의약품부작용보고원시자료를 활용한 SGLT-2(sodium glucose cotransporter 2) 억제제의 연령별 이상사례 분석 : Dapagliflozin 및 Empagliflozin 이상사례 분석

김수정 이화여자대학교 임상바이오헬스대학원 2025 국내석사

당뇨병은 인슐린이 부족하거나 제기능을 하지 못하여 포도당이 체내 흡수 후 이용되지 못하고 혈액을 통해 소변으로 배출되는 상태를 의미한다. 유병기간이 길어질 수록 심뇌혈관 질환, 신부전, 망막병증, 신경병증 등과 같은 심각한 합병증이 나타날 수 있으며, 특히, 사망위험에 대표적인 원인인 심부전으로 이어질 수 있다. 이러한 합병증들은 환자들의 의료비 증가와 개인과 사회에 부담을 야기할 수 있으며, 치료받고 있는 혈당 강하제를 통한 약물 이상반응은 환자에게 추가적인 부담을 줄 수 있다. SGLT-2(sodium glucose co-transporter 2) 억제제는 이러한 합병증을 동반한 제2형 당뇨병 치료를 위해 개발되었다. SGLT-2 억제제의 처방률은 2014년 이후 매년 1.2~2배 증가하고 있고 합병증을 동반한 당뇨병을 치료하는데 있어 중요한 약물로 부각되고 있으며, 이에 대한 지속적인 안전성 탐색 및 연구가 필요하다. 한국에서는 SGLT-2 억제제와 이상사례간의 새로운 인과관계나 알려진 관계와 다른 새로운 정보를 얻기 위한 연구가 아직 충분히 이루어지지 않았다. 본 연구는 한국의약품안전관리원으로부터 의약품부작용보고원시자료(Korea Adverse Event Reporting System, KAERS DB)를 제공받아 2014년 1월 1일부터 2013년 12월 31일까지 수집된 자발적 이상사례 보고 건 중 SGLT-2 억제제인 dapagliflozin과 empagliflozin을 투여 후 보고된 이상사례를 연령대별로 탐색하였다. 연구 결과 10년 동안 5,432건의 보고가 있었으며, 총 26 개의 기관계 대분류 (System Organ Class, SOC)와 7,816개의 최하위 용어(Lowest Level Term, LLT)가 확인되었다. SGLT-2 억제제와의 인과성이 KAERS DB상 인과성 평가 결과가 “확실함” 또는 “상당히 확실함”에 속한 기관계 대분류는 17개, 최하위 용어는 150개였으며, 식약처의 허가사항으로 위약 대조 시험 및 시판 후 재심사 연구에서 보고된 8개의 기관계 대분류가 모두 포함되어 있었다. 이 중 dapagliflozin propanediol hydrate/dapagliflozin과 관련된 약물 이상반응이 463건(64.39%) 그리고 empagliflozin과 관련된 약물 이상반응이 256건(35.61%)였다. 또한, 가장 흔하게 보고된 기관계 대분류는 reproductive system and breast disorders, renal and urinary disorders, 그리고 infections and infestations였으며, 최하위 용어로는 pruritus genital, weight decrease, 그리고 urinary frequency였다. 위약 대조 시험 및 시판 후 재심사 연구에서 보고된 약물 이상반응에서 흔하게 보고되었던 생식기 감염은 본 연구에서는 여성 환자가 남성 환자에 비해 더 많이 보고되었다. 결론적으로, SGLT-2 억제제의 이상사례를 탐색하여 선정기준을 통해 소수의 참여자에 있어 정해진 기간안에 수집된 약물 이상반응이 아닌 실제 환경에서 다양한 사람사람부터 자발적인 보고를 살펴본 것에 의의가 있다. 이를 토대로 SGLT-2 억제제의 사용에 따른 안전성에 대한 후속연구가 지속되기를 기대하며, 해당 약물로 오랜 기간 투여를 계획중인 환자에게 도움이 될 수 있는 안전성 정보가 되기를 기대한다. Diabetes refers to the condition in which glucose is not used after absorption in the body due to insufficient insulin or failure to function properly and is discharged through the blood into the urine. The longer the prevalence period, the more serious complications such as cardio-cerebrovascular disease, renal failure, retinopathy, and neuropathy can occur, especially leading to heart failure, a leading cause of death risk. These complications can cause increased medical costs for patients and burdens on individuals and society. Furthermore, any adverse drug reactions through treatments can put additional