Clinical Implication of Hyperfiltration and Metabolic Syndrome on the Cardiovascular Events, Kidney Failure, and All-cause Mortality

김대규 경희대학교 대학원 2024 국내박사

배경: 신장과여과와 대사성 증후군은 각각 심혈관 질환, 말기 신부전으로 진행, 그리고 모든 원인에 의한 사망 위험을 올리는 위험인자로 알려져 있다. 신장과여과는 대사성 위험요인과 강하게 연관되어 있다고 알려져 있는 반면, 두 요인이 서로 같이 작용했을 때, 대사성 증후군과 연관된 합병증, 심혈관 질환, 말기 신부전으로 진행, 그리고 사망률에 어떠한 영향을 끼치는지는 잘 알려져 있지 않다. 방법: 본 연구는 국민건강보험공단에서 2009년에서 2011년 사이에 건강검진을 시행한 한국인의 건강 데이터를 검토하였다. 신장과여과는 나이, 성별, 키, 그리고 몸무게를 보정하여 층화시킨 추정 사구체 여과율이 95번째 백분위율을 넘는 경우로 정의하였고, 이때 정상 신장여과는 추정 사구체 여과율이 25번째부터 75번째 백분위율 사이에 있는 경우로 정의하였다. 대사성 증후군은 대사성 위험인자가 3개 이상 존재하는 경우로 정의하였다. 개개인은 신장과여과 및 대사성 증후군의 존재여부에 따라 비교하였다. 우리는 선택 비뚤림을 최소화하기 위해 나이, 성별, 찰슨동발질환지수(CCI)로 매칭을 시행하였다. 최종적으로 각 그룹마다 69,638명의 대상자가 매칭되었다. 1차 유효성 지표 (primary endpoint)는 심혈관 질환 발생, 말기 신부전으로 진행, 그리고 모든 원인에 의한 사망으로 정의되었다. 결과: 다변량 콕스 분석에서, 정상 신장여과인 비대사성 증후군 대상자와 비교하여, 신장과여과 대상자는 대사증후군과 동반됬을때 심혈관 질환 발생 위험도와 (보정된 위험비 (aHR) 1.44; 95% 신뢰 구간 (CI) 1.35-1.55) 말기 신부전으로 진행 위험도만 증가하였다 (보정된 위험비 (aHR) 3.23, 95% 신뢰 구간CI 1.61-6.47). 또한, 대상자의 동반된 대사성 위험인자가 증가함에 따라 심혈관 질환 발생 위험도가 선형적으로 증가하며, 그들 사이에 유의한 상호 작용이 있었다 (상호 작용 P = 0.047). 놀랍게도, 대사성 증후군의 동반 여부와 상관없이, 신장과여과 대상자는 사망률이 유의하게 증가하였다 (비대사성 증후군 대상자 : 보정된 위험비 (aHR) 1.26, 95% CI 1.18-1.35), (대사성 증후군 대상자 : 보정된 위험비 (aHR), 1.41; 95% CI, 1.18-1.52). 또한 사구체 여과율의 잔차 (residual of eGFR)에 따른 심혈관 질환, 말기 신부전으로 진행, 그리고 사망률에 대한 이벤트를 cubic spline model 분석을 사용하여 시행하였고, 사구체 여과율의 잔차 (residual of eGFR)가 낮거나 높은 부분에서 각 결과에 대한 이벤트 비율이 증가하는 J 모형의 증가율을 나타낸다. 결론: 본 연구 결과에서 신장과여과는 대사성 증후군과 동반되었을때 심혈관 질환 위험을 올리는 상승효과가 있음을 보여주었다. 또한 신장과여과는 대사성증후군과 동반되었을때만 말기 신부전으로 진행 위험도를 증가시킨다. 마지막으로 신장과여과는 대사성 증후군의 여부와 상관없이 사망률을 증가시킨다. 이 연구는 대사 증후군 및 신장과여과를 가진 환자들의 위험 분석에 대한 혁신적인 시각을 제공하며, 심혈관 질환 발생, 말기 신부전으로 진행, 그리고 모든 원인에 의한 사망 위험을 감소시키기 위한 전략 구현을 위한 길을 제공할 수 있는 근거가 된다. Background: Renal hyperfiltration and metabolic syndrome increase the risk of cardiovascular disease, progression to end-stage kidney disease (ESKD) and all-cause mortality. While renal hyperfiltration is strongly related to the metabolic risk, it is little known how the combined association of these two factors affects the risk of metabolic syndrome-related complication, cardiovascular disease, progression to ESKD and all-cause mortality. Methods: The database of the National Health Insurance Service of Korea, containing information on individuals who underwent national health screenings between 2009 and 2011, was reviewed. Renal hyperfiltration (n = 354,829) was defined as estimated glomerular filtration rate (eGFR) > 95th percentile after stratification for age, sex, height and weight, and normal renal filtration defined as eGFR 25-75th percentile (n = 3,548,237). Metabolic syndrome was considered as the presence of three or more of the metabolic risks. Individuals were compared based on the presence of renal hyperfiltration and metabolic syndrome. To reduce selection bias, we performed matching based on age, sex, and Carlson comorbidity index. Ultimately, we matched 69,638 individuals in each group. Primary outcome was defined as a cardiovascular event, progression to ESKD, and all-cause mortality. Results: In multivariate Cox analysis, compare to non-metabolic syndrome patients with NRF, RHF individual only increased the risk of cardiovascular events (adjusted hazard ratio (aHR), 1.44; 95% confidence interval (CI), 1.35-1.55) and progression to ESKD (aHR 3.23, 95% CI 1.61-6.47) when combined with metabolic syndrome. Moreover, there is a linear increase in the risk of CV events for each additional dysfunctional metabolic component, with significant interaction between them (P for interaction = 0.047). Notably irrespective of metabolic status, the risk of all-cause mortality increases significant in renal hyperfiltration patients (non-metabolic syndrome: aHR 1.26, 95% CI 1.18-1.35), (with metabolic syndrome: aHR, 1.41; 95% CI, 1.31-1.52). Moreover, the association between residual eGFR and cardiovascular events, progression to ESKD, and all-cause mortality was investigated using a restricted cubic spline model with multiple adjustments, revealing J-shaped hazard ratios, indicating increased event rates for each outcome with both lower and higher residual eGFR levels. Conclusions: These findings indicate that renal hyperfiltration increase the risk of cardiovascular events with a synergistic interaction with metabolic syndrome. Moreover, renal hyperfiltration only increase the risk of progression ESKD when accompanied by metabolic syndrome. Notably, renal hyperfiltration was also associated with all-cause mortality, irrespective of metabolic status. This research provides novel perspectives on risk stratification for patients with metabolic syndrome and hyperfiltration, potentially paving the way for the implementation of strategies aimed at mitigating the risk of cardiovascular events, progression to ESKD, and all-cause mortality

The association of fatty liver index and metabolic syndrome with cardiovascular outcomes, liver-related mortality, and all-cause mortality: A nationwide cohort study

