와 같은 연구 목적을 위해 다음과 같은 연구문제를 설정하였다. 첫째, 20-40대 여성의 대인관계 Ego gram과 이미지 메이킹-셀프 마케팅을 알아보고자 한다. 둘째, 외적 이미지 지수와 자신의 표정진단에 따른 이미지메이킹-셀프마케팅을 알아보고자 한다. 셋째, 외적이미지, 전체 인상과 타인의 시각을 통한 자신의 첫인상과의 관계에 따른 이미지 메이킹-셀프 마케팅을 알아보고자 한다. 넷째, 내적 이미지분석과 전체집단, M과 N유형의 대인관계 Ego gram에 따른 이미지메이킹-셀프마케팅을 알아보고자 한다. 본 연구의 내용은 이론적 연구와 실증적 연구로 진행되었다. 이론적 연구는 주요 연구 개념인 대인관계의 Ego gram과 이미지메이킹-셀프마케팅의 이미지와 이미지메이킹의 정의, 이미지메이킹 수단으로서의-셀프마케팅, 이미지메이킹 전략, 셀프마케팅에 대한 시각적 의사소통의 중요성과 특성, 셀프 마케팅에 대한 시각적 요소와 의사소통 기법, 대화 이미지와 의사소통 능력의 개념과 구성요소, 대인관계 의사소통전달자 구성요소와 자신의 신뢰도 등에 관한 선행연구와 문헌들을 통해 알아보았다. 실증적 연구를 위해서는 설문지법을 사용하였으며 20-40대 여성 235명이 최종자료 분석에 사용되었다. 실험연구는 교육헌장에 각6명을 1팀으로 구성하여 연구자가 직접 강사로 참여하여 조사하였다. 본 연구의 자료는 SPSS 12.0 통계프로그램을 사용하여 통계처리를 하였으며, 총 7유형 중 M유형과 N유형을 비교분석하였다. 자료 분석방법으로는 요인분석, 신뢰도 분석, 빈도분석, 군집분석, 상관관계분석, t-test, Duncan test, 분산분석, 카이제곱 검정, Excel을 이용한 그래프 교차분석을 실시하였다. 본 연구의 결과는 다음과 같다. 첫째, 여성의 대인관계 Ego gram과 이미지메이킹-셀프마케팅측정과의 관계를 알아보기 위하여 20-40대 여성의 자아존중감을 유형화 한 결과 자아존중감 1개의 요인으로 분류되었다. 대인관계 Ego gram도구는 CP, NP, A, FC, AC에 해당하는 10개씩 문항을 포함, 총 50개 문항으로 이루어진 대인관계 이미지 측정도구로, 측정 방법은 설문지 5번의 테스트에서 얻은 점수를 Ego gram상의 점선에 점을 찍은 후 꺽은 선 그래프를 그린다. 결과 M유형, N유형, 역N유형, 역V유형, 사선유형, 기타유형으로 분류된다. 유형을 분류하여 높은 순서대로 N유형, M유형, 역V, 기타 유형으로 나타났다. 본 논문에서는 M유형을 명랑한 유형으로 NP, FC 양쪽이 높게 나타났고, N유형은 헌신 유형으로 NP를 정점으로 하고 FC는 낮게 나타났다. 명칭은 M유형, N유형, CP, NP, A, FC, AC로 구분하였으나 본 논문에서는 CP를 지배, 관용적, NP를 헌신, 방임적. A를 현실지향, 즉흥적. FC를 개방, 폐쇄적. AC를 의존, 독단적이라 명명하였다. 다섯 가지 대인관계 Ego gram의 자아 상태를 판별하는 기준은 분류한 결과는 설문지 5번의 CP는 2, 6, 13, 24, 28, 30, 34, 43, 49, 50. NP는 1, 7, 12, 14, 23, 25, 26, 40, 45. A는 5, 9, 15, 19, 20, 22, 23, 33, 37, 41, 46. FC는 16, 27, 36, 38, 44, 48. AC는 3, 11, 32, 35, 39, 42, 47과 같이 분류되었다. 내적 이미지와 성격적 인상이 자아존중감 고. 저와의 차이를 살펴본 결과 N유형은 자아존중감. 