Safety Signal Detection of Antidepressants : A Comparison of Korean National Health Insurance Claims Database and Spontaneous Reporting System Database

JIANG XINYING 서울대학교 대학원 2021 국내석사

자발적부작용보고 시스템 (spontaneous reporting systems, SRS)에 비해 국민건강보험공단 청구자료 (HIRA)는 모든 피보험자의 진단 및 처방 정보가 포함되어 있지만, 약물 안전 감시에 적용되는 경우가 많이 없었다. 본 연구의 목적은 건강보험청구자료 (HIRA)와 자발적부작용보고자료 (KAERS)를 이용하여 항우울제 사용으로 인한 실마리정보를 탐색하고, 두 시스템에서 발견한 실마리정보의 특징을 비교하는 것이다. 본 연구에 사용된 자료는 2017년 HIRA와 KAERS 데이터이다. HIRA데이터의 경우는 실마리정보를 탐색하기 전에 모든 약물과 약물이상반응 (ADR)을 후향적 페어링하고 약물-이상반응 조합 (drug-ADR pair)을 추출했다. 두 시스템의 약물-이상반응 조합에 대하여 여러 가지 실마리정보 지표를 계산한 뒤 실마리정보의 중류 (class), 부작용일반성지표 (common ADR coverage, CAC)또는 허가상항내재지표 (labeling information coverage, LIC)측면에서 두 시스템을 비교 분석해 보았다. 부작용일반성지표는 흔한 ADR의 비율로 측정하고 허가상항내재지표는 mAP (Mean Average Precision)로 측정했다. 또한, 제약회사의 제품설명서 및 허가사항에 포함되지 않은 실마리정보는 protopathic bias평가또는 RR (Relative risk)평가로 확인되었다. Protopathic bias평가할때 LEOPARD (Observational Profiles of Adverse Events Related to Drug)를 이용했다. 그리고 성별, 나이, 시간대에 따라 실마리정보 분포의 변화를 관측하였다. KAERS 데이터베이스에서 총 5,992건의 약물-이상반응 조합을 이용하여 총 51개 실마리정보를 발견했다. 제약회사의 제품설명서 및 허가사항에 포함되지 않은 실마리정보는 없었다. HIRA 데이터베이스에서 총 108,570건의 약물-이상반응 조합 만들어 총 62개 실마리정보를 발견했다. 이 중 5개는 제약회사의 제품설명서 및 허가사항에 포함되지 않은 실마리정보였다. KAERS에서 항우울제가 더 많은 장기 시스템의 장애와 관련이 있음을 보였다. KAERS에서 더 높은 mAP (EB05의 mAP : 1.00 [K] VS. 0.983 [H])를 보였지만 일반적인 부작용과 관련된 실마리정보는 HIRA보다 더 많이 발견되었다 (68.63 % [K] VS. 29.03 % [H]). 실마리정보를 확인할 때 LEOPARD를 통해 duloxetine과 myelopathy의 조합은 protopathic bias때문에 생기는 것으로 확인되었다 (P-value=0.01026). 각 연령 및 성별 그룹에서 실마리정보 탐색시 HIRA는 항상 KAERS보다 낮은 CAC와 LIC를 보였다. HIRA에서 시간대가 단축함에 따라 CAC는 감소하고 (29.03%, 27.87%, 27.27%) LIC는 증가했다 (0.983, 1.0, 1.0). 본 연구를 통해 실마리정보 탐색할 때 건강보험청구자료와 자발적부작용보고자료에서 발견한 실마리정보는 서로 다른 프로파일을 보였다. 건강보험청구자료를 통해 허가사항에 포함되지 않은 실마리정보를 발견되었으며 추가 연구를 통해 확인해야 한다. 앞으로 약물감시 업무에서 실마리정보 탐색 시 HIRA같은 건강보험청구자료를 더 많이 적용해야 할 것이다. Background: The spontaneous reporting system (SRS), such as the Korea Adverse Event Reporting System (KAERS), has a limitation in detecting all safety signals because the reports do not come from all drug uses. On the other hand, the claims data of the Korean National Health Insurance Review & Assessment (HIRA) has information on drug-induced conditions for all insurance-covered patients along with their prior prescription records, which helps investigate the temporal association between drugs and adverse drug reactions (ADRs). Therefore, complementing the HIRA to KAERS for drug safety signal detection would generate a more substantial list of safety signals than KAERS alone. This study has the following objectives: 1) compare the profiles of the signals (signal classes, common