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Chapter 1. 인터루킨-32 isoforms의 생물학적 활성 분석 싸이토카인 (Cytokine)은 외부 항원으로부터 스스로를 보호하기 위한 방어 기작에 주요한 역할을 하는 물질로 알려져 있다. 새로이 규명된 싸이토카인인 인터루킨-32 (Interleukin-32, IL-32)는 여러가지 염증성 싸이토카인과 케모카인 (Chemokine)의 분비를 유도하며 결핵과 같은 세균성 감염 질병이나 류마티스 관절염과 같은 만성 염증 질환과 관련된다고 보고되었다. IL-32는 6 개의 splice variants가 존재하며 이 중 α, β, γ, δ가 대표적인 형태로 밝혀졌으나 아직 이들 간의 기능적 차이는 알려지지 않았다. 따라서 본 연구에서는 이들 variants의 재조합 단백질을 대장균 (E. coli)을 통해 발현 시켜 사람과 마우스 유래 세포 및 마우스 생체 내 기능을 비교하였다. IL-32의 모든 isoforms은 사람과 마우스 우래 세포에서 생물학적 활성을 보였으며, 특히 γ가 가장 활성을 갖는 형태로 나타났다. 이들 재조합 단백질 생산 시 유입되는 대장균 오염 물에 의한 면역 활성이 아니라는 사실을 TLR4 변이 마우스 (C3H/HeNj) 와 TLR2 knock out 마우스를 통해 증명하였다. Chapter 2. 인터루킨-32 형질 전환 마우스를 이용한 장염 질병 모델에 관한 연구 전염증성 싸이토카인은 염증성 장 증후군 (IBD)과 류마티스 관절염 등 만성 염증성 질환의 발병에 관련이 있다고 알려져 있으며 이들 싸이토카인의 활성을 억제하는 치료법이 실효성을 거두면서 이에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있다. 전염증성 싸이토카인의 일종인 IL-32의 경우 염증성 장 증후군 환자에서 발현이 높아지는 것으로 알려져 있다. 앞선 연구 결과를 바탕으로 가장 생물학적 기능이 뛰어난 IL-32γ을 마우스에 과 발현시킨 형질전환 마우스를 제작하여 장염 모델을 중의 하나인 DSS-induced colitis 통해 IL-32의 기능을 알아보았다. IL-32γ을 과 발현 시킨 마우스는 건강한 상태를 보였으나 외부 자극 없이도 혈청과 장 조직에서 TNFα과 IL-10이 높게 발현되었다. DSS 유도성 장염을 일으켰을 때 IL-32 형질 전환 마우스는 초기 장염 증상이 좀 더 빠르게 진행되었으나 장염 발병 6일 후부터는 대조군 마우스에 비해 염증 증상이 완화되고 결과적으로 생존율이 높아지는 결과를 보였다. 조직 분석에서도 TNFα와 같은 염증성 싸이토카인의 분비량이 적었으며 조직 손상도가 낮은 것으로 나타났다. 또한 IL-32의 생성양도 장염이 진행되는 기간 동안 감소하였다. 이러한 현상은 IL-32가 IL-10의 발현을 유도하여 염증성 싸이토카인과 IL-32의 발현을 조절한 것으로 생각된다. 이와는 대조적으로 궤양 성 장염 (ulcerative colitis) 환자의 혈청에서는 IL-32 발현 양이 정상인에 비해 높게 나타났으며 환자 조직에서도 IL-32의 발현이 높은 것으로 확인되었다. 이들 연구가 IL-32의 생체 내 기능 밝혀 IL-32와 관련된 각 종 질병의 발병 및 치료연구에 기반을 제공하고 나아가 IL-32의 활성 또는 억제를 통해 실제적인 질병 치료법 개발에 기여할 것으로 생각된다. Chapter 1. Identification of the most active interleukin-32 isoform Cytokines are crucial in host defense against pathogens such as bacteria, viruses, fungi and parasites. A newly described cytokine, interleukin-32 (IL-32), induces various proinflammatory cytokines (tumor necrosis factor-α, IL-1β, IL-6) and chemokines in both human and mouse cells through the nuclear factor-κB and p38 mitogen-activated protein kinase inflammatory signal pathway. IL-32 has biological activity associated with infectious diseases causing by viruses and bacteria and chronic inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and inflammatory bowel disease. IL-32 is transcribed as six alternative splice variants and the biological activity of each individual isoform remains unknown. Here, we cloned the complementary DNA of the four IL-32 isoforms (α, β, γ and δ) that are the most representative IL-32 transcripts. The multistep purified recombinant IL-32 isoform proteins were assessed for their biological activities with different cytokine assays in human PBMCs and mouse derived macrophages. The γ isoform of IL-32, the longest splice variant, was the most active, although all isoforms induced proinflammatory cytokines in both cells. We also examined the biological activity of recombinant IL-32γ in vivo with wild and TLR2-/- mice and observed significant induction of mouse TNFα and MIP-2 in both mice. Chapter 2. IL-32γ in transgenic mice during experimental colitis Inflammatory cytokines have been identified as critical mediators of chronic inflammatory disorders such as inflammatory bowel disease (IBD) and rheumatoid arthritis and thus, anti-inflammatory therapies targeting those cytokines have been developed in the last decade. Here, we investigated the role of IL-32 in intestinal inflammation by generating a transgenic (TG) mouse expressing human IL-32γ (IL-32γ TG). Although IL-32γ TG mice are healthy, constitutive serum and colonic tissue levels of TNFα are elevated. Compared with wild type (WT) mice, IL-32γ TG mice exhibited a modestly exacerbated acute inflammation early following the initiation of dextran sodium sulfate (DSS)-induced colitis. However, after 6 d, there was less colonic inflammation, reduced tissue loss, and improved survival rate compared with WT mice. Associated with attenuated tissue damage, colonic levels of TNFα and IL-6 were significantly reduced in the IL-32γ TG mice whereas IL-10 was elevated. Cultured colon explants from IL- 32γ TG mice secreted higher levels of IL-10 compared with WT mice and lower levels of TNFα and IL-6. Constitutive levels of IL-32γ itself in colonic tissues were significantly lower following DSS colitis. Although the highest level of serum IL-32γ occurred on day 3 of colitis, IL-32 was below constitutive levels on day 9. The ability of IL-32γ to increase constitutive IL-10 likely reduces TNFα, IL-6, and IL-32 itself accounting for less inflammation. In humans with ulcerative colitis (UC), serum IL-32 is elevated and colonic biopsies contain IL-32 in inflamed tissues but not in uninvolved tissues. In the first study we demonstrated the regulation and biological activity of four different IL-32 isoforms both in vitro and in vivo. Next we found that the in vivo effect of IL-32γ expression during DSS-induced colitis exhibited the dual function of innate responses in the intestine using transgenic mice. In conclusion these studies will provide a specific target isoform for the blockade of endogenous IL-32 and contribute the study of autoimmune and inflammatory diseases related to IL-32.
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