항암제의 국내 임상시험 소요기간 및 허가동향에 대한 연구

이예린 성균관대학교 일반대학원 2017 국내석사

인구 고령화 및 식습관, 생활환경의 변화 등으로 인해 전 세계적으로 암 발생 인구가 매년 급격하게 증가하고 있다. 국내 사망 관련 통계 자료가 수집된 1980년대부터 지금까지 암은 국민 주요사망원인으로 부동의 1위 자리를 차지하는 질병이다. 더불어 항암제는 전 세계 의약품 시장에서 가장 높은 비중을 차지하고 있을 뿐만 아니라 질환별 치료제 시장에서도 월등하게 높은 성장률을 보이고 있다. 국내·외의 항암제 시장규모가 급증하고 있는 추세이며 항암제 개발을 위한 글로벌 투자 규모가 지속적으로 증가하고 있다. 향후 제약시장 내 암 관련 지출이 가장 높은 비중을 차지할 것으로 전망하고 있다. 이에 본 연구는 국내 항암제 임상시험 현황 조사를 통해 단계별 소요기간 및 허가까지 소요되는 기간을 분석하였다. 2008년 이후 허가받은 항암제를 대상으로 임상시험 소요기간을 분석한 결과 모든 단계별 임상시험을 국내에서 실시한 경우 1상 임상시험에 소요되는 기간은 평균 1.82년 (21.8개월, 664일), 2상 시험에 소요되는 기간은 평균 1.36년 (16.3개월, 496일), 3상 시험에 소요되는 기간은 평균 2.55년 (30.6개월, 930일)으로 각각 나타났다. 전체 대상 연구에 대하여 하나의 임상시험에 소요되는 기간이 3년 이내로 지정하고 구한 단계간 임상시험 소요기간은 다음과 같았다. 1상 연구가 평균 1.82년 (21.8개월, 664일)으로 가장 많은 시간이 소요되는 것으로 나타났으며, 2상 연구가 평균 1.20년 (14.4개월, 438일)으로 가장 짧은 시간이 소요되는 것으로 나타났고, 3상 연구의 경우 평균 1.62년 (19.5개월, 593일)이 소요되는 것으로 나타났다. 이 결과에 따르면 항암제는 임상시험 개시(Initiation) 단계에서 가장 많은 기간이 소요되는 것을 알 수 있는데 초기 임상 단계에서는 임상시험 기준에 충족하는 적합한 환자군을 모집하기 어렵고, 생존율과 같은 효능에 대한 결과지표를 확립하는데 매우 긴 시간이 걸리는 까닭이라고 추정할 수 있다. 임상시험 승인일부터 허가까지 소요되는 기간은 1상 연구에서 평균 3.67년 (44.1개월, 1,341일)이었고, 2상 연구에서 평균 2.65년 (31.9개월, 969일), 3상 연구에서 허가까지 소요되는 기간은 평균 2.55년 (30.6개월, 930일)인 것으로 나타났다. 항암제의 경우, 가교자료 면제에 대한 제도적 장치가 마련되어 있기 때문에 국내에서 임상시험을 실시하지 않더라도 품목허가를 받을 수 있는 예외적인 기준이 존재한다. 2008년 이후 허가받은 항암제 품목은 총 270개이지만 이 중 하나의 임상시험이라도 국내에서 실시한 품목은 40개에 불과하다. 따라서 전체 품목의 약 85% 가량은 전체 가교시험 면제 대상인 것으로 추정할 수 있다. 대부분 기존 항암 화학요법에 실패한 경우에 가교자료 제출 면제 대상으로 분류되어 있고, 새로운 항암 신약 또한 기존 항암 요법에 실패한 환자를 대상으로 한 적응증을 타겟으로 개발 중인 추세이기 때문에 국내에서 항암제 대상의 임상시험을 수행하는 건수가 많지 않은 것이라고 볼 수 있다. 본 연구는 항암제를 대상으로 국내에서 실시한 임상시험을 분석하여 단계별 소요기간 및 허가까지 걸리는 기간을 파악하여 임상시험 관련 제도와 허가 관련 동향을 파악하여 향후 임상시험 발전을 위한 자료를 제공하고자 하였다는 점에서 의의가 있다.