ADR coverage (CAC), and labeling information coverage (LIC)) detected in HIRA and KAERS databases; 2) verify the validity of the signals detected but not covered by the labeling information with protopathic bias evaluation and relative risk (RR) assessment; 3) determine whether the signal profile depends on demographics (age and gender) and different time windows (4, 8, 12 weeks) used to define the prior drug exposure. Methods: ADR signal detection on the KAERS and HIRA databases (1st January 2017 to 31st December 2017) was conducted with Bayesian and non-Bayesian methods. The signal classes were constructed based on System Organ Class (SOC) as well as types of antidepressants. CAC was computed as the proportion of common ADRs among all the signals detected. LIC was represented by the mean average precision (mAP). Protopathic bias was controlled using Longitudinal Evaluation of Observational Profiles of Adverse Events Related to Drugs (LEOPARD). RR for each drug-ADR combination was based on prescription drug events and follow-up of ADR conditions. Results: The numbers of signals detected in the KAERS and HIRA databases were 51 and 62, respectively. Most of the signals detected in KAERS consisted of autonomic nervous system disorders of SOC (N=17, 33.3%) and TCA (N=21, 41.2%) antidepressants while those in HIRA consisted of central & peripheral nervous system disorders of SOC (N=31, 50%) and SSRI (N=22, 35.5%) antidepressants. HIRA had 5 of the signals detected that are not found in the drug labeling information while KAERS had 0. The signals detected from KAERS had a higher CAC (68.63% [K] VS. 29.03% [H]) as well as a higher LIC (mAP for EB05: 1.00 [K] VS. 0.983 [H]) than those from HIRA. The unlabeled signal of myelopathy on duloxetine was a protopathic bias (P-value = 0.01026). Three of the four unlabeled signals did not show a statistically significant association between drug events and ADRs (lower bound of RR < 1). As for demographic subgroups, HIRA always showed lower CACs and LICs than KAERS. As for different time windows of drug-ADR pairing in HIRA, CACs decreased (29.03%, 27.87%, 27.27%) with a narrower window while LICs increasing (0.983, 1.0, 1.0). Conclusion: The safety signals detected for antidepressants in HIRA (healthcare claims database) and KAERS (SRS) databases exhibited different signal profiles. The signals detected but not covered by drug labeling information, which were only detected in HIRA, need to be verified with further research. Safety signal detection in both healthcare claims and SRS databases would provide additional regulatory insight for pharmacovigilance.