고인 경우의 내적 이미지가 높다는 것을 알 수 있었다. 둘째, 외적이미지 지수, 자신의 표정진단, 외적 이미지메이킹-셀프마케팅을 분석한 결과 표정진단 요인이 유형화한 결과 1개의 요인으로 분류되었다. 자아존중감과 표정진단 차이를 살펴본 결과 M유형인 경우 자아존중감이 고인 경우의 표정이 자아존중감. 저에 비해 낮은 차이를 알 수 있었다. 외적 이미지와 외모적 인상이 자아존중감. 고저와 차이를 살펴본 결과 N유형은 자아존중감. 고 경우의외적 이미지, M유형은 자아존중감. 고 경우 높은 것으로 나타났다. N유형의 경우 더 명확한 차이를 나타냄을 알 수 있었다. 셋째, 외적이미지, 전체인상과 타인의 시각을 통한 자신의 첫인상과 이미지메이킹-셀프마케팅을 분석한 결과 다섯 가지 대인관계는 경향적 특성 M과 N유형의 차이는 A와 AC는 N유형이 FC는 M유형이 높게 나타났다. 외적 이미지 사이의 관계를 살펴본 결과 높은 관계는 순서대로 외모적 인상과 경향적 인상, 성격적 인상과 외모적 인상, 성격적 인상과 경향적 인상으로 나타났다. M유형 외적 이미지와 N유형의 외적 이미지 사이의 관계를 살펴본 결과 M유형은 외모적 인상과 성격적 인상 사이에 N유형은 외모적 인상과 경향적 인상 사이에 높은 상관관계를 나타내었다. 대인관계 Ego gram 다섯 가지 자아와 경향적 인상이 자아존중감. 고저에 차이를 살펴보고 이때 대인관계 유형에 따른 결과의 차이가 발생하는지 알아보기 위하여 각 분석을 전체집단, M유형, N유형별로 분류하였다. 유형의 경우 자아존중감 고인 경우의 CP가 저인 경우 CP에 비해 높은 비중을 주고 있음을 알 수 있었다. 넷째, 내적 이미지 분석과 전체집단, M과 N유형의 대인관계 Ego gram의 상관관계를 살펴본 결과자아존중감이 높은 사람이 내적 이미지가 높게 나타났다. 자아존중감이 낮고 내적. 외적 이미지가 약한 경우가 가장 높게 나타났다. 자아존중감과 대인관계 Ego gram 유형과의 상관관계를 살펴본 결과 자아존중감이 높은 경우 내적. 외적 이미지와 내적. 외적 이미지가 약하고 자아존중감이 고가 높게 나타났다. CP, NP, A, FC, AC와 대인관계 Ego gram 차이를 살펴본 결과 전체집단의 경우 NP가 높게 나타났다. M 유형의 경우 NP, FC가 높게 나타났다. N유형은 NP가 가장 높게 나타났다. 대인관계 Ego gram과의 관계를 살펴본 결과 CP와 NP 사이에 강한 차이가 나탔다고, A와 CP에 대해서는 높은 상관관계를 나타내었다. M과 N유형의 대인관계 Ego gram과의 상관관계를 살펴본 결과 FC와 AC 사이 강한 정적인 상관관계를 나타내었다. M유형이 FC와 AC와의 상관관계를 살펴본 결과 CP와 A에 대해서는 높은 상관관계를 나타내었다. 내적 이미지. 고와 대인관계 Ego gram CP, NP, A, FC, AC와의 차이를 살펴본 결과 M과 N유형은 내적 이미지. 고가 높게 나타났고, N유형의 경우 내적 이미지. 고 NP와 A가 높다는 것을 알 수 있었다. M유형 versus N유형의 차이를 살펴본 결과 M유형이 A-NP, FC-NP, FC-A 높게 나타났다. Ego gram 전체집단의 대인관계 유형의 구성 비율을 살펴본 결과 비율이 높은 순서대로 CP-NP, A-CP, CP-NP로 높음을 알 수 있었다. 본 연구 결과를 바탕으로 20-40대 여성의 대인관계를 Ego gram과 그에 따른 이미지메이킹을 이해하여 효율적인 마케팅 전략을 수립하는데 기여하고자 한다.