박소희 성균관대학교 일반대학원 2024 국내박사

대사 증후군 존재 및 지방간 지수에 따른 심혈관 사건, 전체 사망률 및 간 관련 사망률의 위험을 조사하고자 하였습니다. 후향적 종단적 인구 기반 코호트 연구로 2009년부터 2012년까지의 대한민국 국민건강보험공단 데이터를 사용했습니다. 비알코올성 지방간 질환은 지방간 지수 60이상으로 정의되었습니다. 연구 대상은 건강 검진을 받은 40세에서 80세까지의 성인이며 총 769,422명이었습니다. 8.59년 추적 기간 동안 전체 코호트에서 심혈관 사건 44,356건(5.8%), 전체 원인 사망 24,429건(3.2%), 간 관련 사망 1,114건(0.1%)이 발생하였습니다. 지방간 지수 30미만이고 대사증후군이 없는 그룹을 기준으로 삼았을 때, 지방간 지수가 60이상이고 대사증후군이 있는 그룹은 심혈관 사건 위험(위험비 2.05, 95% 신뢰 구간 1.98-2.13)이 가장 높았습니다. 한편, 간 관련 사망의 위험은 지방간 지수가 60이상이고 대사증후군이 없는 그룹에서 가장 높았습니다(위험비 10.71, 95% 신뢰구간 8.05-14.25). 지방간 지수가 60이상이고 대사증후군이 있는 그룹은 지방간 지수가 60이상이고 대사증후군이 없는 그룹과 비교하여 심혈관 사건 위험이 더 높았지만 (위험비 1.39, 95% 신뢰구간 1.28-1.51), 간 관련 사망 위험은 더 낮았으며 (위험비 0.44, 95% 신뢰구간 0.33-0.59), 전체 원인 사망에서는 유의한 차이가 없었습니다. 지방간 지수 60이상이고 대사증후군이 없는 그룹과 지방간 지수 30미만이고 대사증후군이 있는 그룹 간의 심혈관 사건 위험은 유의한 차이가 없었습니다. 결론적으로 지방간 지수 60이상이고 대사증후군이 있는 그룹은 심혈관 사건 위험이 가장 높았고 지방간 지수 60이상이고 대사증후군은 없는 그룹은 주로 간과 관련된 사망 위험이 증가할 수 있겠습니다. We aimed to identify the risk of cardiovascular events, all-cause mortality, and liver-related mortality according to fatty liver index (FLI) and metabolic syndrome (MetS). In this retrospective longitudinal study, we used Korean National Health Insurance Service data from 2009 to 2012. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) was defined as FLI ≥60. Risk of all-cause mortality, liver-related mortality, and major adverse cardiovascular events (MACE) including myocardial infarction (MI), stroke, heart failure (HF), and cardiovascular disease (CVD)-related mortality was assessed according to FLI and MetS among adults (aged 40 to 80 years) who underwent health examinations (n=769,422). During a median 8.59 years of follow up, 44,356 (5.8%) cases of MACE, 24,429 (3.2%) cases of all-cause mortality, and 1,114 (0.1%) cases of liver-related mortality were detected in the entire cohort. When the FLI <30 without MetS group was set as a reference, the FLI ≥60 with MetS group had the highest risk of MACE (adjusted hazard ratio [aHR] 2.05, 95% confidence interval [CI] 1.98-2.13), and all-cause mortality (aHR 1.96, 95% CI 1.86–2.07). The risk of liver-related mortality (aHR 10.71, 95% CI 8.05-14.25) was highest in the FLI ≥60 without MetS group. The FLI ≥60 with MetS group had a higher risk of MACE (aHR 1.39, 95%CI 1.28-1.51), a lower risk of liver-related mortality (aHR 0.44, 95%CI 0.33-0.59), and no significant difference in all-cause mortality compared with the FLI ≥60 without MetS group. The risk of MACE was not significantly different between the FLI ≥60 without MetS and the FLI <30 with MetS groups. In conclusion, the FLI ≥60 with MetS group was associated with the highest risk of MACE and the FLI ≥ 60 without MetS group had the highest risk liver-related mortality, but there was no significant difference in all-cause mortality between two groups.

한국인 성인 남녀의 수면특성에 따른 사망 위험에 관한 전향적 코호트 연구 : A Prospective Cohort Study on the Association of Sleep Characteristics with All-cause Mortality in Korean Adults

윤형석 서울대학교 대학원 2015 국내박사

Introduction: Sleep quantity and quality may independently contribute to functional deficits in various physiological mechanisms and act as a significant predictor of future complications including mortality. This study aims 1) to provide an overview of the survey items for assessing habitual sleep characteristics and to evaluate the survey items’ validity as a reliable measurement tool in the context of population health research in the Korean adults; 2) to identify the putative covariates that might be highly intercorrelated with both sleep characteristics and mortality in the Korean adult population; and 3) to investigate whether both sleep quantity and quality may be an independent predictor for all-cause mortality and also to evaluate whether the composite sleep score covering both quantitative and qualitative evaluation of usual sleep behavior can determine the magnitude of the all-cause mortality risk in the Korean adults. Methods: Among a total of 162,142 men and women who had voluntarily participated in the Health Examinees (HEXA) study between 2004 and 2012, 158,147 participants (53,789 men and 104,358 women, aged 40?69) who provided information on both sleep duration and sleep complaints were included in the present study. Sleep duration was assessed through self-reported information that was collected by well-trained interviewers and categorized into < 6 hours (short sleep), 6?7 hours (normal sleep), 8?9 hours (moderately long sleep), and ≥ 10 hours (long sleep). Sleep complaints were estimated using two independent questions about how the study subject had felt physically and mentally in terms of insomnia: difficulty in initiating sleep and nonrestorative sleep. All cohort members were passively followed-up through record linkage to the national death certificate. A cross-sectional analysis was conducted to evaluate the putative correlates?sociodemographic factors, lifestyle factors, psychological conditions, anthropometric indices, and baseline health condition?of sleep characteristics by using multinomial logistic regression models. Moreover, Cox proportional hazards regression models were employed to estimate the relative risks for the associations of habitual sleep characteristics with all-cause mortality after taking into account for all putative correlates. Prior to the cross-sectional and cohort analyses, a preliminary validation study was conducted to assess the survey items’ validity and usefulness. Results: 1) Sleep survey items adopted in the HEXA study corresponded with the valid international measurement tool. Furthermore, a composite sleep score exhibited a fair predictive power to discriminate poor sleepers who might have trouble with inadequate sleep duration and/or low quality sleep from the normal healthy Korean adults. 2) Regardless of sexual differences, we found that adverse behaviors and lifestyle factors including low educational attainment, unemployment, being unmarried, current smoking status, lack of exercise, having irregular meals, poor psychosocial well-being status, frequent stress events, and poor self-rated health were significantly associated with abnormal sleep duration. 3) Both short sleep duration and frequent sleep complaints significantly increased the risk for all-cause mortality; the results were more prominently exhibited among men. Poor sleepers were at a significantly higher risk for mortality regardless of sex. Additionally, habitual sleep characteristics might be independently involved in a higher risk of all-cause mortality, yielding associations independent of confounders including underlying medical condition and health status. Conclusions: Our findings suggest that 1) survey items for assessing habitual sleep characteristics adopted in the HEXA study can be a valid tool and a composite sleep score can estimate individuals’ sleep status covering quantitative and qualitative evaluation of sleep behavior; 2) detrimental health behaviors, low socioeconomic status and medical treatment of specific diseases might be meaningful determinants for abnormal sleep duration in Korean adults; and 3) both short and long sleep duration, as well as frequent sleep complaints can place Korean adults at an increased risk for all-cause mortality, which indicates there may be a substantial public health burden of sleep-related mortality in the Korean population. In order to encourage good physical health and psychosocial well-being, people who sleep too little or too much should be treated as at-risk populations. Furthermore, tailor-made interventions that can assist people to cope with sleep disturbances as well as maintaining adequate sleep patterns in terms of both quantity and quality is warranted to reduce the latent disease burden. 서론: 인간의 몸은 24시간 주기체계 (circadian system)를 기반으로 낮과 밤의 적절한 행동과 생리작용을 수행하는데, 부적절한 수면으로 발생되는 생체리듬의 교란은 비만, 당뇨, 심혈관계 질환 및 전체 사망의 위험을 증가시키는 잠재적 위험 요인으로 주목 받고 있다. 현재를 살아가는 상당수의 한국인들이 다양한 수면문제를 경험하고 있으며 수면문제로 인한 국민 보건의 나쁜 영향은 실로 그 파급효과가 막대할 것으로 추측되어지나 이와 관련된 세부 역학 연구는 매우 부족한 실정이다. 이에 본 연구에서는 대규모 한국인 일반인구집단 자료 (도시기반코호트)를 이용, 1) 수면력 평가도구의 타당도를 검정하고, 2) 한국인 중장년층 수면양상 파악 및 수면부족-수면과다, 수면질 저하에 관련된 생활환경 및 행동학적 특성을 규명한 후, 3) 수면양상에 따른 전체 사망의 위험도를 평가하는 통합적 관점의 수면 역학연구를 수행해보고자 한다. 방법: 본 연구에 앞서 도시기반코호트 수면력 평가도구의 공인타당도 검정을 위한 예비조사를 수행, 역학연구 도구로서의 활용 가능성을 평가하는 사전 타당성 연구를 수행하였다. 이후, 2004년부터 2012년 사이 도시기반코호트 (Health Examinees Study) 기반조사에 참여하였던 전체 162,142명 중, 수면시간 및 수면질에 대한 정보를 제공한 158,147명 (남성 53,789명, 여성 104,358명)을 대상으로 하는 단면연구와 코호트 연구가 단계별로 수행되어졌다. 자가 보고된 수면시간은 6시간 미만, 6-7시간, 8-9시간 및 10시간 이상으로 범주화되었으며, 입면장애 및 비회복성 수면의 강도가 함께 조사되었다. 한국인 중장년층에서의 수면부족 및 수면과다에 영향을 미치는 주요 요인이 무엇인지 파악하기 위하여, 잠재적 관련 요인을 5가지 영역ᅳ사회경제적요인 (연령, 교육수준, 직업형태, 결혼여부, 폐경여부), 생활습관요인 (흡연, 음주, 식습관, 비타민의 섭취, 규칙적인 운동 여부), 심리상태 (사회심리적 건강상태, 스트레스 빈도, 주관적 건강상태), 신체 계측 (체질량지수, 허리둘레), 및 건강상태 (현재 질병 치료여부: 당뇨, 고혈압, 고지혈증, 협심증, 뇌졸중, 만성위염, 위궤양, 장폴립, 담석증/담낭염, 천식/만성기관지염, 갑상선 질환, 우울증, 골다공증, 관절염, 백내장, 방광염, 지방간, 급성 간질환, 만성간염/간경변, 암)ᅳ으로 분류하여 수면시간과의 연관성 강도를 조사하였다. 로지스틱 회귀분석을 기반으로 해당 요인들과 수면시간에 대한 보정된 오즈비를 산출하였고, 다중검정 문제를 고려한 FDR 분석과 3단계 민감도분석을 추가 진행하였다. 코호트 연구에서는 한국인 성인남녀의 수면특성 (수면시간, 수면질 및 통합적 수면 점수)에 따른 전체 사망 위험을 평가하기 위하여 콕스 비례위험 모형을 이용하는 생존분석을 수행하였는데, 모든 대상자들은 수동적 추적방법에 의거, 2012년 12월 31일 시점에서의 생존여부가 확인되어졌다. 생존분석 시 단면연구에서 조사되었던 모든 관련요인들에 대해서는 보정된 사망 위험도가 산출되었다. 결과: 1) 도시기반코호트의 수면력 평가 조사도구는 국제 공인화 수면측정 도구인 ‘피츠버그 수면질 지수 (PSQI)’와 상당 수준 부합하는 것으로 관찰되었으며, 본 연구에서 제안하는 통합형 수면 점수는 한국인 성인 인구 집단에서 활용 가능한 수면질 예측 지표로서의 가능성을 제시하였다. 2) 한국인 중장년층 성인인구집단 내에서, 교육수준이 낮거나, 현재 흡연자인 경우, 스트레스 가중군, 주관적 건강상태가 나쁘다고 인지하는 경우 및 우울증 유병중인 남성 및 여성은 짧은 수면시간과 긴 수면시간의 오즈비가 모두 유의하게 증가하는 것으로 관찰되었다. 3) 하루 6시간 미만의 짧은 수면을 취했던 남성의 경우 전체 사망의 위험이 1.4배 유의하게 증가하였으며, 입면장애를 보고한 남성에서 1.6배 증가한 사망 위험도가 관찰되었다. 수면시간 및 수면질이 전반적으로 모두 나쁜 것으로 보고한 남성에서는 1.9배 유의하게 증가한 전체 사망 위험도가 관찰되었으며, 해당 여성들의 경우 전체 사망의 위험이 1.4배 유의하게 높아지는 것으로 예측되었다. 결론: 본 연구를 통하여, 1) 도시기반코호트 연구에서 사용하고 있는 수면력 측정 도구의 타당성을 검정함으로써 차후 한국인 수면역학 연구를 위한 지속적 활용 가능성을 제시할 수 있었으며, 2) 낮은 사회경제적 지위, 불건강 생활습관 (흡연, 불규칙적인 식생활, 운동부족 등), 불안정한 심리상태 및 우울증, 당뇨 등의 유병여부가 한국인 중장년층 인구집단에서의 부적절한 수면시간을 유도하는 위험 요인이 될 수 있음을 확인하였다. 또한, 3) 부적절한 수면시간 및 수면질 저하는 한국인 성인 인구집단 내 전체 사망률 증가를 유발시키는 주요 원인 인자일 수 있으며, 이로 인하여 국민보건의 부담이 더욱 가중될 수 있음을 추정할 수 있었다. 인간의 행동과 생리작용의 조화를 유지시키는 생체리듬의 안정화는 수면의 정상화를 기반으로 달성될 수 있다는 점을 고려할 때, 수면-질병발생-사망의 스펙트럼을 보다 포괄적으로 평가하는 추후 연구가 반드시 수행되어져야 할 것이며, 이를 기반으로 수면의 건강 위해도 규명, 중재안 개발 등 장기적 안목을 요하는 국가 정책 수립의 근거 자료 확보가 가능할 것으로 사료된다.