VigiBase를 이용한 유방암환자에서 사이클린 의존성 인산화효소 4/6 억제제와 약인성 간손상간의 약물 감시 연구 : 자발적 부작용 보고자료의 한계를 중심으로

이현정 성균관대학교 일반대학원 2023 국내석사

Recent COVID-19 vaccine side-effect evaluations and other studies highlight the importance of conducting studies that generate evidence using real-world data to support regulatory decisions, including post-market safety and adverse event monitoring. In this study, We tried to identify limitation of SRS and suggest ways to improve the quality of SRS data through a case study(Signal Detection of Between CDK 4/6 Inhibitors and DILI on VigiBase) Reports of CDK 4/6 inhibitors(Palbociclib, Ribociclib, Abemaciclib) reported to VigiBase from `January 2015` to December 2022 were included. Cases of DILI were defined as severe DILI, hepatocellular injury, cholestatic injury, and liver failure. Descriptive analysis and disproportionate analysis(DA) were performed, and DA was defined as a signal when one or more of the three indicators PRR, ROR (95% CI), and IC were satisfied. Many reports were excluded due to missing information. In particular, there were many omissions in ‘Indication’ which is an item that can guess the purpose of administration, and ‘Time to onset’ which is an item that can confirm the successive relationship between drugs and adverse events. In addition, terms unrelated to clinical meaning or patient characteristics were included in the database, and the incidence rate of adverse events could not be obtained because the total subjects who took the drug and the number of adverse events were not clear. Through this study, it is necessary to continuously educate both consumers as well as medical professionals on the importance and method of reporting adverse events when reporting adverse events to accurately collect both mandatory and non-mandatory reporting items. Since analysis using only a single data source has limitations, efforts such as conducting additional verification using two or more different data sources, such as hospital electronic medical records (EMR), are required. Finally, it is necessary to add a form of recording all anticancer drug combination therapy rather than a form of recording anticancer drugs as a suspected drug, interacting drug, or concomitant drug to the reporting format of adverse events of anticancer drugs. 자발적 부작용 보고자료를 활용한 연구의 경우 많은 양의 자료에서 원하는 지식이나 통찰력을 발견할 수 있지만 보고편향(Reporting bias), 확증 편향(Confirmation bias), 과소 보고 편향(Under-Reporting Bias), 환자의 기저질환 및 병용 약물에 대한 자세한 정보 부족 등과 같은 한계가 있으며, 특히 데이터의 누락과 같은 완전성과 관련된 한계는 데이터의 유용성을 저해하는 중요한 요소이다. 따라서 본 연구에서는 세계 최대 자발적 부작용 보고 데이터 베이스인 VigiBase를 활용하여 CDK 4/6 억제제와 관련된 약인성 간손상 사례를 검토하여 자발적 부작용 보고자료의 한계를 파악하고 이에 대한 고찰을 통해 자발적 부작용 보고자료의 질적 수준 향상을 도모하여 의미 있는 안전성 정보 생성에 기여를 목적으로 한다. 2015년`1월`~2022년12월까지 VigiBase에 보고된 CDK 4/6 억제제(Palbociclib, Ribociclib, Abemaciclib)의 보고건을 포함하였다. 약인성 간손상 사례는 심각한 약인성 간손상, 간세포성 손상, 담즙정체성 손상 및 간부전으로 분류하여 MedDRA PT code 바탕으로 추출하였다. 다른 호르몬 요법(AI, Fulvestrant)의 약인성 간손상 발생 비율을 비교하고자 불균형 분석을 수행하였다. 불균형 분석은 PRR, ROR(95% CI), IC 세 가지 지표 중 한 개 이상을 만족하는 경우 실마리로 정의하였다. 분석 결과 연령 및 병용약물에 관계없이 Ribociclib 에서 간세포성 손상에 대한 실마리가 확인되었지만, 데이터 클리닝 과정에서 정보누락과 불완전한 정보가 포함된 상당수의 보고서가 제외되었으며 이로 인해 데이터의 전체 분석 및 해석에 영향을 미쳤을 것으로 생각되었다. 특히, 투여목적을 추측할 수 있는 항목인 Indication, 약물과 이상사례의 선후관계를 확인 할 수 있는 항목인 Time to onset에서 누락건이 많았으며 또한‘No adverse event’, 제품문제, 투약 오류 및 기타 의약품 사용 오류 및 문제’ 등 임상적 의미 또는 환자의 특성과 관련없는 용어도 이상사례에 포함되어 있음을 확인하였다. 또한, 항암요법에서는 단일 항암요법보다는 CDK 4/6 억제제와 같이 내분비 용법이나 여러 약물을 조합하여 사용하는 경우가 많기 때문에 보고된 이상사례를 특정 항암제와의 인과관계를 확인하는 것이 어려웠다. 향후 자발적 부작용 보고 자료 수집 시 소비자와 의료전문가에게 이상사례 보고의 중요성과 방법에 대한 지속적인 교육을 통해 필수 보고 항목 외에 비필수 항목에 대한 정보를 확보하고, 병원 전자의무기록과 같은 2개 이상의 다른 자료원을 함께 사용하여 추가 검증을 진행하는 등의 노력이 필요하다. 이를 통해 자발적 부작용 보고자료의 질적 수준 향상을 도모하여 의미 있는 안전성 정보 생성에 기여할 수 있을 것으로 기대한다. 또한, 앞으로 항암제 이상사례 보고형식에는 의심 약물,상호작용 약물 또는 병용 약물로서 항암제를 기록하는 형식보다 전체 항암제 병용요법을 기록하는 형식을 추가하는 것을 고려해 볼 필요가 있겠다.