지속성 외래 복막투석 환자에서 복막염 원인균과 항균제 감수성의 변화

김동기 연세대학교 대학원 2003 국내석사

지속성 외래 복막투석 환자에서 복막염은 그 빈도가 감소하는 추세이나, 아직까지는 복막투석 중단의 가장 많은 원인이다. 본 연구는 최근 10년간의 복막염 원인 균주 및 세균의 항균제 감수성의 변화를 관찰하여 향후 복막염 치료의 지침을 마련하고자 시행하였다. 연세대학교 의과대학 세브란스 병원에서 1992년부터 2001년까지 10년간의 연구기간 중 지속성 외래 복막투석을 시행하였던 환자를 대상으로, 성별, 연령, 원인 신질환, 복막염의 원인균 및 항균제 감수성, 투석관 제거의 여부를 조사하였다. 연구 기간 중 매 년도의 복막염 발생 횟수 및 복막염 발생빈도 (회/환자-년)를 조사하였으며, 매년 그람양성 세균, 그람음성 세균, 다종균, 진균, 결핵균, 배양 음성의 빈도를 조사하고 그 변화를 관찰하였다. 동일 균주에서 항균제 감수성의 차이를 비교하기 위하여 Staphylococcus aureus와 Staphylococcus coagulase negative (SCN)는 methicillin 감수성 군과 내성 군으로, Enterococcus는 ampicillin 감수성, ampicillin 내성, vancomycin 내성 군으로 분류하였고, 그람음성 세균은 Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, 그 외의 그람음성 세균으로 나누어 각 군의 aminoglycoside, quinolone, imipenem에 대한 감수성을 비교하였다. 복막염에 의한 투석관 제거는 원인 균주를 조사하고 그람양성 세균과 그람음성 세균, 진균, 결핵균, 배양 음성에서 각각의 투석관 제거율을 산출하였고, 항균제 감수성의 차이에 따른 투석관 제거율을 비교하였다. 대상 환자는 1,015명으로, 남녀비 1.1:1, 평균 연령 50.7 ± 13.6세이었다. 복막염은 총 1,107예가 발생하였고, 409예의 배양음성을 제외한 배양양성 원인균으로는 1) 그람양성 세균 496주 (71.1%): SCN 279주 (40.0%), S. aureus 151주 (21.6%), Streptococcus 55주 (7.9%), Enterococcus 11주 (1.6%), 2) 그람음성 세균 164주 (23.5%): E. coli 60주 (8.6%), P. aeruginosa 32주 (4.6%), other Pseudomonas spp. 5주 (0.7%), Acinetobacter 18주 (2.6%), Klebsiella 13주 (1.9%), Serratia 9주 (1.3%), Enterobacter 8주 (1.1%), 기타 그람음성 세균 19주 (2.7%), 3) 그 외 다종균 13주 (1.9%), 진균 24주 (3.4%), 결핵균 1주 (0.1%)이었다. 10년간 전체 복막염 발생 빈도는 0.40회/환자-년이었고, 1992년부터 2001년까지 각 연도별 복막염 발생 빈도는 0.49, 0.50, 0.48, 0.42, 0.45, 0.45, 0.34, 0.35, 0.25, 0.23 회/환자-년이었다. 1992년과 1993년에 비해 1994년 이후에 발생한 복막염 중 그람양성 세균에 의한 복막염이 상대적으로 유의하게 감소한 반면, 그람음성 세균에 의한 복막염은 증가하였다 ( p<0.05). S. aureus 중 MRSA (methicillin resistant S. aureus)는 35.1%이었다. SCN중 methicillin 내성 균주는 26.2%이었으며, methicillin 내성 균주에 의한 복막염은 1992년부터 2001년 사이에 유의한 증가를 보였다 ( p<0.01). Enterococcus는 ampicillin 감수성 45.5%, ampicillin 내성 45.5%, vancomycin 내성이 9.1%이었다. 그람음성 세균은 E. coli, P. aeruginosa, 그 외의 그람음성 세균으로 나누어 볼 때 aminoglycoside에 대한 항생제 감수성에는 차이가 없었으며, quinolone에 대한 항생제 감수성은 E. coli와 P. aeruginosa 사이에는 차이가 없었으나, 두 군 모두 그 외의 그람음성 세균에 비해 quinolone에 대한 감수성이 낮았다 ( p<0.05). 그람양성 세균에 의한 복막염 중 4.8%에서 투석관을 제거하였는데, S. aureus의 경우 9.3%에서 투석관을 제거하여 SCN (2.9%, p<0.05)이나 그 외의 그람양성 세균(3.0%, p<0.05)과 비교하여 유의하게 높은 투석관 제거율을 보였다. 각 균주 별로 볼 때 MSSA와 MRSA에 의한 복막염에서 투석관 제거율은 차이가 없었으나, SCN의 경우 methicillin 내성 군에서 감수성 군보다 투석관 제거율이 높았다 ( p<0.01). 그람음성 세균에 의한 복막염의 경우 15.2%에서 투석관을 제거하였는데, P. aeruginosa에 의한 복막염의 37.5%에서 투석관을 제거하여 E. coli (5.0%, p<0.01)나 그 외의 그람음성 세균 (13.9%, p<0.05)에 의한 복막염에 비해 투석관 제거율이 유의하게 높았다. 