burdens on patients. SGLT-2 (sodium glucose cotransporter 2) inhibitor has been developed for the treatment of type 2 diabetes with these complications. The prescription rate of SGLT-2 inhibitors has increased 1.2 to 2 times every year since 2014 and has emerged as an important drug for treating diabetes with complications. Thus, continuous review and research on its safety is needed. However, studies to obtain new causal relationships or new information of known relationships between SGLT-2 inhibitors and adverse events have not yet been conducted in Korea. In this study, the adverse events database was retrieved from KAERS DB (Korea Adverse Event Reporting System Database), which contains data from real-world patients who voluntarily reported adverse events after administration of dapagliflozin and/or empagliflozin between January 1st, 2014, to December 31st, 2023, to analyze adverse events by age groups. As a result, there were 5,432 reports over 10 years, and a total of 26 system organ classes (SOC) and 7,816 lowest level terms (LLT) were identified. Among these terms, there were 17 SOC and 150 LLT that were “Certain” or “Probable/Likely” related to SGLT-2 inhibitors. Within these terms, 8 system organ classes that were as adverse drug reactions report in clinical trials and post-marketing study approved by Ministry of Food and Drug Safety were also included. Dapagilflozin propanediol hydrate/dapagliflozin were related to 463 events (64.39%) and empagliflozin was related to 256 events (35.61%). The most frequently reported system organ classes were reproductive system and breast disorders, renal and urinary disorders, and infections and infestations. The most frequently reported lowest level terms were pruritus genital, weight decrease, and urinary frequency. Genital infections related adverse events, which were frequently reported in adverse drug reactions reported in previous clinical trials and post-marketing study, were reported more in female patients than in male patients in this study. In conclusion, it was meaningful to explore the adverse events of SGLT-2 inhibitors and review voluntary reports from real-world patients rather than collected within a specific period by selected participants. Moreover, it is anticipated that further research on pharmacovigilance study of SGLT-2 inhibitors will be conducted, offering critical safety insights to support patients undergoing long-term treatment.