의약품부작용보고원시자료(KAERS-DB)를 활용한 면역 억제제의 이상 사례 분석 및 실마리정보 검색

박래희 연세대학교 일반대학원 2024 국내석사

서론: 의약품의 안전성을 지속적으로 감시하기 위하여 다양한 제도가 시행되고 있으며, 자발적 부작용 보고 제도를 활용하여 의약품의 이상반응에 대한 실마리 정보를 탐색하고 있다. 면역억제제는 면역 체계를 전체적으로 또는 부분적으로 억제하는 약물로 국내에서는 의료비 및 의약품 사용량 부분에서 면역억제제가 상당한 비중을 차지하며, 이는 이식 거부 반응, 자가면역 질환 등 면역체계가 필요 이상으로 활성화되는 경우에 사용하기 때문에 향후 사용량이 꾸준히 증가할 것으로 예측된다. 면역억제제의 사용은 특히 장기이식과 자가면역 질환과 관련된 적응증에서 그 중요성이 부각되고 있으며 이에 대한 꾸준한 안전성 탐색 및 연구가 필요하다. 연구 방법: 한국의약품안전관리원에서 수집하여 제공하는 의약품 부작용 보고 원시자료 (Korea Adverse Event Reporting System-Database, KAERS-DB)를 통해 수집된 2017년1월 1일부터 2021년 12월 31일까지 수집된 자발적 이상사례 보고 건 중 면역억제제와 면역억제제와 같은 적응증으로 투여된 의약품의 빈도수를 통해 실마리정보를 탐색하였다. 연구 결과: 면역억제제를 주성분 혹은 약물 기전별로 분류하지 않고 진행한 이상사례 실마리정보 탐색에서 총 38개의 대표 용어 (Preferred Term, PT)가 확인되었다. 이 중 식약처의 허가사항과 비교하였을 때 탐색된 모든 대표 용어는 15개의 주성분 허가사항 내 정보가 기재되어 있었다. 특히, 실마리 지표의 정도가 강한 대부분의 대표 용어가 10개 이상의 주성분에서 확인된 바 있다. 실마리정보 지표인 보고분율비(proportional reporting ratio, PRR), 보고오즈비(reporting odds ratio, ROR), 정보성분(information component, IC)에서 지표의 결과값의 정도가 강한 상위 10건에서 포괄적으로 탐색된 대표 용어 중 5개 미만의 주성분에서 확인된 대표 용어는 총 3개로 '광과민 반응 (Photosensitivity reaction)', '고칼륨혈증 (Hyperkalaemia)', '질소혈증 (Azotaemia)'였다. 또한, 탐색된 38개의 대표 용어 중 면역억제제를 사용하는 주요 질병의 가이드라인에서 아예 언급되지 않은 대표 용어는 총 14개였고, 지표의 강도가 강한 상위 10개의 용어와 비교하였을 때 지표의 강도는 강하지만 가이드라인 내 언급되지 않은 대표 용어는 총 3건으로 '광과민성 반응 (Photosensitivity reaction)', '사지통증 (Pain in extremity)', '상기도 감염 (Upper respiratory tract infection)'이다. 결론: 면역억제제를 주성분 혹은 작용기전 단위가 아닌 약리학적 특성에 따른 분류로 이상사례를 탐색하여 주요 임상 치료 가이드라인과 비교했다는 것에서 의의가 있다. 이를 토대로 면역억제제 전반의 사용에 따른 안전성에 대한 탐색 및 연구가 지속되길 기대하며, 해당 약물 사용 시 이상반응에 대한 주의를 환기시켜 해당 약물에 관심이 있는 사용자의 안전성 의식이 제고되기를 기대한다.

치료 효과 없음으로 보고된 부작용 보고건의 추세 현황 및 특징

김혜준 성균관대학교 일반대학원 2019 국내석사

치료 효과 없음은 의약품의 치료 실패, 비효율 또는 약물 내성을 포함하는 이상사례이지만 전세계적으로 충분히 연구되지 않았다. 따라서 이 연구에서는 한국 의약품 안전 관리원의 부작용보고 시스템 (KAERS)을 이용하여 치료 효과 없음에 영향을 미치는 요인을 기술하고 연도별로 치료 효과 없음의 보고 동향을 평가하였다. 치료 효과 없음 보고건의 분율은 2000년에서 2016년 사이에 보고된 전체 부작용 보고건을 기반으로 산출하였다. 2016년 자료만 활용하여 무작위 추출을 통한 연령대 및 성별 매칭을 통해 치료 효과 없음 보고건의 특성을 비교하였다. 이 연구에서 의사, 약사 또는 소비자와 같은 보고자 별 어떤 보고자가 치료 효과 없음에 영향을 끼치는지 확인하고자 하였고, 로지스틱 회귀 분석을 시행하여 오즈비와 95% 신뢰 구간을 산출하였다. 또한 해부학적, 약리학적 치료그룹 분류 체계에 따라 많이 보고되는 의약품의 일반명을 파악하였다. 치료 효과 없음 보고건의 분율은 2000년에서 2016년 사이에 0.4%에서 3.7%로 나타났다. 2016년 228,939건의 보고건 중 2,797건 (1.2%)이 치료 효과 없음으로 보고되었으며, 소비자의 경우 39.4%, 의사는 36.1%의 보고 분율을 차지했다. 성별, 연령을 1:1 정확 매칭 후에는 소비자는 29.1%, 의사는 39.2%의 보고 분율을 차지했다. 또한 소비자는 의사보다 치료 효과가 없다고 보고할 가능성이 높게 나타났다 (오즈비 4.85, 95% CI 3.91-6.01). 해부학적 분류 체계에 따르면 "신경계"가 가장 빈번하게 보고되었고(18.7%) "부갑상선 호르몬 및 유사체"가 약리학적 분류 체계 (23.7%)에서 가장 빈번하게 보고되었다. 또한 일반명으로는 골다공증 치료제가 11.0%로 가장 많이 보고되었다. 치료 효과 없음은 약물 안전 문제와 관련하여 중대한 지표가 될 수 있으며, 소비자의보고는 부작용을 결정하는 데 중요한 역할을 하는데 기여할 수 있을 것이다.