Relationship between the early initiation of insulin treatment and incidence of diabetic complications in newly diagnosed type 2 diabetes in Korea : a nationwide cohort study

Kim, Won Sungkyunkwan university 2021 국내박사

배경 및 목적: 제 2형 당뇨병 환자에서 집중적인 혈당 조절은 미세혈관 합병증의 발생을 예방하고, 장기적으로는 대혈관 합병증의 발생을 줄여줄 수 있다는 사실은 대규모 무작위 배정 임상 연구를 통해 많이 알려져 있다. 당뇨병 유병 기간이 평균 5.4년 정도로 비교적 초기의 제 2형 당뇨병 환자에서 적극적인 기저인슐린 치료를 통해 빠르게 혈당을 정상화 시켰던 환자군이 경구제 치료와 같은 일반적인 당뇨병 관리를 진행한 환자군 (Standard of care)에 비해 당뇨병성 미세혈관 합병증과 대혈관 합병증의 발생에 영향을 주지 않았다는 대규모 무작위 배정 임상 연구 (ORIGIN) 는 있었으나, 진단 직후 1년 이내와 같은 매우 초기의 제 2형 당뇨병 환자에서 조기 인슐린 사용의 임상 연구는 대부분 당뇨병 관해 (remission)에 미치는 영향에 대한 것으로 국한되어 왔다. 이에 본 연구에서는 국민건강보험공단 건강검진 자료를 이용하여 제 2형 당뇨병 진단 직후 1년 이내에 인슐린을 조기에 사용하였을 때, 당뇨병성 합병증의 발생에 어떤 영향을 주는지 관련성을 확인하고자 한다. 자료 및 방법: 본 연구는 국민건강보험공단 건강검진 데이터베이스 (National Health Insurance Service_Medical check-up database)를 이용하여, 2009년 1월 1일에서 2013년 12월 31일 사이에 건강검진에서 새롭게 당뇨병을 진단 받은 환자를 대상으로 진단 이후 1년 이내에 첫 당뇨병 약제 처방으로 경구제 2제 이상을 처방 받은 환자들과 인슐린(±OAD) 을 처방 받은 환자들을 연구 종료 (2018년 12월 31일) 까지 관찰하여 당뇨병성 합병증의 발생 관련성을 콕스 비례 위험 회귀분석 (Cox proportional hazards regression analysis) 을 이용하여 위험비(Hazard ratio) 및 95% 신뢰구간 (95% confidence intervals, CIs) 을 산출하였다. 또한, 같은 방법을 통하여 두 대상군의 모든 원인의 사망 (all-cause mortality)과 심각한 저혈당 (severe hypoglycemia) 발생과의 관련성도 분석하였다. 결과: 2009년 1월 1일에서 2013년 12월 31일 사이에 건강검진에서 새롭게 당뇨병을 진단 받은 환자 711,254명 중에서 진단 이후 1년 이내 첫 당뇨병 약제 처방으로 경구제 2제 이상을 처방 받은 환자는 52,188명, 인슐린을 처방 받은 환자 1,804명 이였다. 전체 미세혈관 합병증 발생 위험은 인슐린 군에서 유의하게 높았으며 (aHR=1.41, 95% CI; 1.32-1.52), 대혈관 합병증 발생 위험은 두 군 간에 차이가 없었다 (aHR=0.95, 95% CI; 0.79-1.14). 성향점수로 짝지은 코호트 구축(propensity score matched cohort)을 통해 경구제 2제 이상을 처방 받은 군과 인슐린을 처방 받은 군을 각각 534명 으로 산출하였고, 두 군 간의 비교시, 전체 환자 대상 (full cohort) 의 분석과 마찬가지로 미세혈관 합병증 발생 위험은 인슐린군에서 유의하게 높았으며 (aHR=1.48, 95% CI; 1.28-1.71), 대혈관 합병증 발생위험은 두 군 간에 차이가 없었다. (aHR=0.90, 95% CI; 0.62-1.30). 모든 원인의 사망 위험도 전체 환자군 (aHR=1.18, 95% CI; 0.94-1.48) 에서와 성향점수로 짝지은 코호트 (aHR=1.06, 95% CI; 0.67-1.68) 에서 모두 두 군 간에 차이가 없었다. 심각한 저혈당 (severe hypoglycemia) 발생은 첫 처방으로 경구제 2제 이상을 시작한 군 (aHR=1.47, 95% CI; 0.95-2.27) 이나 경구제 3제 이상으로 치료를 시작한 군 (aHR=1.68, 95% CI; 0.63-4.45) 모두에서 인슐린 군과 비교시 유의미한 차이는 없었다. 결론: 대규모 데이터베이스를 이용한 코호트 연구를 통하여 제 2형 당뇨병 진단 초기에 첫 처방으로 인슐린을 사용한 군은 경구제 2제 이상으로 처방을 시작한 군에 비해 미세혈관 합병증의 발생 위험은 증가시켰고, 대혈관 합병증 발생 위험이나 모든 원인의 사망 발생에는 영향을 주지 않았다. 하지만, 인슐린 순응도가 높았던 군과의 비교나 개별 경구제 조합들과의 비교로 진행한 일부 하위 분석들에서 인슐린군에서 모든 원인의 사망 위험이 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 조기 인슐린 치료의 다양한 장점들은 대규모 무작위 배정 임상 연구들에서 증명된 바 있다. 따라서, 본 연구의 결과와 더해서 실제 임상 (real practice) 에서 인슐린 치료가 필요한 제 2형 당뇨병 환자에게 첫 번째 치료로 인슐린을 시작할 때에는 미세혈관 합병증 발생에 대한 잠재적 위험이나 사망 위험을 높일 수 있는 본 연구 결과의 요소들을 고려하여 조기 인슐린 치료의 장점을 이끌어 낼 수 있는 치료 방법을 고려할 필요가 있다. Background and objective: It is widely known through large-scale randomized clinical trials that intensive glucose control in type 2 diabetes patients can prevent the incidence of microvascular complications and also reduce the incidence of macrovascular complications through the long term follow-up. Although the ORIGIN, a randomized controlled trial involving relatively early type 2 diabetes patients with an average 5.4 years of diabetes duration, showed that the patients who normalized glucose level through active basal insulin treatment did not affect diabetic microvascular complications, macrovascular complications, and all-cause of mortality compared with those who underwent standard of care diabetes management on the basis of physician’s judgment, most of studies of insulin therapy in early diabetic patients, such as within one year after diagnosis of type 2 diabetes, have been mostly performed to find their effect on diabetic remission. Therefore, this study was conducted to evaluate the relationship between the early insulin initiation within one year after diagnosis of type 2 diabetes and incidence of diabetic complications using the National Health Insurance Service_medical health check-up database. Methods: We conducted a cohort study using National Health Insurance Service_medical health check-up database. The study subjects were newly diagnosed type 2 diabetes between January 1, 2009 and December 31, 2013. To compare the incidence of diabetic complication and all-cause mortality between patients who were prescribed two or more oral antidiabetic drugs or insulin as the first prescription within one year after diagnosis, hazard ratio and 95% confidence intervals (CIs) were calculated using Cox proportional hazards regression analysis method. In the same way, the difference in the incidence of severe hypoglycemia between the two groups was also compared. Results: Among 711,254 patients newly diagnosed with type 2 diabetes between January 1, 2009 and December 31, 2013, 52,188 patients were prescribed with ≥ 2 OAD as the first prescription within one year after diagnosis, and 1,804 patients were prescribed with insulin as their first prescription within one year after diagnosis. Compared with OAD group the risk of incidence for overall microvascular complications was significantly higher in the insulin group (aHR=1.41, 95% CI; 1.32-1.52), and the risk of overall macrovascular complications did not differ between the two groups (aHR=0.95, 95% CI; 0.79-1.14). Through the propensity score matched (1:1) cohort, 534 patients were prescribed with ≥ 2 OAD, and 534 patients were prescribed with insulin. Compared with OAD group in the risk of incidence for overall microvascular complications was significantly higher in the insulin group (aHR=1.48, 95% CI; 1.28-1.71), and the risk of overall macrovascular complications did not differ between the two groups (aHR=0.90, 95% CI; 0.62-1.30). The risk of all-cause mortality did not differ between the two groups in both the overall cohort (aHR=1.18, 95% CI; 0.94-1.48) and the propensity score matched cohort (aHR=1.06, 95% CI; 0.67-1.68). Conclusion: Through a cohort study using a large database, compared with patients who initiated prescription for diabetes treatment with ≥ 2 OAD within one year after diagnosis of T2DM, patients using insulin as the first prescription showed the increased risk of microvascular complication. However, there was no association with the risk of macrovascular complications and all-cause mortality. In the subgroup analysis performed by comparison with the group with high insulin adherence or by type of OAD combinations in 2-OAD group, it was confirmed that the risk of all-cause mortality increased in the insulin group. Various advantages of early insulin therapy have been demonstrated in large randomized controlled studies. Therefore, in addition to the results of this study, when initiating insulin as the first treatment for newly diagnosed type 2 diabetes patients who need insulin treatment in real practice, physicians need to consider a treatment method that can bring out the advantages of early insulin treatment by considering the factors of the results of this study that can increase the risk of death and the potential risk of microvascular complications.