인플루엔자 백신 예방접종 후 이상사례에 대한 실마리 정보 연구 : 한국과 미국 이상사례 보고 자료의 비교

김현정 성균관대학교 일반대학원 2020 국내석사

본 연구는 한국과 미국의 인플루엔자 백신 예방접종 후 보고된 이상사례의 경향 과 길랑-바레 증후군을 포함한 신경학적인 이상사례의 차이를 비교하고자 했다. 또한, case-noncase 분석 방식을 통해 두 국가의 인플루엔자 백신과 길랑-바레 증후군 발생 위험에 대한 연관성이 있는지 분석했다. 2005 년 1 월부터 2017 년 12 월까지 한국의 의약품 이상사례 보고자료(KAERS)와 미국의 백신 이상사례 보고자료(VAERS)에 보고된 인플루엔자 예방접종 후 이상사례를 분석했다. 데이터 마이닝 기법을 활용한 실마리 정보 연구를 통해 두 자료의 보고 분율비(PRR), 보고 오즈비(ROR), 정보 성분비(IC), 카이 제곱 값이 모두 기준 값 이상인 이상사례에 대해 보고 건수에 따라 1위~20위까지 순위를 매겼다. 그 다음, 두 국가의 인플루엔자 백신 유행에 따라 발생한 신경학적 이상사례 보고 건수를 분석했다. 또한, case-noncase 분석 방식을 통해 한국과 미국의 인플루엔자 백신과 길랑-바레 증후군 발생과의 연관성을 비교했다. KAERS와 VAERS자료를 성별 및 연령군으로 1:10 매칭 한 후 백신 예방접종 후 이상사례로 길랑-바레 증후군을 보고한 그룹과 길랑-바레 증후군 외 다른 이상사례를 보고한 그룹에 대해 다중 로지스틱 회귀 분석으로 보고 오즈비(ROR) 값을 계산했다. 그 결과, 한국과 미국의 인플루엔자 백신 예방접종 후, 이상사례 트렌드는 서로 유사했다. 주사 부위에 가까운 통증은 한국과 미국 자료 (KAERS: 4,205 건, VAERS: 11,031 건)에서 주요 이상사례로 감지되었다. 신경학적 이상사례는 두 자료에서 모두 지각 이상이 (KAERS: 177 건, VAERS: 4,918 건), 특히 VAERS에서는 길랑-바레 증후군이 16위로 감지되었다. 또한, 한국에서 인플루엔자 예방접종 후 이상사례로 길랑-바레 증후군을 보고한 그룹의ROR 값은 6.8 (95 % 신뢰구간, 3.5-13.4)였다. 미국에서 매칭 후 ROR 값은 3.3 (95 % 신뢰구간, 3.0-3.7)였다. 모든 인과성 평가를 고려한 결과, 한국에서 매칭 후 ROR 값은 21.1 (95 % 신뢰구간, 4.9-89.9)였다. 하위 군 분석(subgroup analysis)에서는 한국과 미국에서 모든 성별에 대해 인플루엔자 백신 예방접종 후 길랑-바레 증후군 발생 위험이 있었다. 한국에서 각 연령 그룹의 ROR 값은 13세 – 18 세 그룹 (8.3; 95 % 신뢰구간, 1.1-63.6)에서 가장 높았다. 그러나 미국에서는 가장 높은 ROR 값은 0세-3 세 연령 그룹 (8.6; 95 % 신뢰구간, 5.7-12.8)에서였다. 한국과 미국에서 인플루엔자 백신 접종 후 이상사례의 패턴은 비슷했다. 그리고 인플루엔자 백신은 한국 및 미국에서 통계적으로 길랑-바레 증후군 발생 위험을 높였다. 하지만 인플루엔자 백신 예방접종과 길랑-바레 증후군 발생과의 명확한 생물학적 메커니즘이 밝혀지지 않았기 때문에, 지속적인 연구가 필요하다고 생각한다. This study aimed to explore the trends of the major adverse events following immunization (AEFI) for influenza vaccines in Korea and the US including serious neurological AEFIs like Guillain-Barré Syndrome (GBS). Furthermore, we purposed to compare the relationship between influenza vaccines and GBS after the case/non-case approach in Korea and the US. I analyzed Korea Adverse Event Reporting System (KAERS) and Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) database from January 2005 to December 2017. I detected safety signals by counting frequencies of serious neurological AEFIs including GBS and using Information Component (IC), Reporting Odds Ratio (ROR), Proportional Reporting Ratio (PRR), and chi-square value in KAERS and VAERS databases. Using the case-noncase approach and subgroup analysis, I assessed the relationship on the influenza vaccines and GBS. The ROR values were calculated by using logistic regression analysis between the GBS outbroken group and the non-GBS outbroken group after 1:10 matching by sex and age group regardless of causality assessment in both databases and all causality assessment in Korea. There was no significant difference in AEFIs between Korea and the US. Pain close to injection site was detected as the major adverse reaction in the two spontaneous databases (KAERS: 4,205 cases, VAERS: 11,031 cases). Neurological AEFIs detected the both databases were paresthesia (KAERS: 177 cases, VAERS: 4,918 cases) and GBS especially in VAERS. After matching in KAERS, the ROR value for reporting GBS incidence after influenza vaccinations was 6.8 (95% CI, 3.5-13.4). As we considered all assessments of causality, the ROR value was 21.1 (95 % CI, 4.9-89.9). In VAERS, the ROR value after matching was 3.3 (95% CI, 3.0-3.7) on reporting GBS outbreaks after influenza vaccinations. In subgroup analysis, all sex had the risk of GBS incidence in two databases statistically. ROR value by each age group in 13 – 18 age group (8.3; 95% CI, 1.1 - 63.6) was the highest in KAERS. However, the highest ROR value in VAERS was 0-3 age group (8.6; 95% CI, 5.7 - 12.8). In Korea and the US, the patterns of adverse events after influenza vaccinations were similar. The influenza vaccines statistically increased the risk of GBS in two countries. However, because no clear biological mechanisms between influenza vaccine vaccinations and the outbreaks of Guillain-Barre syndrome have been identified, I think continued research should be needed.