진균의 경우 95.8%에서 투석관을 제거하였으며, 결핵균의 경우 1예에서 투석관을 제거하였다. 이상의 결과로 저자는 연도별 복막염 발생 빈도가 감소하고 있음을 확인하였다. 1992년부터 1994년까지 그람양성 세균에 의한 복막염의 감소 및 상대적 그람음성 세균에 의한 복막염 증가가 있었으며, 복막염의 가장 흔한 균주인 SCN에서 methicillin 내성 빈도의 지속적 증가를 관찰하였다. 이에 따라 복막염의 예방에 투석액 교환시 감염 및 도관 주위 감염에 대한 주의가 필요하며, 향후 복막염 초치료의 경험적 항생제 투여 지침에 변화가 필요할 것으로 생각된다. In recent years, significant reduction in the rate of peritonitis has been achieved in continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD). However, peritonitis remains a major complication during CAPD and accounts for a considerable morbidity and hospitalization among CAPD patients. With the improvements in CAPD techniques made over years, touch contamination responsible for coagulase negative Staphylococcus-induced peritonitis has been reduced, and the proportion of peritonitis caused by gram-negative organisms is increasing. This study was designed to evaluate the changes of causative organisms and their susceptibility to antimicrobial in Severance Hospital during the past 10 years, and based on the results, to make a standard empirical antimicrobial regimen with which to start treatment. A retrospective review of the records of 1,015 patients who underwent CAPD from 1992 through 2001 in Severance Hospital was performed. Recorded data included patient demographics, etiology of ESRD, catheter insertion and removal date, date of peritonitis, causative organisms of peritonitis and microbial susceptibility. The gram-positive organisms of peritonitis were divided into groups according to their antimicrobial susceptibility: Staphylococcus aureus; methicillin susceptible S. aureus (MSSA) vs. methicillin resistant S. aureus (MRSA), Staphylococcus coagulase negative; methicillin susceptible vs. methicillin resistant, Enterococcus; ampicillin susceptible vs. ampicillin resistant vs. vancomycin resistant strains. The gram-negative organisms were divided into Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa and other gram-negative organisms and their susceptibilities to aminoglycosides (tobramycin, gentamicin, amikacin), quinolone and imipenem were compared individually. In the CAPD catheter removal group, the catheter removal rates were calculated based on the causative organisms and their antimicrobial susceptibilities. The results were as follows; 1. The mean age of the patients was 50.7±13.6 years with the male to female ratio 1.1:1. 2. There were 1,107 episodes of peritonitis during the study period with the overall incidence of 0.40 episodes/patientyear. The annual peritonitis rates in 1992 and 1993 were significantly higher than those in the remainder ( p<0.05). 