Association of short-term weight change with all-cause and cause-specific mortality

권소윤 성균관대학교 일반대학원 2023 국내석사

Weight gain is known to be associated with an increased risk of mortality, and although the importance of weight loss is emphasized in some metabolic diseases such as type 2 diabetes and fatty liver, paradoxically, weight loss is also known to be associated with an increased risk of mortality. This study analyzed whether short-term weight changes are associated with all-cause mortality and cause-specific mortality rates. A total of 645,260 subjects aged between 40 to 80 who had undergone general health checkups twice within a 2-year interval between January 2009 and December 2012 were analyzed. The results of Cox regression analysis showed that the group with weight gain or weight loss within a short period of time was associated with an increase in overall cause-specific mortality compared to the group with stable weight. The hazard ratios and 95% confidence intervals for the severe weight loss, moderate weight loss, moderate weight gain, and severe weight gain groups were 2.05 (1.93–2.16), 1.21 (1.16–1.25), 1.12 (1.08–1.17), and 1.60 (1.49–1.70), respectively. In subgroup analyses based on obesity status, age over 65, sex, regular exercise, and metabolic syndrome, the U-shaped relationship between weight change and mortality remained. This U-shaped relationship was also observed in cause-specific mortality. In decreased waist circumference group (<-2.5cm), the weight loss was associated with an increased risk of mortality compared to the weight gain, and there was no significant difference in waist circumference change within the weight loss group in terms of mortality risk. Finally, when tracking weight changes between the second and last health check-up, even if there was weight loss between the first and second check-up, if the weight was subsequently regained, the increment of all-cause mortality attenuated compared to those who did not experience weight loss. 체중 증가는 사망 위험성의 증가와 연관이 있는 것으로 알려져 있고, 비록 당뇨병, 지방간 등의 일부 대사성 질환에서 체중 감량의 중요성이 강조되고 있으나 역설적으로 체중 감소도 사망 위험성의 증가와 연관이 있는 것으로 알려져 있다. 본 연구는 단기간 내 발생한 체중 변화가 전체 사망률 및 원인 별 사망률과 연관이 있는지 분석한 후향적 코호트 연구로 2009년 1월부터 2012년 12월 사이 2년 간격으로 건강검진을 받은 40세에서 80세 사이 한국인을 대상으로 평균 8.4년을 추적하였고, 콕스 회귀 분석(Cox regression analysis) 결과 단기간 내의 체중 증가 혹은 체중 감소가 있는 그룹은 체중이 변화하지 않은 그룹에 비해 전체 원인 사망률 증가와 연관되어 있었다. 심한 체중 감소, 중간 체중 감소, 중간 체중 증가, 심한 체중 증가 그룹에서 위험비와 95% 신뢰구간은 각각 2.05(1.93–2.16), 1.21(1.16–1.25), 1.12(1.08–1.17), 1.60(1.49–1.70)였다. 비만 여부, 65세 이상, 성별, 규칙적인 운동 여부, 대사증후군 여부로 나누어 하위그룹 분석을 진행하여도 체중 변화와 사망률 사이의 U자형 관계는 유지되었다. 이러한 U자형 관계는 각각의 원인 별 사망률에서도 유사하게 나타났다. 허리 둘레의 증가 혹은 감소 여부를 포함하여 분석을 진행한 결과 체중 감소 그룹이 증가 그룹에 비하여 사망 위험이 증가하였고, 같은 체중 감소 그룹 내에서 허리 둘레의 증가 혹은 감소는 사망 위험에 있어 유의한 차이가 없었다. 마지막으로 두번째 검진과 마지막 검진 사이의 체중 변화를 추적하였을 때, 비록 첫번째 검진과 두번째 검진 사이 체중감소가 있던 군이더라도 이후 체중을 회복한 경우에는 그렇지 않은 군에 비해 전체 사망률의 증가현상이 감소되는 것을 관찰할 수 있었다.