국내 의료기기 제조업체를 위한 국제 조화된 이상사례 보고체계 적용방안

조영보 연세대학교 대학원 2022 국내석사

Medical device manufacturers should investigate and improve adverse events or safety information that occur during the use of medical devices, and report on reportable events stipulated by the regulatory authorities of each country. However, each country's regulatory authorities use different adverse event reporting systems, so in a situation where it is necessary to report medical device adverse events quickly, medical device manufacturers may report one adverse event in a different reporting format for each country. It is practically difficult to write, report, and manage every time. Therefore, this study proposes an global harmonized adverse event reporting system that can manage adverse events in an integrate manner by investigating the procedures for managing medical device adverse events and the adverse event reporting systems of major countries exported by domestic medical device manufacturers. The medical device adverse event procedure can be managed through the quality management system, and the adverse event reporting deadlines were different for each country, the major report items of the adverse event report form were similar. Based on these results, the adverse event management procedure, adverse event report decision tree, and global harmonized adverse event report form were proposed. It is expected that the global harmonized medical device adverse event reporting system derived from this study will help develop and introduce a integrated report format. 의료기기 제조자는 의료기기를 사용하는 중 발생하는 이상사례 또는 안전성 정보에 대하여 조사 및 개선을 수행하고, 각 국가의 규정당국이 규정하는 보고 가능한 사건에 대하여 보고를 수행해야 한다. 하지만, 각 국가의 규제당국은 서로 다른 이상사례 보고체계를 사용하고 있어, 신속하게 의료기기 이상사례 보고를 수행해야 하는 상황에서 한건의 이상사례를 보고하기 위해 각 국가별 서로 다른 보고서식을 매회 작성하여 보고하고 관리하는 것은 현실적으로 어려움이 있다. 따라서, 본 연구는 의료기기 이상사례를 관리하는 절차 및 국내 의료기기 제조업체가 수출하는 주요 국가들의 이상사례 보고 제도를 조사하여, 이상사례를 통합적으로 관리할 수 있는 국제 조화된 이상사례 보고체계를 제시함을 목적으로 한다. 의료기기 이상사례를 품질경영시스템을 통해 관리될 수 있으며 확인하였고, 이상사례 보 기한은 국가별로 상이하였지만, 이상사례 보고서식의 주요 보고 항목들은 유사성을 확인할 수 있었다. 이러한 결과들을 토대로 이상사례 관리절차 및 이상사례 보고 의사결정 흐름도, 국제 조화된 이상사례 보고체계를 제시하였다. 본 연구를 통해 도출된 국제 조화된 의료기기 이상사례 보고체계의 개발과 도입에 도움이 되기를 기대한다.

단일클론항체 의약품의 허가 외 사용 안전성에 관한 연구 : Bevacizumab, Rituximab, Infliximab, Adalimumab 중심으로