3. Excluding 409 episodes of culture negative peritonitis, dialysate culture revealed gram-positive organisms in 71.1% (SCN 40.0%, S. aureus 21.6%, Streptococcus 7.9%, Enterococcus 1.6%), gram-negative organisms in 23.5% ( E. coli 8.6%, P. aeruginosa 4.6%, other Pseudomonas spp. 0.7%, Acinetobacter 2.6%, Klebsiella 1.9%, Serratia 1.3%, Enterobacter 1.1%, other gram-negative 2.7%), polymicrobial in 1.9%, fungus in 3.4%, and Mycobacterium tuberculosis in 0.1%. 4. The proportions of peritonitis caused by gram-positive organisms in 1992 and 1993 were significantly higher than those in the remainder ( p<0.05). 5. There were 35.1% of S. aureus and 26.5% of SCN exhibiting methicillin resistance. The proportion of methicillin resistant SCN showed a significant increase during the study period ( p<0.01). 6. Eleven episodes of peritonitis caused by Enterococcus have occurred, 5 (45.5%) were by ampicillin susceptible E. faecalis, 5 (45.5%) by ampicillin resistant E. faecium, and 1 (9.0%) by vancomycin resistant E. faecium. 7. There were no differences in aminoglycoside susceptibility among E. coli, P. aeruginosa, and other gram-negative organisms. However, other gram-negative organisms showed significantly higher susceptibility to quinolone compared to E. coli and P. aeruginosa ( p<0.05). 8. CAPD catheter was removed in 4.8% of peritonitis caused by gram-positive organisms. The catheter removal rates were significantly higher in peritonitis caused by S. aureus (9.3%) than those in peritonitis caused by SCN (2.9%, p<0.05) and other gram-positive organisms (3.0%, p<0.05). There were no difference in catheter removal rates between MSSA and MRSA-induced peritonitis. But in peritonitis caused by SCN, methicillin resistant group showed significantly higher removal rates compared to methicillin susceptible group (8.2% vs. 1.0%, p<0.01). 9. CAPD catheter was removed in 15.2% of peritonitis caused by gram-negative organisms. The catheter removal rates were significantly higher in peritonitis caused by P. aeruginosa (37.5%) than those in peritonitis caused by E. coli (5.0%, p<0.01) and other gram-negative organisms (13.9%, p<0.05). In conclusion, the peritonitis rate in 2001 has decreased to less than a half of that in 1992, with a relative increase in the proportion of gram-negative organisms and methicillin resistant SCN. These finding suggest that it is necessary to have a new guidelines for the empirical treatment of CAPD peritonitis.