Dialysate MCP-1 concentration is associated with all-cause mortality in peritoneal dialysis patients : a prospective observational study

고광일 Graduate School, Yonsei University 2014 국내석사

Background: The aim of this study was to investigate the association of the level of dialysate monocyte chemoattractant protein-1 (dMCP-1) with systemic inflammatory and nutritional markers in peritoneal dialysis (PD) patients. In addition, I examined the prognostic value of dMCP-1 on all-cause or cardiovascular mortality in these patients. Methods: I prospectively followed up 169 prevalent PD patients from April 2008 to December 2012. At baseline, dMCP-1 and serum biochemical parameters, including high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) and albumin, were checked. All-cause mortality and the causes of death were determined during the follow-up period. Based on the median level of dMCP-1, patients were classified into two group; low and high dMCP-1 groups. Results: Mean age, hs-CRP concentrations, and dialysate-to-plasma creatinine ratio (D/Pcr) at 4-hour were significantly higher, while serum albumin levels and %lean body mass (LBM) were significantly lower in the high dMCP-1 group. During the mean follow-up period of 47.7 months, all-cause mortality and cardiovascular mortality rates were significantly higher in the high dMCP-1 group (9.6 and 6.3 per 100 person-years, respectively) compared to the low dMCP-1 group (5.1 and 3.1 per 100 person-years; P=0.021 and 0.038, respectively). In multivariate Cox analysis, high dMCP-1 was a significant independent predictor of all-cause mortality (hazard ratio: 1.83, 95% confidence interval: 1.03-3.24, P=0.039). Moreover, multivariate fractional polynomial analysis showed that all-cause mortality and cardiovascular death increased steadily with higher dMCP-1 concentrations. Conclusion: dMCP-1 levels are closely correlated with nutritional and systemic inflammatory markers in PD patients. Furthermore, high dMCP-1 concentration is significantly associated with worse all-cause and cardiovascular outcomes. These findings suggest that local peritoneal inflammation can contribute to poor clinical outcomes in PD patients.

Effects of Diabetic Retinopathy and Chronic Kidney Disease on Cardiovascular Disease and All-Cause Mortality in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: Insights from Two Different Cohort Studies

박연수 서울대학교 대학원 2025 국내석사

Introduction Cardiovascular disease (CVD) is one of the leading causes of mortality in patients with type 2 diabetes (T2D). While chronic kidney disease (CKD) is formally stated as a cardiovascular risk factor in patients with T2D across major diabetes guidelines (1, 2), diabetic retinopathy (DR) is not clearly listed as such on its own. In addition, although the individual impact of CKD on CVD is well-established, the impact of DR or the combined effect of DR and CKD on CVD remains less understood. In this study, we aim to investigate the separate and synergistic impacts of DR and CKD on CVD and all-cause mortality using data from the Korean National Health Insurance Service (NHIS) cohort, with the UK Biobank cohort serving as external validation. Methods We identified patients with T2D and no prior CVD from both cohorts. A total of 2,064,406 patients (mean age: 58.02 years, 61.4% male) from the Korean NHIS cohort and 21,350 patients (mean age: 59.51 years, 60.1% male) from the UK Biobank cohort were included. The primary outcomes were CVD and all-cause mortality. Cox proportional hazards regression models adjusted for relevant covariates were used to estimate the risks of CVD and mortality based on DR and CKD status. Results In the Korean NHIS cohort, 111,522 CVD events and 122,653 deaths were reported over a median follow-up of 5.7 years. Both DR and CKD were significantly associated with increased risks of CVD and mortality. Adjusted hazard ratios (aHRs) for CVD events were calculated based on DR and CKD status, with patients without DR and CKD serving as the reference group (HR: 1.00). Among patients without CKD, the aHR for CVD was 1.01 (95% CI: 0.99-1.03) for non-proliferative diabetic retinopathy (NPDR) and 1.39 (95% CI: 1.33-1.45) for proliferative diabetic retinopathy (PDR). In patients with CKD, the aHR for CVD was 1.32 (95% CI: 1.29-1.34) for those without DR, 1.49 (95% CI: 1.44-1.53) for those with NPDR, and 2.19 (95% CI: 2.07-2.30) for those with PDR. The aHRs for all-cause mortality followed a similar pattern to CVD. Comparable trends were observed in the UK Biobank cohort. Notably, the impact of PDR or CKD on CVD was more pronounced in younger age groups. Conclusions DR and CKD independently and synergistically increase the risk of CVD and all-cause mortality in T2D patients, with the highest risk observed in those with both conditions. Close monitoring and aggressive management of cardiovascular risk factors are essential for T2D patients with DR or CKD, especially in younger patients, to mitigate long-term cardiovascular risks. These findings underscore the importance of incorporating DR into cardiovascular risk assessments and management strategies for patients with T2D. 서론 심혈관 질환은 2형 당뇨병 환자의 주요 사망 원인 중 하나이다. 만성신질환은 주요 당뇨병 가이드라인에서 2형 당뇨병 환자의 심혈관 위험 요인으로 공식적으로 명시되어 있지만(1, 2), 당뇨병성 망막병증은 독립적인 위험 요인으로 명확히 명시되어 있지 않다. 또한, 만성신장병이 심혈관 질환에 미치는 개별적인 영향은 잘 확립되어 있지만, 당뇨병성 망막병증이 심혈관 질환에 미치는 영향이나 당뇨병성 망막병증과 만성신질환의 심혈관 질환에 대한 복합적인 영향은 상대적으로 덜 연구되어 있다. 본 연구는 한국 국민건강보험공단 코호트 데이터를 사용하여 당뇨병성 망막병증과 만성신질환이 심혈관 질환 및 전체 사망률에 미치는 개별적 및 시너지 효과를 조사하고, UK Biobank 코호트를 외부 검증으로 활용하고자 한다. 방법 양 코호트에서 2형 당뇨병이 있고 이전에 심혈관 질환을 경험한 적이 없는 환자를 선별하였다. 한국 국민건강보험공단 코호트에서는 총 2,064,406명의 환자(평균 연령: 58.02세, 남성 61.4%), UK Biobank 코호트에서는 21,350명의 환자(평균 연령: 59.51세, 남성 60.1%)가 포함되었다. 주요 결과는 심혈관 질환의 발생과 전체 사망률이다. 당뇨병성 망막병증과 만성신질환 상태에 따른 심혈관 질환 및 사망 위험을 추정하기 위해 관련 변수를 조정한 Cox 비례 위험 회귀 모델이 사용되었다. 결과 한국 국민건강보험공단 코호트에서 5.7년의 중간 추적 기간 동안 111,522건의 심혈관 질환 사건과 122,653건의 사망이 보고되었다. 당뇨병성 망막병증과 만성신질환 모두 심혈관 질환과 사망 위험 증가와 유의미하게 연관이 있었다. 당뇨병성 망막병증 및 만성신질환 상태에 따른 심혈관 질환 사건의 조정 위험 비(adjusted hazard ratio [aHR])가 계산되었으며, 당뇨병성 망막병증 및 만성신질환이 없는 환자를 기준군으로 설정하였다(HR: 1.00). 만성신질환이 없는 환자 중에서, 비증식성 당뇨망막병증(NPDR)의 심혈관 질환에 대한 aHR은 1.01(95% CI: 0.99-1.03)이었으며, 증식성 당뇨망막병증(PDR)의 aHR은 1.39(95% CI: 1.33-1.45)이었다. 만성신질환이 있는 환자 중에서, 당뇨병성 망막병증이 없는 경우 심혈관 질환에 대한 aHR은 1.32(95% CI: 1.29-1.34)였으며, NPDR이 있는 경우 1.49(95% CI: 1.44-1.53), PDR이 있는 경우 2.19(95% CI: 2.07-2.30)이었다. 전체 사망률에 대한 aHR도 심혈관 질환과 유사한 패턴을 보였다. 비슷한 경향이 UK Biobank 코호트에서도 관찰되었다. 특히 PDR이나 만성신질환이 심혈관 질환에 미치는 영향은 젊은 연령층에서 더 두드러졌다. 결론 당뇨병성 망막병증과 만성신질환은 2형 당뇨병 환자에서 심혈관 질환 및 전체 사망률의 위험을 독립적으로 그리고 시너지적으로 증가시키며, 두 질환 모두 있는 환자에서 가장 높은 위험이 관찰되었다. 당뇨병성 망막병증 또는 만성신질환이 있는 2형 당뇨병 환자에서 장기적인 심혈관 위험을 줄이기 위해서는 심혈관 위험 요인에 대한 철저한 모니터링과 적극적인 관리가 필수적이다. 이러한 연구 결과는 2형 당뇨병 환자의 심혈관 위험 평가와 관리 전략에 당뇨병성 망막병증을 포함시키는 것이 중요함을 강조한다.