이지은 연세대학교 대학원 2022 국내석사

Background: ‘Off-Label Use’ is defined as the medicinal product that is intentionally used for a medical purpose not in accordance with the terms of the marketing authorization and has not been demonstrated its safety and effectiveness data for that use. While some regulation authorities are implementing regulations in order to mediate preventable Adverse Events (AEs) in off-label use, there are lacks a guidance in Korea to mediate the preventable AEs in off-label use. As off-label use of Monoclonal Antibody (mAb) has been continuously increasing and fatal/life-threatening Serious Adverse Events (SAEs) have been frequently reported, a close investigation for the safety of off-label use in Korea is required in order to use mAb safely and effectively. Objectives: The aim of this study was to provide basic information of AEs in accordance with off-label use of mAb (Bevacizumab, Rituximab, Infliximab, Adalimumab), analyze risk factors that affects the rate of Serious Adverse Drug Reactions (SADRs), and provide clues to minimize the occurrence of AEs in off-label use by using Korea Adverse Event Reporting System (KAERS) database. Methods: Adverse events reported to KAERS database between 01 Jan 2015 and 01 Dec 2019 were collected and analyzed by using SAS version 9.4. All AEs were classified as ‘On-Label Use’ used in approved indications in Korea and ‘Off-Label Use’ used in other indications by using the 7th Korean Standard Classification of Diseases. Results: From 26,269 AEs in 14,671 patients in the period of analysis, the proportion of AEs was 21,605 (88.2%) and 2,903 (11.8%) for ‘On-Label Use’ and ‘Off-Label Use’, respectively, and only 144 (0.61%) was reported as the event term of ‘Off-Label Use’. The proportion of ADRs (Adverse Drug Reactions) and SADRs were higher in ‘Off-Label Use’ than in ‘On-Label Use [2,340 (80.6%) vs 10,693 (49.5%); 293 (10.1%) vs 1,239 (5.7%)]. There was statistically significant relevance between ‘Off-Label Use’ and the occurrence of SADRs in Infliximab [Odds Ratio (OR): 5. 2.347, 95% Confidence interval (CI): 1.244, 4.427; p = 0.0084] and Rituximab (OR: 1.998; 95% CI: 1.702, 2.345; p < 0.0001) and a risk was increased in case of SADRs including death and life-threatening [Infliximab (OR: 5.469, 95% CI: 1.616, 18.513; p = 0.0063); Rituximab (OR: 3.068; 95% CI: 3.158, 4.362; p < 0.0001)]. Conclusion: As irreversible damage and mortality may increase from ‘Off-Label Use’ of monoclonal antibody, a close monitoring and evaluation of the safety of off-label use of mAbs are needed. The results of this study are expected to provide the useful safety information of ‘Off-Label use’ of monoclonal antibody and contribute to the guidance to mediate the preventable AEs. 