백신 임상시험 소요 기간과 영향 요인 분석

최윤아 성균관대학교 일반대학원 2024 국내석사

Vaccines are the most effective method for preventing and controlling infectious diseases. The importance of vaccines has been highlighted due to COVID-19, leading to increased attention on developing new vaccines. By analyzing the factors affecting the duration of vaccine clinical trials, we can devise strategies to shorten the duration and improve the efficiency of the development process. However, research on this topic is still limited. Therefore, this study aims to enhance the understanding of vaccine clinical trials by analyzing their duration and influencing factors. Using data from Clinicaltrials.gov, vaccine clinical trials conducted between 2000 and 2022 were selected based on inclusion criteria. The duration of vaccine clinical trials was analyzed in relation to various factors, including the disease type, intervention model, whether the trials were conducted across multiple countries, randomization, blinding, number of participants, trial start year, and company size. The most common vaccine clinical trials were for influenza vaccines, and most trials were designed as parallel and randomized. On average, clinical trials took 16.77 months (median: 14.67 months) in phase 1, 16.77 months (median: 14.22 months) in phase 2, and 18.56 months (median: 14.33 months) in phase 3. The vaccines with the shortest trial durations were Enterovirus 71 (6.25 months in Phase 1) and Influenza (10.34 months in Phase 2, 10.86 months in Phase 3). Conversely, the vaccines with the most extended durations were HPV (24.92 months in Phase 1), Dengue (32.61 months in Phase 2), and Malaria (39.87 months in Phase 3). Logistic regression analysis conducted to examine factors such as disease type and clinical trial design showed that conducting trials in multiple countries significantly affected the duration of clinical trials. The involvement of multiple countries in clinical trials has been found to significantly lengthen the duration of clinical trials. Recent clinical trials have shown notably shorter durations for phase 1 and phase 3. Therefore, the disease type targeted by the vaccine was identified as a key factor influencing the duration of clinical trials. Additionally, the number of clinical trial participants, the involvement of multiple countries, the year the clinical trial, the intervention model and the randomized was initiated were also found to impact the duration of the trials. 백신은 감염병을 예방하고 제어하는 가장 효과적인 방법이다. COVID-19로 인해 백신의 중요성이 대두되었고, 그로 인해 새로운 백신을 개발하는 것이 많은 주목을 받았다. 백신의 임상시험 소요기간에 영향을 미치는 요인에 대한 분석을 통해서 새로운 백신의 임상시험 소요기간을 단축해 개발 과정의 효율성을 높일 수 있는 전략을 도출할 수 있으나, 이에 관한 연구는 아직 부족한 상황이다. 따라서, 본 연구는 백신의 임상시험에 관한 이해를 높이는 것을 목적으로 임상시험 소요기간과 그 영향 요인을 분석하였다. Clinicaltrials.gov 데이터를 활용하여 2000년부터 2022년까지의 백신 임상시험을 기준에 따라 선정하였다. 질환 종류, 중재 모형(Single, Parallel, Others(Crossover, Factorial, Sequential)), 임상시험의 다국가 진행 유무, 무작위배정 유무, 눈가림 여부(None, Single, Double, Triple, Quadruple), 임상시험 참가자 수, 임상시험 시작 연도, 회사규모(Top50, Others)에 따라 임상시험 소요기간을 분석하였다. 가장 많은 백신 임상시험은 독감(Influenza) 백신이었으며, 대부분의 임상시험이 평행(Parallel), 무작위배정(Randomized)으로 설계되었다. 임상시험은 평균적으로 1상에서 16.8개월(중앙값 14.7개월) 2상에서 16.8개월(중앙값 14.2개월), 3상에서 18.6개월(중앙값 14.3개월) 소요되었다. 임상시험 소요기간이 가장 짧은 백신은 엔테로바이러스 71(Enterovirus 71)(1상 6.3개월), 독감(Influenza) 백신(2상 10.3개월, 3상 10.9개월)이었다. 반면, 인유두종바이러스(HPV) 백신(1상 24.9개월), 뎅기열(Dengue) 백신(2상 32.6개월), 말라리아(Malaria) 백신(3상 39.9개월)이 가장 긴 기간이 걸렸다. 질병의 종류, 임상시험 설계 모형 등의 영향 요인을 분석하기 위해 수행한 회귀분석에서 임상시험의 다국가 수행 유무가 2상과 3상에서 임상시험 소요기간에 유의미하게 긴 것이 확인되었다. 최근에 진행된 임상시험은 1상과 3상에서 유의하게 짧은 소요기간을 나타내었다. 따라서, vaccine disease type이 임상시험 소요기간의 주요 영향 요인으로 확인되었으며, 그 외에도 임상시험 참가자 수, 다국가 수행 유무, 임상시험 시작 연도, 중재 모형, 무작위화가 임상시험 소요기간에 영향을 주는 것으로 확인하였다.