Inflammatory markers and cancer prognosis of breast cancer survivors in relation to post-diagnostic isoflavone intake

송시한 서울대학교 대학원 2021 국내박사

Breast cancer is the most commonly diagnosed cancer worldwide, and the role of dietary isoflavone intake in breast cancer prognosis has been addressed in epidemiological studies; however, the evidence remains limited to make specific recommendations for breast cancer survivors. The aim of the current study was to assess dietary isoflavone intake and its association with inflammatory markers and breast cancer prognosis in Korean breast cancer survivors. In Study 1, we aimed to estimate dietary isoflavone intakes and identify factors associated with isoflavone intake in Korean women with and without breast cancer. In Study 2, we aimed to identify the association of dietary intake and plasma isoflavone levels with inflammatory markers as predictors of breast cancer survival. In Study 3, we aimed to investigate the association between post-diagnostic dietary isoflavone intake and the risk of breast cancer recurrence and all-cause mortality, in two prospective studies. In Study 4, we conducted a meta-analysis to summarize the evidence of new data obtained from Study 3 as well as the findings reported to date. In Study 1, breast cancer survivors (n=981; mean age of 52 years) were age-matched to 2,943 cancer-free women from the nationwide study. Dietary intake was assessed using 3-day dietary records or food frequency questionnaires (FFQs) among breast cancer survivors and FFQs among cancer-free women. We used a flavonoid database of common Korean foods (KFDB) and the Phenol-Explorer database to estimate isoflavone intake. We compared dietary isoflavone intake between breast cancer survivors and cancer-free women within matched sets using conditional logistic regression. Age-adjusted least square means (LSmeans) of dietary intake (per 1000 kcal/day) according to selected characteristics were calculated using the generalized linear model (GLM). In Study 2, we included a total of 432 breast cancer survivors who had plasma inflammatory markers and dietary or plasma isoflavone levels. Circulating levels of plasma isoflavones were measured using the liquid chromatography methods. We investigated the associations of dietary soy or isoflavone intake and plasma isoflavone levels with plasma inflammatory markers, including high sensitivity CRP (hsCRP), interleukin (IL)-6, IL-8, tumor necrosis factor (TNF)-α, adiponectin, and inflammation scores. We used GLM and logistic regression models to estimate LSmeans of inflammatory markers and odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs) for elevated levels (defined as top tertile) of markers across the quintiles of exposures, respectively. In Study 3, we investigated the association between the post-diagnostic soy or isoflavone intake and risk of recurrence among 592 breast cancer survivors with a median follow-up of 4.3 years. Using the population-based cohort study, the Health Examinees (HEXA) study, we examined the association between the post-diagnostic soy or isoflavone intake and risk of all-cause mortality among 708 women who reported a history of breast cancer diagnosis with a median follow-up of 9.4 years. We used Cox proportional hazard models to estimate adjusted hazard ratios (HRs) and 95% CIs for breast cancer recurrence and all-cause mortality according to the dietary intakes. In Study 4, we conducted a meta-analysis to summarize the evidence regarding dietary soy or isoflavone intake and risk of breast cancer recurrence, breast cancer-specific mortality, and all-cause mortality. Prospective cohort studies published until May 2021 were searched using the two databases (PubMed and Embase). Including study results from the current study, a total of 15 studies were included. Multivariable adjusted HRs were combined using the random-effects model in both categorical and dose-response meta-analyses. In Study 1, the mean daily isoflavone intake was higher among breast cancer survivors (23.59 mg/day) than among cancer-free women (17.81 mg/day; p value < 0.001). Dietary soy or isoflavone intake increased with increasing age, physical activity, and adherence scores for the American Cancer Society (ACS) guidelines of diet and decreased with increasing body mass index (BMI) in both breast cancer survivors and cancer-free women. Dietary isoflavone intake did not differ across the hormone receptor status or type of adjuvant hormonal therapy. In Study 2, breast cancer survivors with higher soy intake were more likely to have lower hsCRP levels (p for trend = 0.048) and lower composite scores of hsCRP and adiponectin (p for trend = 0.046). Dietary soy and isoflavone intakes were inversely associated with the odds of high hsCRP and inflammatory scores of hsCRP and adiponectin (p for trend < 0.050 for each). Plasma isoflavone levels were inversely associated with the odds of high scores of hsCRP and IL-6 (p for trend = 0.040). The ORs (95% CIs) for high inflammatory scores comparing extreme quintiles of isoflavones were 0.35 (0.14-0.90) for dietary isoflavone intake and scores of hsCRP and adiponectin and 0.32 (0.12-0.91) for plasma isoflavone and scores of hsCRP and IL-6. In Study 3, a total of 47 breast cancer recurrences were recorded in breast cancer survivors’ study. There was no significant association between dietary soy or isoflavone intake and breast cancer recurrence. The HRs (95% CIs) comparing extreme tertiles were 1.29 (0.60-2.78) for isoflavone, 0.87 (0.40-1.89) for soy protein, and 1.03 (0.48-2.19) for soy food. In the HEXA study, a total of 35 deaths were documented during the follow-up. No significant association was observed between dietary isoflavone or soy protein intake and all-cause mortality, whereas a significant positive association was found for soy food intake. The HRs (95% CIs) of all-cause mortality comparing extreme tertiles were 2.15 (0.87-5.29) for isoflavone, 2.14 (0.81-5.62) for soy protein, and 2.96 (1.16-7.53) for soy food. In Study 4, dietary isoflavone intake was significantly associated with the reduced risk of breast cancer recurrence; the pooled HR (95% CI) comparing the extreme categories was 0.81 (0.67-0.97) in a meta-analysis. Pre-diagnostic isoflavone intake was associated with the reduced risk of all-cause mortality in categorical meta-analysis (HR 0.84, 95% CI 0.71-0.99). Non-linear inverse association was observed between soy protein intake and all-cause mortality. Our results suggest that Korean breast cancer survivors were more likely to consume isoflavones than age-matched cancer-free women. Dietary isoflavone intake is associated with healthy diet scores, a high level of physical activity, normal BMI, and favorable levels of inflammatory markers. When we examined the association between dietary isoflavone or soy intake and breast cancer prognosis in two Korean studies, we did not find clear inverse associations. When we combined our study findings with the findings reported to date, the pooled risk estimates suggest that dietary isoflavone intake is associated with a reduced risk of breast cancer recurrence. Our study warrants further investigation on the roles of isoflavones in health outcomes among breast cancer survivors. 유방암은 전세계에서 발생한 암 중 가장 흔한 여성암이며, 국내 여성 암 중 가장 높은 발생률과 유병률을 보이고 있다. 전 세계적으로 유방암 경험 여성이 증가하고 있으나, 진단 후 예후 향상을 위한 식생활 지침은 확립되지 못한 상태이며 국내 연구 근거는 더욱 부족한 실정이다. 이소플라본은 주로 대두에 존재하는 파이토에스트로겐으로서 유방암 예후에 긍정적인 역할을 할 것이라는 연구 가설이 제안되어 왔으나 근거는 제한적이다. 본 연구는 한국 유방암 경험 여성의 이소플라본 섭취 수준을 평가하고, 염증지표를 유방암 예후지표로 활용하여 연관성을 확인하며, 유방암 예후와의 연관성을 전향적으로 조사함으로써 국내 여성의 유방암 진단 후 이소플라본 섭취와 예후에 대한 영양역학근거를 마련하고자 수행되었다. 나아가 현재까지 수행된 연구결과와 메타분석을 수행하여 종합적인 영양역학근거를 도출하고자 하였다. 첫 번째 단면 연구는 2012년부터 2019년까지 다기관에서 모집된 수술 후 6개월 이상의 국내 유방암 경험 여성 981명을 대상으로 수행되었다. 유방암 경험 여성의 이소플라본 섭취량 추정치를 평가하기 위하여 국민건강영양조사 (2012-2016) 참여자중 유방암 진단 경험이 없는 여성 (이하 일반 여성) 2,943명을 연령 매칭으로 무작위 선정하였다. 유방암 경험자의 식사섭취는 3일 식사기록 또는 식품섭취빈도조사를 이용하여 조사하였으며, 일반 여성의 식사섭취는 식품섭취빈도조사지를 이용하여 조사된 자료를 사용하였다. 연구 대상자의 1일 평균 이소플라본 섭취량(mg/day)은 한국인 상용식품 중 플라보노이드 함량 데이터베이스 (Flavonoid Database of common Korean Foods, KFDB)와 공개 자료 Phenol-Explorer 데이터베이스를 이용하여 추정하였다. 이소플라본 섭취와 관련된 요인을 확인하기 위하여 일반화선형모형을 이용하여 특성에 따른 연령 보정 최소제곱평균(Least-square means, LSmeans)과 표준오차(Standard error, SE)를 추정하였다. 두 번째 단면 연구는 혈중 염증지표(high sensitivity C-reactive protein (hsCRP), interleukin (IL)-6, IL-8, tumor necrosis factor (TNF)-α, adiponectin)를 측정하였으며 식사 또는 혈중 이소플라본 수준이 측정된 유방암 경험 여성 432명을 대상으로 수행되었다. 일반화선형모형을 이용하여 대두 및 이소플라본 수준에 따라 염증지표의 다변수 보정 LSmeans (SE)을 추정하였으며, 로지스틱회귀분석을 이용하여 상대적으로 높은 염증지표 수준(제3 분위수 해당)을 가질 오즈비(Odds ratios, ORs)와 95% 신뢰구간(95% Confidence Intervals, 95% CIs)을 추정하였다. 세 번째 전향적 코호트 연구는 유방암 경험자 연구 참여자 592명을 추적하여 유방암 재발위험 분석을 수행하였으며, 한국인유전체역학조사사업 도시기반코호트 참여자 중 유방암 진단 여성 708명을 대상으로 전체 사망위험 분석을 수행하였다. 대두 및 이소플라본 섭취 수준에 따른 다변수 보정 위험비(Hazard ratios, HR)와 95% CIs를 추정하기 위하여 콕스비례위험 모형을 사용하였다. 네 번째 메타분석 연구에서는 2021년 5월까지 출판된 코호트 연구를 두 개의 학술데이터베이스(PubMed, Embase)에서 문헌고찰하여 선정하고, 연구3 결과를 포함한 총 15개의 연구를 이용하여 대두 및 이소플라본 섭취와 유방암 예후에 대한 pooled HR (95% CI)를 산출하였다. 연구 간 이질성을 고려하여 랜덤 효과 모형을 이용하였다. 범주형 메타분석으로 섭취 수준이 가장 낮은 군 대비 가장 높은 군의 위험비를 추정하였고, 용량-반응 메타분석으로 노출요인 5 단위 증가 당 위험비를 추정하였다. 용량-반응 분석 시 선형성과 비선형성을 검정하였다. 첫 번째 단면 연구 결과, 유방암 경험 여성(23.59 mg/day)은 일반 여성(17.8 1mg/day)과 비교하여 이소플라본 섭취량이 통계적으로 유의하게 높았다 (p value < 0.001). 유방암 경험 여성과 일반 여성 모두 대두 또는 이소플라본 섭취량이 높은 여성일수록 연령, 신체활동 수준, 암예방 식사지침 수행도가 높았으며, 체질량지수는 낮았다. 유방암 경험자의 이소플라본 섭취 수준은 수술 후 기간, 병기, 호르몬 수용체 상태, 폐경상태에 따라 차이가 없었다. 두 번째 단면 연구 결과, 대두 섭취량이 높은 유방암 경험 여성일수록 낮은 수준의 hsCRP를 가지는 경향이 있었다 (p for trend = 0.05). 이소플라본 섭취량이 가장 높은 군은 가장 낮은 군과 비교하여 hsCRP와 adiponectin 기반 염증 점수가 낮았으며 (Quintile5 vs. Quintile1; OR 0.35, 95% CI 0.14-0.90), 혈중 이소플라본 수준이 가장 높은 군이 가장 낮은 군과 비교하여 hsCRP와 IL-6 기반 염증 점수가 낮았다 (Quintile5 vs. Quintile1; OR 0.32, 95% CI 0.12-0.91). 세 번째 전향적 연구 결과, 대두 및 이소플라본 섭취 수준과 유방암 재발위험은 통계적으로 유의한 연관성이 없었다 (Tertile3 vs. Tertile1 of isoflavone intake; HR 1.29, 95% CI 0.60-2.78). 사망위험 분석의 경우, 이소플라본 섭취와 대두 단백질 섭취는 유의한 연관성을 나타내지 않았으나, 대두 식품 섭취가 높은 군이 가장 낮은 군과 비교하여 사망위험이 높았다 (Tertile3 vs. Tertile1 of soy intake; HR 2.96, 95% CI 1.16-7.53). 네 번째 메타분석 연구 결과, 범주형 분석 시 이소플라본 섭취량이 가장 높은 군이 가장 낮은 군과 비교하여 유방암 재발 위험이 낮았다 (Pooled HR 0.81, 95% CI 0.67-0.97). 또한 진단 전 이소플라본 섭취 수준이 가장 높은 군이 가장 낮은 군과 비교하여 전체사망 위험이 낮았다 (Pooled HR 0.84, 95% CI 0.71-0.99). 대두 단백질 섭취는 전체사망 위험과 유의한 비선형 역의 연관성을 가졌다. 본 연구에서 한국 유방암 경험 여성의 이소플라본 섭취가 동일 연령 일반 여성과 비교하여 높으며, 이소플라본 섭취 수준이 높은 여성일수록 건강한 생활습관을 실행하고 있음을 확인하였다. 또한 이소플라본 섭취 및 혈중 수준이 높은 유방암 경험 여성은 이소플라본 수준이 낮은 여성과 비교하여 혈중 염증지표 수준이 상대적으로 낮았다. 이소플라본 섭취와 유방암 예후의 연관성을 전향적으로 조사한 선행 연구결과와 현재 연구결과를 메타 분석하였을 때, 높은 이소플라본 섭취는 낮은 유방암 재발 위험과 연관되었다. 본 연구는 유방암 경험자의 이소플라본 섭취와 예후에 대한 새로운 국내 자료와 더불어 종합적인 영양역학근거를 도출하였으며, 유방암 경험자에게 적합한 이소플라본 섭취량 추정을 위한 향후 연구의 필요성을 시사한다.