안전성과 유효성이 입증된 승인된 적응증 외에 의약품을 사용하는 경우를 ‘허가 외 사용’이라고 정의하여, 국외에서는 예방 가능한 이상사례를 효과적으로 중재하기 위하여 규정에 따라 안전성 관리를 시행하고 있다. 반면, 한국에서는 관련 절차가 부재하다. 한편, 단일클론항체 의약품은 국내외 허가 외 사용 례와 중대한 이상사례 건이 꾸준히 보고되고 있어 국내에서도 허가 외 사용에 따른 안전성을 면밀히 조사할 필요성이 대두되었다. 본 연구는 2015년 1월 1일부터 2019년 12월 31일까지 한국의약품안전관리원의 의약품부작용보고시스템 (KAERS) 내 Bevacizumab, Rituximab, Infliximab, Adalimumab의 이상사례를 통해 허가 외 사용 여부에 따른 이상사례를 분석하였다. 허가 외 사용 여부가 중대한 약물이상반응에 미치는 영향을 분석하여 단일클론항체의 허가 외 사용 시 두드러지는 이상사례와 이에 영향을 주는 요인을 분석하여 이상사례를 최소화할 수 있는 예측인자를 제공하고자 하였다. 본 연구에서는 각 의약품의 한국 식품의약품안전처 허가사항을 7차 한국표준질병사인분류코드로 변환하여 적응증에 사용된 ‘허가 내 사용’사례와 이 외 적응증에 사용된 ‘허가 외 사용’ 사례를 비교하여 연구대상자의 일반적 특성과 이상사례 세부정보의 차이를 분석하였다. 허가 외 사용 여부가 중대한 약물이상반응과 사망, 생명의 위협을 포함한 중대한 약물이상반응 발생에 미치는 영향을 조사하였고, 추가로 허가 외 사용 이외에도 중대한 이상사례와 약물이상반응에 영향을 미치는 위험인자를 예측하기 위하여 로지스틱 회귀분석을 시행하여 오즈비(Odds ratio, OR)를 확인하였고, 모든 분석은 SAS version 9.4를 이용하였다. 연구대상자의 기초 특성에서 의심약물군별로 성별, 연령, 의심약물에 투여기간, 연령군, 병력 유무, 보고유형 원보고자 정보, 보고자 정보 모두에서 유의한 차이가 관찰되었다. 단일클론항체 사용 후 14,671명의 환자에서 보고된 26,269건의 이상사례를 분석하였다. 허가 외 사용 여부를 확인할 수 있는 이상사례는 허가 외 사용 시 2,903건(11.8%), 허가 내 사용 시 21,605건(88.2%)이었으나, 이상사례 명이 ‘적응증이외사용’으로 보고된 경우는 149건(0.61%)에 그쳐 실제 허가 외 사용이 이상사례로 보고되는 빈도 수에 차이가 있었다. SOC (System Organ Class)/PT (Preferred term) 분류에 따른 상위 10개의 이상사례 및 중대한 이상사례 분포는 대부분 각 허가사항에 반영되어 있었으나, 예상치 못한 중대한 이상사례와 중대한 약물이상반응이 다수 보고되었다. 허가 외 사용 여부에 따른 중대한 이상사례는 허가 외 사용에서 18.0%(523/2,903건), 허가 내 사용에서 17.6%(3,809/21,605건)으로 유사하였으나, 약물이상반응은 허가 외 사용에서 2,340/2,903건(80.6%), 허가 내 사용에서 49.5%(10,693/21,605건)이었고, 중대한 약물이상반응은 허가 외 사용 시 10.1% (293/2,903건)으로 허가 내 사용 시 5.7%(1,239/21,605건)보다 2배 가량 높았다. ‘중대한 약물이상반응(사망, 생명의 위협)’ 발생에 통계적으로 유의하게 연관이 있는 의약품은 Infliximab [OR: 5.469, 95% Confidence Interval(CI): 1.616, 18.513; p = 0.0063]과 Rituximab(OR: 3.068; 95% CI: 3.158, 4.362; p < 0.0001)로 나타났다. 조사기간 동안 수집된 단일클론항체의 이상사례를 종합적으로 볼 때, 허가 외 사용으로 인한 비가역적인 손상 및 사망 비율이 증가할 수 있음에 주의가 필요하다. 또한 이상사례 보고 시 허가 외 사용 여부를 필수적으로 보고하는 등 허가 외 사용의 안전성 정보를 보다 효과적으로 관리하기 위한 장치 마련이 우선되어야 하며, 보고된 이상사례 명 이외에도 실제 허가 외 적응증에서의 사용 여부에 따른 이상사례를 정기적이고 적절한 분석을 통해 허가 외 사용으로 인한 위해성으로부터 환자들의 안전을 보장할 수 있을 것으로 사료된다. 본 연구의 제한점에도 불구하고 단일클론항체의 허가 외 사용으로 인한 안전성 정보와 영향을 미치는 요인의 실마리를 확인함으로써 궁극적으로 허가 외 사용 안전성 관리 방향에 대해 참고자료로 활용될 수 있을 것으로 예상된다.