Multidrug resistance in gram-negative bacteria isolated in a tertiary-care hospital in Northern Ghana from 2017-2019

Mensah, Osei Kennedy Graduate School of Public Health, Yonsei Universit 2021 국내석사

Background: Multidrug resistance exist within a wide variety of clinically significant pathogens and poses a serious and growing global public health threat. This study aimed to determine the incidence, patterns, and trends of multidrug resistance of gram-negative bacterial isolates in clinical specimens cultured at the Tamale Teaching Hospital Laboratory. Methods: This retrospective study analyzed gram-negative bacteria isolates and sensitivity test results of patients who visited the Tamale Teaching Hospital laboratory in Ghana, West Africa from 2017 to 2019 Results: A total of 2769 gram-negative bacteria isolates and their phenotypic AST results were analyzed in this study. A total of 1297 gram-negative bacteria were isolated from urine samples representing 46.8% of all the isolates followed by isolates from sputum samples and wound swabs. Escherichia coli (23.8%) is the highest isolated gram-negative bacteria in all samples with, predominance from urine samples making up 33.2%. All gram-negative bacteria isolated from 2017-2019 showed significant multidrug resistance between 60% and 95.5%. Klebsiella pneumonia similarly showed increased multidrug resistance levels year on year; 2017(84%), 2018(89.5%) and 95.1% in 2019. Pseudomonas aeruginosa which showed relatively low multidrug resistance rates (65.8%) was, still determined to demonstrate increased resistance from 2017(59.5%) to 2019(78.7%). Gram-negative bacteria showed the highest susceptibility to antibiotics in the aminoglycoside group with amikacin the most effective. Enterobacter spp resistance to amikacin was as low as 16.2%, Escherichia coli (11.8%) and Klebsiella pneumoniae were determined to be 17.7%. Conclusion: The study has shown high levels of multidrug-resistant gram-negative bacteria commonly isolated as the causative organisms in a range of infections. There is high resistance to penicillins, cephalosporins, and fluoroquinolones among major gram-negative pathogens. Aminoglycosides exhibited the least levels of resistance to isolated gram-negative bacteria in the Tamale Teaching Hospital.

(A) Treatise on Heavy‐Tails and Machine Learning in Financial Economics

김찬수 서울대학교 대학원 2020 국내박사

A heavy‐tailed behavior, the important characteristic of non‐Gaussian distribution, is essential to appropriate and precise data analysis. It is not hard to find a failure that Gaussian distribution does not fit well. This treatise presents probability density functions for heavy-tailed random variables and generalized heavy-tailed pricing formula for the valuation of derivatives. These models and methods build on the recently characterized class of polynomial expansions, which are written analytically. The first of this treatise is concerned with obtaining the generalized Gram-Charlier probability density function. The central limit theorems for the generalized Gram-Charlier and Edgeworth pdfs are derived. The generalized pdfs can be used for fitting heavy-tailed observations with the provided non-negativity regions. The generalized heavy-tailed option pricing formula for the derivative valuation is presented. Since it uses the generalized Gram-Charlier pdf, its applicability to various distributions is shown with appropriate parameter sets. Modifying the existing series solutions, Black-Scholes partial differential equation and the boundary conditions are satisfied. The generalized solutions indicate that the valuation of the prices might suggest more than the equilibrium described by the Gaussian, so it is able to consider jumps. A series of machine learning computations of evaluating the prices is compared with the generalized Gram-Charlier