바이오마커를 사용한 항암제 임상시험의 소요 기간

김경민 성균관대학교 일반대학원 2024 국내석사

미국 국립보건원에서는 바이오마커를 '정상적인 생물학적 과정, 질병의 진행 상황, 치료 방법에 대한 약물의 반응성을 객관적으로 측정하고 평가할 수 있는 지표'로 정의하고 있다. 바이오마커는 맞춤형 정밀 의료 시스템에 중요한 역할을 담당하며, 특히 항암 분야에 새로운 패러다임을 제시하고 있다. 본 연구에서는 ClinicalTrials.gov에서 2017년부터 2022년까지의 고형암 항암제 임상시험 데이터를 추출하여 최종 분석 대상 1,192건을 선정하였으며, FDA에서 승인받은 바이오마커를 사용한 군과 사용하지 않은 군으로 구분하여 임상시험 소요 기간을 비교했다. 또한, 다중회귀분석을 진행해 임상시험 소요 기간에 영향을 미치는 요인들이 무엇인지 분석했다. 다중회귀분석의 경우 종속변수는 임상시험 소요 기간이며 독립변수는 바이오마커의 사용 여부, 통제 변수는 적응증, 임상시험의 디자인, 임상시험에 참여한 피험자 수, 기업의 위치, 기업의 규모, Collaborator의 유무로 두어 임상시험 소요 기간에 영향을 미치는 요인들이 무엇인지 확인하였다. 모든 분석은 SAS 9.4 프로그램을 이용하여 진행되었다. 연구 결과,임상 1상과 3상에서 바이오마커를 사용한 임상시험이 사용하지 않은 임상시험보다 소요 기간이 각각 3.28개월 (p<.05), 12.28개월 (p<.0001) 늘어나는 것을 확인할 수 있었다. 이는 특정 적응증을 앓고 있으며, 특정 바이오마커의 발현이 나타나는 환자들만 참여할 수 있기에 피험자 모집 단계에서 바이오마커를 사용한 임상시험이 사용하지 않은 임상시험보다 소요 기간이 길게 나오는 것으로 추정할 수 있다. 임상 1상에서는 유방암이 타겟일 때, 임상시험의 디자인, 참여한 피험자의 수, 기업의 위치, collaborator의 유무가 소요 기간에 영향을 미쳤다. 임상 2상에서는 유방암이 타겟일 때, 참여한 피험자의 수, 기업의 위치와 규모, collaborator의 유무였고 임상 3상에서는 임상시험의 디자인, 참여한 피험자의 수, 기업의 규모가 소요 기간에 영향을 미쳤다. 결론적으로 고형암 항암제 임상시험을 계획할 때, 바이오마커의 사용과 임상시험 소요 기간에 영향을 미치는 요인들을 고려할 필요가 있다고 제언한다. The U.S. National Institutes of Health(NIH) defines a biomarker as “a defined characteristic that is measured as an indicator of normal biological processes, pathogenic processes, or biological responses to an exposure or intervention, including therapeutic interventions.” Biomarkers are integral to personalized precision medicine, providing a transformative paradigm in oncology. This study analyzed data on solid tumor cancer drug clinical trials from ClinicalTrials.gov from 2017 to 2022, selecting 1,192 trials for final analysis. Trials were categorized based on the use of FDA-approved biomarkers, and the durations of trials in each group were compared. Multiple regression analysis was also conducted to identify factors influencing clinical trial duration. The dependent variable was trial duration, while the independent variable was biomarker usage. Control variables included target indications, trial design, trial size, the company’s location, company ranking, and the presence of collaborators, aiming to reveal factors affecting trial duration. All analyses were performed using SAS 9.4 software. In phases 1 and 3, trials using biomarkers lasted 3.28 months (p<.05) and 12.28 months (p<.0001) longer, respectively, than trials not using biomarkers. This extended duration is likely due to the specific recruitment criteria requiring participants to exhibit certain biomarkers, prolonging the recruitment phase. In phase 1 trials, trial duration was influenced by target indication of breast cancer, trial design, trial size, company’s location, and the presence of collaborators. In phase 2 trials, the factors included target indication of breast cancer, trial size, company’s location and ranking, and the presence of collaborators. In phase 3 trials, trial duration was impacted by trial design, trial size, and company ranking. In conclusion, when organizing clinical trials for solid tumor cancer drugs, careful consideration of biomarker usage and factors affecting trial duration can provide valuable insights.