의약품부작용보고원시자료(KIDS-KD)를 이용한 비만치료제의 국내 이상사례 및 실마리정보 검색

신호준 성균관대학교 일반대학원 2020 국내석사

전 세계적으로 비만 유병 율은 증가 추세를 보이고 있다. 이런 비만인구의 억제와 마른체형을 선호하는 여성들의 수요를 충족하기 위해 비만치료제는 개발되었다. 2018년 국내 비만 치료 가이드라인에 명시된 약물은 펜터민, 펜디메트라진, 디에틸프로피온, 로카세린, 마진돌, 리라글루티드, 오르리스타트, 부프로피온/날트렉손으로 총 8종이다. 이 중 장기간 사용 허가 받은 비만치료제는 로카세린, 리라글루티드, 오르리스타트, 날트랙손/부프로피온으로 총 4종이다. 기존 단기적으로 사용되는 비만치료제가 장기 사용이 가능해지면서 새로운 이상사례에 대한 보고가 증가하고 있다. 본 연구는 한국의약품안전관리원에 수집한 의약품부작용보고원시자료(KIDS-KD)를 이용하여 약물의 신호를 검출하기 위해 분석 하였다. 이 연구의 분석기간은 2009년 1월부터 2018년 12월까지 연구 약물의 기간으로 설정하였다. 모든 이상사례는 한국이상반응보고시스템(KAERS)에서 의약품부작용보고원시자료(KIDS-KD)로 수집 되었다. 이 데이터는 데이터마이닝 기술을 사용하여 분석되었으며, 자료 분석을 통해 이상사례 보고특성별 현황을 확인하고 나아가 데이터마이닝 기법을 적용하여 실마리정도를 도출, 이를 의약품 라벨과 비교하여 새로운 이상사례가 있는지 알아보았다. 비만치료제의 이상사례 보고는 대부분 자발적 보고로 이루어졌으며, 지역의약품안전센터로부터 이루어졌다. 이상사례의 성별 분포에서는 여성이 남성에 비해 훨씬 높은 비율을 차지하였다.(92.7%) 발생하는 연령에서는 약물마다 상이 하였다. 데이터마이닝으로 비만치료제의 실마리정보로 확인된 이상사례는 47개 신호가 얻어졌으며, 국내 라벨에서 확인되지 않은 21개의 신호를 얻을 수 있었다. 새로운 실마리정보로 판단된 이상사례는 펜디메트라진에서 탈모, 초조, 식욕부진, 월경 장애 총 4건이다. 디에틸프로피온에서 여드름, 대변실금, 졸림 총 3건이다. 로카세린에서 환각, 무력증 총 2건이다. 리라글루티드에서 가려움증, 공격적 반응, 졸림, 부종, 월경과다, 월경 장애, 투약오류 총 7건이다. 오르리스타트에서 시각이상, 위창자내공기참, 흑색변 총 3건이다. 부프로피온/날트렉손에서 근육통, 오심 총 2건으로 총 6개 약물에서 21개의 새로운 실마리정보를 확인하였다. 본 연구를 통해 약물 남용 및 남용의 위험이 있는 비만치료제의 이상사례 보고 자료의 특성을 분석하고 비만치료제의 국내 이상사례 현황에 대한 기초자료를 제공하며, 실마리정보를 발견하여 이후 약물 안전성 평가 자료로써 활용될 수 있다는 점에서 의의가 있다고 볼 수 있다. 그러나 주관적 판단, 과소보고 가능성 등 자발적 부작용 보고자료 자체의 한계점을 고려하지 않았기 때문에 약물과 이상사례 사이의 인과성을 확인하기 위해 추가적인 분석연구가 필요합니다. The prevalence of obesity is increasing worldwide. It was developed to meet the needs of women who prefer this suppression and obesity. The drugs listed in the 2018 domestic obesity treatment guidelines are phentermine, pendimethazine, diethylpropion, lorcaserin, marzindol, liraglutide, orlistat, bupropion/naltraxone, and a total of 8 drugs. Of these, obesity treatments that have been approved for long-term use are total of four types: lorcaserin, liraglutide, orlistat, and bupropion/naltraxone. As long-term use of obesity treatments used in the short term becomes possible, reports of new adverse events are increasing. This study was analyzed to detect drug signals using the KIDS-KAERA database (KIDS-KD) collected in the Korea Adverse Event Reporting System (KAERS). The analysis period of this study was set as the period of study drug from January 2009 to December 2018. All adverse reactions were collected from KAERS (Korea Adverse Event Reporting System) to KIDS-KD (KIDS KAERS Database). This data was analyzed using data mining technology, and the signals of this study were judged to meet all three of the following criteria. Signals that are not reflected in PRR, ROR and IC, and domestic product labels are called new signals. A total of 47 signals were obtained, and 21 new signals were identified. Through this study, we analyzed the characteristics of the side effects report of obesity drugs that are at risk of drug abuse and abuse, and discovered a new side effect signal for obesity drugs. However, there are limitations to setting up an appropriate comparison group. Additional analytical studies are needed to confirm the causality between drugs and side effects.