Predictive value of red blood cell distribution width on all-cause mortality in ESRD patients on peritoneal dialysis

도화미 Graduate School, Yonsei University 2011 국내석사

Background Red blood cell distribution width (RDW), which expresses variation in size of circulating erythrocytes, is routinely reported as a part of complete blood cell count test. Recent studies have demonstrated a strong independent association between increased RDW and the risk of adverse outcomes in patients with heart failure and coronary heart disease. In addition, RDW has been found to be predictive of all-cause mortality in two community-based cohorts irrespective of hemoglobin levels. Increased RDW levels are frequently observed in patients with end-stage renal disease (ESRD), however, little is known on the relationship between RDW and outcomes in this population. In this study, I sought to determine whether RDW value is associated with mortality in ESRD patients treated with continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD). Methods A retrospective analysis was undertaken in 197 incident CAPD patients, who started CAPD between January 2005 and December 2010 at Yonsei University Health System and maintained CAPD for more than 3 months. Demographic, biochemical and echocardiographic data of the patients were collected based on their medical records. Patients were divided into 2 groups according to the RDW levels at 3-month, and all-cause and cardiovascular mortalities were compared between groups. Results The mean age was 55.1 years and 115 patients (58.4%) were male. The main cause of ESRD was diabetic nephropathy (43.1%), followed by hypertensive nephropathy (34.0%) and chronic glomerulonephritis (16.8%). RDW at 3-month ranged from 11.3 to 16.8% (mean 13.6±1.1%), and 51 patients (25.8%) had RDW above the upper limit of normal value (>14.5%). There were significant positive correlations between RDW levels and age (r=0.22, p<0.01), Charlson comorbidity index (CCI) score (r=0.27, p<0.01), left ventricular mass index (r=0.28, p<0.05), left atrial volume index (LAVI) (r=0.26, p<0.01), the ratio of early mitral inflow velocity to peak mitral annulus velocity (E/E’) (r=0.16, p<0.05) and left ventricular end diastolic dimension (r=0.271, p<0.01). In contrast, RDW values were negatively correlated with hemoglobin (r=-0.16, p<0.05) and albumin levels (r=-0.28, p<0.01). The all-cause mortality rates were significantly higher in the high RDW group compared to the normal RDW group (p<0.05). Cox regression analysis revealed that RDW was a significant independent predictor of all-cause mortality even after multivariate adjustment for age, gender, CCI score, hemoglobin, albumin, total cholesterol, LAVI, left ventricular ejection fraction (LVEF), and E/E’ (HR 1.20, p<0.05). Conclusion This study demonstrates that RDW provide a meaningful prognostic value on all-cause mortality in incident CAPD patients.