국내 제약 기업 신약 파이프라인의 임상시험 단계별 개발 기간 분석

김잔디 성균관대학교 일반대학원 2018 국내석사

신약 개발은 고부가가치 산업이며 미래의 성장 동력이 되는 주요 산업 중 하나이지만 개발하는데 기간도 오래 걸리고, 막대한 연구개발비가 투자되어야 하며, 실패의 위험 부담이 크다는 어려운 점도 있다. 또한, 신약의 안전성에 대한 허가 당국의 요구 증가와 인종 차이 자료 요구, 전세계 동시 개발 전략 등에 의한 대규모 다국가 임상시험의 증가, 임상시험의 복잡성, 환자 등록의 어려움 등으로 인하여 임상시험 소요 기간과 비용은 점점 증가하고 있다. 본 연구에서는 2007년부터 2016년까지 식약처 임상시험계획 승인을 받은 국내 제약 기업 신약 파이프라인 182개 중 상위 단계 진입 기록이 있는 파이프라인을 대상으로 임상시험 단계별 개발 기간, 임상시험을 수행하는 제약사의 특성별, 임상시험을 진행하는 의약품의 특성별 개발 기간을 분석하였다. 분석 결과, 임상 1상에서 임상 2상까지 평균 2.3년, 임상 2상에서 임상 3상까지 평균 2.9년, 임상 3상에서 시판허가까지는 평균 2.7년, 전체 개발 기간은 평균 6.7년이 소요되는 것으로 나타났다. 2008년 이전과 이후를 비교해 보면, 전체 개발 기간이 감소하고 있는 추세이며, 이는 국내 제약사들의 임상시험 경험의 축적과 임상시험 실시 기관의 숙련된 인력 및 잘 갖추어진 시설로 인한 것이라고 볼 수 있다. 기업 규모별로 보았을 때는 모든 단계에서 대기업에 비해 중소기업의 개발 기간이 긴 것으로 분석되었고, 희귀의약품이 비희귀 의약품에 비해 임상 1상과 임상 2상에 있어서 개발 기간이 더 많이 소요됨을 알 수 있다. 모든 개발 단계에서 생물의약품의 개발 기간이 더 길었으며, 항암제의 경우 비항암제보다 임상 1상과 2상 개발 기간이 더 길었으며, 2상에서 두 군간의 차이는 유의하였다. 세포치료제는 비세포치료제보다 전체 개발기간이 짧은 것으로 나타났다. 다중회귀분석 결과, 전반적으로 대기업, 세포치료제일 경우 개발 기간이 감소하였으며, 생물의약품, 항암제일 경우 개발 기간이 증가하는 것으로 나타났다. 임상 1상에서는 항암제 여부가, 임상 2상의 경우에는 기업 규모와 항암제 여부가 개발 기간에 가장 큰 영향을 주는 요인이었으며, 이들 요인이 주는 영향은 통계적으로 유의하였다(p<0.05). 전체 개발 기간은 회사의 규모, 생물의약품, 세포치료제 여부에 가장 큰 영향을 받는 것으로 나타났으며, 통계적으로 유의하였다(p <0.05). 전체적으로 기업의 규모와 항암제 여부가 개발 기간에 가장 큰 영향을 주는 것으로 나타났다. 임상 3상과 전체 개발 기간 분석에 있어서 분석 대상 파이프라인 수의 부족으로 분석하고자 하는 모든 요인을 다 적용하여 분석할 수 없었다는 한계점이 있었지만, 국내 제약 기업의 신약 파이프라인의 임상 단계별 개발 소요 기간 및 개발 기간에 미치는 요인에 대한 전반적인 분석을 통해 국내 신약 개발의 현주소를 진단하고 특성에 대한 정보를 제공하고자 했다는 점에서 의의가 있다.