solution. Because of its analytic form, it suggests a possible way to interpret the black-box of learning solutions and to understand better how learnings present the optimal price for the heavy-tailed returns. In this treatise, a new series of solutions to the heat equation is also presented. This solves the puzzle that empirical distributions deviate from the Gaussian one. The heat equation supports more than the equilibrium Gaussian processes. And the solutions depict various phenomena in diffusion processes under given conditions. It helps to derive the generalized heavy-tailed closed‐form option pricing. 두터운 꼬리는 비가우시안 분포가 가지는 중요한 특징으로서, 데이터를 정확히 분석하는데 핵심적이다. 실제로 가우시안 분포로 끼워맞추기(fitting)가 어려운 경우가 많다. 본 학위논문은 두터운 꼬리를 가지는 확률변수들을 나타내기 위한 확률밀도함수와 두터운 꼬리에 기반한 옵션의 가격 평가식을 제시한다. 이들 방법은 해석적으로 표현되는 다항식 전개에 기초하고 있다. 전반부는 새롭게 일반화된 Gram-Charlier 확률밀도함수를 제시하고, 이를 얻는 방법을 다룬다. 일반화된 Gram-Charlier와 Edgeworth 확률밀도함수를 위한 중심극한정리를 유도했다. 비음(非陰)의 조건을 제시함으로써, 이들은 꼬리가 두터운 관측값이나 데이터를 다루는데 실제적으로 활용될 수 있다. 꼬리가 두터운 일반화된 옵션 가격 평가식도 제시되었다. 일반화된 Gram-Charlier 확률밀도함수를 사용하므로, 이를 이용한 몇 가지 예시의 분포를 들었다. 기존의 급수해를 수정하여, Black-Scholes 편미분방정식과 경계조건을 만족하도록 하였다. 일반화된 해는, 가격의 평가가 가우시안으로 표시되는 균형보다 더 다양할 수 있음을 보여준다. 따라서 점프와 같은 현상을 설명하는데 활용될 수 있다. 몇 가지 머신러닝 방법을 이용하여 옵션의 가격을 평가하고, 이를 일반화된 Gram-Charlier 해의 값과 비교하였다. 일반화된 Gram-Charlier 해가 가지는 해석적인 특징은, 블랙박스로 생각되는 머신러닝 해를 해석하는 데 도움이 된다. 또한 꼬리가 두터운 분포를 가지는 옵션의 최적가격이 머신러닝을 통해 도출되는 과정을 이해할 수 있는 기반이 된다. 본 논문에서는 열방정식의 새로운 급수해도 제시되어 있다. 이는 실제로 관찰되는 분포가 어떻게 가우시안 분포와 다른지에 대한 해답을 제시한다. 새로운 급수해를 통해 열방정식은 균형의 가우시안 과정보다 더 많은 경우를 설명할 수 있고, 확산 과정에서 나타나는 여러 현상을 더 잘 설명할 수 있다. 이 해들은 꼬리가 두터운 일반화된 옵션 가격 평가식의 근간이 된다.

La posición del adjetivo en español dentro del sintagma nominal desde la perspectiva de la gramática cognitiva

문성주 서울대학교 대학원 2016 국내석사

El presente trabajo tiene como objetivo entender el mecanismo de la posición de los adjetivos en español, según sus características semánticas, mediante la explicación desde la perspectiva de la gramática cognitiva. Además, el trabajo intenta descubrir los errores más frecuentes en los estudiantes coreanos y mostrar que los problemas detectados pueden utilizarse para implementar estrategias en la enseñanza de la lengua extranjera. Las características peculiares de la posición de los adjetivos en español, por su orden flexible, dificulta a los estudiantes coreanos en el dominio de este tema. Para entender la teoría sintáctica, en esta tesis, analizamos desde una aproximación de la gramática generativa. Sin embargo, por sus análisis sintácticos tan sofisticados y complejos no constituye el método más adecuado para aplicarlo en la enseñanza de la posición de los adjetivos. Por ello, consideramos la gramática cognitiva como marco teórico del presente estudio para explicar los diferentes casos de la posición de los adjetivos. Incluimos varios modelos idealizados como el principio de figura y fondo, la idea de “intensión” y “extensión”, la ruta composicional, el énfasis en la intención del hablante, la teoría de prototipos y el principio de proximidad. Para nuestro trabajo, hemos realizado una encuesta y analizamos manuales didácticos que permitieron identificar y descubrir los errores más frecuentes cometidos por los estudiantes coreanos de cada nivel. Con los resultados de la investigación, comprobamos que los estudiantes coreanos tienen dificultad en la anteposición de los adjetivos, ya que aprenden que la posposición es el orden común de los adjetivos en español. Además, se encontraron graves problemas en la coaparición de los adjetivos y los manuales didácticos, ya que no están correctamente estructurados para la enseñanza de este tema. Proponemos el método didáctico de enfoque por tareas como una manera eficaz para enseñar la posición de los adjetivos, desde la perspectiva de la gramática cognitiva. Además, diseñamos un ejercicio didáctico que se puede utilizar en clase.