Safety concerns with tofisopam in terms of cognitive and psychomotor disorders compared with other benzodiazepine derivative anxiolytics : in Korea adverse event reporting system (KAERS) database

김인혜 중앙대학교 대학원 2018 국내석사

토피소팜은 불안에서 증상을 경감시키는 데 사용되는 벤조디아제핀 유도체 중 하나로, 최근 면역 조절제로 개발 중에 있다. 하지만 일부 국가에서만 시판되고 있어 전세계적인 토피소팜의 사용량은 많지 않고 따라서 토피소팜에 대한 이상사례에 대한 정보가 제한적이다. 이 연구는 한국의 부작용보고 시스템 (KAERS)을 이용하여 토피소팜이 다른 벤조디아제핀 유도체의 항불안제들과 비교하였을 때 인지 장애와 정신 운동 장애를 나타내는 이상사례 관점에서 차이를 나타내는지 확인하고자 하였다. 토피소팜의 경우 KAERS에서 1989년부터 2016년까지 262 건의 이상사례 보고와 282건의 약과 이상사례별 조합이 확인되었고 이상사례에 대해PRR, ROR 및 IC를 산출하였다. 토피소팜의 비교약물로 WHO ATC 코드에 근거한 벤조디아제핀 유도체의 항불안제 중 Beers기준 (2015) 및 식품의약품안전처의 한국노인주의약물을 기준으로 선정하였다. 실마리정보 검색 결과 토피소팜에서 기억 상실과 같은 정신인지장애와 관련된 이상사례용어는 확인되지 않았고 정신운동장애의 이상사례로 생각되는 무력증이 확인되었으나 이는 신경계 작용보다는 전신 무력증에 가까운 이상사례 용어였다. 반면 비교약물들에서는 기억 상실, 혼수 상태, 걸음 걸이 비정상, 운동실조증, 운동이상증 같은 인지장애 및 정신운동장애와 관련된 이상사례가 확인되었다. 이를 미루어 보아 토피소팜은 국내 처방판매량이 적지 않음에도 불구하고 다른 벤조디아제핀계 항불안제에 비해 실마리정보로 확인된 인지장애 및 정신운동장애와 관련된 이상사례의 보고가 확인되지 않으므로 기억력감소, 보행장애 등의 주의가 특히 요구되는 고령자에서의 사용을 신중하게 고려해 볼 수 있을 것이다. Tofisopam is one of the benzodiazepine derivatives used to alleviate symptoms in anxiety, and is currently under development as an immunomodulator. However, it is only available in some countries, so there is not much use of it worldwide, so there is limited information on the adverse events of tofisopam. The purpose of this study was to investigate whether there is a difference in cognitive disorder and psychomotor impairment caused by tofisopam compared with other benzodiazepine derivative anxiolytics using the Korea adverse event reporting system (KAERS). From 1989 to 2016, 262 adverse event reports and 282 drug-adverse event combinations were identified involving tofisopam, and adverse event is calculated in Proportional reporting ratios (PRR), Reporting odds ratios (ROR) and Bayesian confidence propagation neural networks (BCPNN) of information components (IC). As comparative drugs for tofisopam, six benzodiazepine derivative anxiolytics based on the WHO ATC code were selected. As a result, adverse events related to cognitive disorders such as memory loss were not detected from tofisopam and adverse events related to psychomotor impairment such as asthenia from tofisopam were detected. However, since asthenia is more of a general disorder rather than a psychiatric disorder, it is difficult to pinpoint a psychomotor disorder induced by benzodiazepine. On the other hand, in comparative drugs, adverse events related to cognitive disorders such as memory loss, coma, gait abnormality, ataxia, dyskinesia were detected. In summary, this study shows that there are no adverse events related to cognitive disorders or psychomotor disorders involving tofisopam to date. Therefore, it is assumed that tofisopam could be used in patients, particularly the elderly, where attention needs to be paid to side effects such as gait abnormality and memory loss.