Exploration of healthy worker survivor bias due to employment status change among middle-aged populations in Korea

윤병윤 Graduate School, Yonsei University 2024 국내박사

배경: 건강 근로자 편향은 근로자와 일반 인구를 비교할 때 근로자와 관련된 다양한 고용 관련 요소로 인한 사망률 및 질병 발생률의 감소로 정의한다. 건강 근로자 생존자 편향은 건강 근로자 편향의 구성 요소 중 하나로, 지속적으로 일하는 근로자가 퇴사하는 근로자에 비해 일반적으로 더 좋은 건강 상태를 유지하기 때문에 생긴다. 건강 근로자 생존자 편향은 건강 근로자 고용 편향과 비교하였을 때 조절하기가 더 어려운데, 이는 생존자 편향이 시간에 따른 선택적 편향이자 교란 편향이기 때문이다. 건강 근로자 생존자 편향은 직업 연구 내에서 노출-건강 영향을 일반적으로 약화시키기 때문에 이를 최소화하는 것은 매우 중요하다. 그러나 건강 근로자 생존자 편향의 정도를 조사하거나 이를 보정하는 연구가 부족한 실정이다. 이에 본 연구는 1) 사회경제적 요인을 고려한 근로 형태에 따른 건강 영향을 탐색하고 2) 근로 형태의 변화로 인한 건강한 근로자 생존자 편향을 대한민국 전체 인구에서 추정하는 것을 목표로 한다. 방법: 국민건강보험공단 데이터베이스에서 2008년부터 2010년까지 직장가입자, 지역가입자, 피부양자 중 동일한 유형의 보험 자격을 계속 유지한 30세에서 59세 사이의 인구 집단을 대상으로 하였으며, 시작점은 2011년 1월으로 2022년 12월까지 추적 조사되었다. 주요 종속변수는 전체 사망으로 정의되었다. 근로 형태에 따른 전체 사망 위험도(HR) 및 95% 신뢰 구간(CI)은 다변량 콕스 비례 위험 모형을 사용하여 추정하였다. 근로 형태의 변화에 따른 건강한 근로자 생존자 편향(HWSB–ES)의 크기는 랜드마크의 시작점인 초기 시점과 종점인 현재 시점의 감쇠된 상대 위험도의 정도로 추정하였다. 상대 위험도는 연령 표준화 사망률 비로 측정하였으며 연령 표준화 사망률 비는 각 시점에서 근로자 집단과 전체 인구 집단의 연령 표준화된 사망률을 통해 산출하였다. 초기 시점은 코호트의 시작 연도(2011)로 설정되었으며 현재 시점은 랜드마크의 길이에 따라 원점으로부터 1~10년까지 변화되도록 설정하였다. 직장에서 퇴사한 근로자만 고려하는 고정 코호트 방식과 근로자 중 퇴사한 경우와 비근로자가 근로자로 입사한 경우를 모두 고려하는 다이나믹 코호트 설정에서 단기 및 장기 HWSB–ES가 각각 추정되었다. 단기 HWSB–ES는 현재 시점으로부터 1년 동안의 사망률을 기반으로 추정되었으며, 장기 HWSB–ES는 마지막 추적일인 2022년 12월까지의 사망률을 기반으로 추정되었다. 결과: 중위 12년 추적 기간 동안 18,192,989명의 참가자(중위 연령 44세; 남성 49.05%) 중 30대, 40대, 50대 연령 그룹에서 각각 64,177명(1.07%), 153,843명(2.30%), 253,736명(4.61%)이 사망하였다. 남성의 경우, 무직이 근로자에 비해 사망 위험도가 높았으며 이는 40대 남성에서 보정된 HR (95% CI)가 4.03 (3.94–4.10)로 가장 높은 사망 위험도로 관찰되었다. 여성의 경우, 자영업자가 근로자에 비해 사망 위험도가 높았으며, 30대 여성에서 보정된 HR (95% CI)가 3.34 (3.19–3.49)로 가장 높은 사망 위험도가 관찰되었다. HWSB–ES의 크기 추정 분석에 따르면 고정 코호트 및 다이나믹 코호트 방식에서 대한민국 전체 인구 중 5년 랜드마크 기준 연령 표준화된 단기 HWSB–ES 추정치는 각각 0.325194와 0.280361이었으며 장기 HWSB–ES 경우에는 각각 0.155346과 0.082751이었다. HWSB–ES는 여성, 더 높은 연령 및 긴 랜드마크 기간인 경우에서 더 높은 값을 가지는 경향을 보였다. 또한, HWSB–ES값은 고정 코호트 내에서 단기 추정치일 때 높은 값을 가졌다. 상기 추정된 HWSB–ES 값을 통해 기존 문헌, 특히 특정 근로자들의 전체 인구 집단 대비 연령표준화 사망률비를 추정한 문헌들에 대해 과소 추정된 값을 보정하여 새로운 의미를 도출해 낼 수 있다. 또한, 본 연구에서는 기존 연구의 남녀의 비율 및 성별에 따른 나이의 분포와 랜드마크 기간, 코호트 유형, 추적관찰기간을 반영하여 계산된 건강 근로자 생존 효과를 기존 연구의 상대 위험도에 외삽하였을 때 실제 기대되는 위험도가 어느 정도인지를 탐색할 수 있는 함수를 개발하였다. 결론: 이 연구는 대한민국 중년 인구에서 근로 형태와 전체 사망률 간의 중요한 연관성을 강조하였다. 또한, 이 연구는 대한민국 전체 인구를 대상으로 HWSB–ES의 크기를 추정하였으며 이를 기존 연구의 결과에 활용하는 법을 개발하였다. 대한민국에서 직업적인 노출과 건강 영향에 관한 연구를 수행할 때, 이 연구에서 측정된 HWSB–ES의 크기를 적용하여 위험을 과소평가하지 않도록 할 수 있다. Background: Healthy worker bias (HWB) refers to the reduction in mortality and morbidity attributable to various employment-related factors when comparing workers to the general population. Healthy worker survivor bias (HWSB), a component of HWB, refers to the ongoing selection process where individuals who continue to be employed generally exhibit better health compared to those who leave employment. It is more challenging to adjust, compared with hiring bias, because HWSB is a time-dependent selection bias and also a confounding bias. Minimizing HWSB is important in that HWSB typically weakens any negative impact of the exposure when examining the exposure-health response patterns within the occupational studies. However, there is a lack of study examining the extent of HWSB or adjusting it. This study aims to 1) explore the health effects of employment status considering socioeconomic factors and 2) estimate the healthy worker survivor bias due to employment status change (HWSB–ES) among the entire Korean population. Methods: From National Health Insurance Service (NHIS) database, individuals aged 30–59 who continuously maintained the same type of insurance, whether employed, self-employed, or unemployed from 2008 to 2010, were included. The index date was January 2011 and the last follow-up date was December 2022. The primary outcome was defined as all-cause mortality. The risk of all-cause mortality was estimated by adjusted hazard ratio (HR) and 95% confidence interval (CI) from multivariable Cox proportional hazard models. The extent of HWSB–ES was defined as attenuated proportion of the relative risk from the initial point (“Origin Point”) to the end point (“Current Point”) of landmark period, which is measured by age-standardized mortality rate ratio. Each age-standardized mortality rate ratio, at the Origin Point and the Current Point, respectively, was computed with age-standardized mortality rate between the employee and the general population. The Origin Point was set as the index year of the cohort (2011) and the Current Point was set as 1–10 years from the Origin Point (2012–2021) based on different landmark period. Short- and long-term HWSB–ES were estimated in both fixed (only considering those leaving the employee population) and dynamic (considering both those leaving the employee population and those newly hired) cohort settings, respectively. Short-term HWSB–ES was estimated based on the 1-year mortality rate from the Current Point, while long-term HWSB–ES was estimated based on the mortality rate until the last follow-up, December 2022. Result: Among 18,192,989 participants with median 12-year follow up (median age 44; male 49.05%), 64,177 (1.07%), 153,843 (2.30%), and 253,736 (4.61%) individuals died among the age group of 30s, 40s, and 50s, respectively. In male, unemployed group was significantly associated with a higher risk of mortality compared to employee group, with the highest observed mortality risk being in male in their 40s, exhibiting an adjusted HR of 4.03 (95% CI 3.94–4.10). In female, self-employed group had a higher mortality risk compared to employee group, with the highest observed risk in female in their 30s, showing an adjusted HR of 3.34 (95% CI: 3.19–3.49). According to the estimation of HWSB–ES, 5-year estimate of age standardized HWSB–ES among the entire population in fixed and dynamic cohort setting was 0.325194 and 0.280361 for short-term and 0.155346 and 0.082751 for long-term. The estimated HWSB–ES value indicates the extent of attenuated risk, which may be underestimated due to workers leaving employment. HWSB–ES was higher among female, older age, and longer length of landmark period. Moreover, HWSB–ES was higher in the setting of fixed cohort and short-term. These estimates of HWSB–ES can be applied to previous literature, especially studies that have examined the standardized mortality ratio of specific workers compared to the general population. Further, a function was developed to explore the actual expected relative risk by extrapolating the healthy worker survival bias, calculated by reflecting the gender distribution and age distribution of men and women from previous studies, along with landmark periods, cohort types, and follow-up durations, into the relative risks of previous studies. Conclusion: This study highlighted the significant association between employment status and all-cause mortality among middle-aged populations in Korea. This study also estimated the extent of HWSB across the entire population of Korea, as well as how to utilize these estimates. When performing occupational studies in Korea regarding hazardous exposures and health outcomes, the extent of HWSB measured in this study could be applied to avoid underestimation of such risk.