의약품부작용보고원시자료(KIDS-KD)를 이용한 항경련제의 실마리정보 검색 : 나트륨 채널 차단 기전 의약품을 중심으로

이윤지 성균관대학교 일반대학원 2022 국내석사

뇌전증은 가장 흔한 만성적 뇌질환으로 전연령대에게 영향을 끼치는 전세계적으로 5,000만명 이상의 인구가 앓고 있는 질환이다. 2018년 식품의약품안전처에서 승인받은 항뇌전증제로 발작의 유형에 따라 18개의 약물 carbamazepine, lamotrigine, lacosamide, topiramate, oxcarbazepine, fosphenytoin, zonisamide, rufinamide, valproic acid, pregabalin, gabapentin, levetiracetam, phenobarbital, clobazam, primidone, perampanel, vigabatrin 이 사용되고 있다. 2021년 3월 미국식품의약국은 sodium channel block을 기전으로 하는 lamotrigine을 심장질환이 있는 뇌전증 환자가 투여 시 심장박동 이상의 문제가 발생할 수 있음을 해당 웹사이트를 통해 공지하였고 Lamictal(lamotrigine)의 라벨에 경고사항과 의약품사용안내서에 해당 내용을 명시하였다. 또한, lamotrigine이외의 나트륨 채널 차단제인 carbamazepine, cenobamate, eslicarbazepine, fosphenytoin, lacosamide, oxcarbazepine, phenytoin, rufinamide, topiramate, zonisamide에 대해서 시판 후 연구를 수행하도록 요청하였다. 본 연구는 나트륨 채널 차단제 약물 그룹의 실마리정보를 확인하기 위해 2011년 1월 1일부터 2020년 12월 31일까지 한국의약품안전관리원에 수집된 의약품부작용보고원시자료(KIDS-KD)를 분석하였다. 분석은 데이터마이닝 기술을 사용하였고 자료분석을 통해 항경련제의 연간 이상사례 보고 빈도 증감 추이와 빈번히 보고된 이상사례 및 중대한 이상사례의 유형을 확인하였으며 데이터마이닝 기법을 적용하여 실마리정보를 도출하고 이를 의약품 라벨과 비교하여 심장박동 관련 이상사례가 새로운 이상사례로 검출되었는지 확인하였다. 2011년부터 2020년까지 나트륨 채널 차단제 관련 이상사례 보고 건 수 는 약 500건에서 1000건으로 2배 가량 증가하였다. 나트륨 채널 차단제를 사용한 환자에게서 보고된 이상사례 보고는 약 80%가 자발보고로 보고되었고 지역의약품안전센터에서 가장 빈번하게 보고되었다. 이상사례의 성별 분포는 여성으로부터 남성의 1.5배 높게 보고되었고 19-64세에서 전체 보고 수의 절반 이상이 보고되었다. 나트륨 채널 차단제 투여 후 가장 높은 빈도 수로 보고된 이상사례는 중추 및 말초 신경계 장애와 피부 및 부속기관 장애였고, 가장 빈번하게 보고된 중대한 이상사례는 과민반응과 스티븐스 존슨 증후군이었다. 나트륨 채널 차단제를 관심약물로 정의하고 그 외의 항경련제를 비교 약물로 선정한 뒤Lamictal(lamotrigine)의 FDA Label에 명시된 심장박동관련 증상 및 징후를 관심 이상사례로 정하였다. 데이터마이닝 분석을 통해 나트륨채널차단제의 실마리정보로 bradycardia가 확인되었고 이는 carbamazepine, fosphenytoin, phenytoin, topiramate, lacosamide의 주의사항에 명시되어 있는 것으로 확인하였으며 나트륨 채널 차단제에 포함되는 개별 항경련제에 대해 각각 실마리 분석을 수행한 결과 국내 라벨에서 명시되지 않은 새로운 신호는 확인되지 않았다. 본 연구에서 한국의약품안전관리원에서 수집된 항경련제 관련 이상사례에서 나트륨 채널 차단제 투약 이후 심장박동이상과 관련된 새로운 실마리 정보는 탐지되지 않았다. 그러나 자발보고의 과소보고 특성 및 의약전문인의 편향된 이상사례 보고 가능성을 고려하여 심장질환이 있는 뇌전증 환자 대상으로 부정맥 발생 위험성을 확인하고 국민에게 이에 대한 인식을 향상시킬 필요가 있을 것으로 보인다. Epilepsy is one of the most common neurological disease worldwide, affecting around 50 million of all ages around the world and the incidence and prevalence of epilepsy in Korea have been increased gradually since 2007. In March 2021, FDA distributed safety notification informing public of risk of the lamotrigine that arrythmia can occur if the patient with heart disease is treated with lamotrigine for the epilepsy treatment purpose. We aimed to investigate signal information relevant to sodium channel blocker as well as lamotrigine. This study analyzed adverse event data collected into KAERS from Jan 1st, 2011 to Dec 31st, 2020. We defined the interest drug as sodium channel blocker including lamotrigine, carbamazepine, oxcarbazepine, topiramate, fosphenytoin, phenytoin, zonisamide, rufinamide, lacosamide and compared the other antiepileptic drugs. The interest adverse events were defined sign and symptoms relevant to arrhythmia which are described in the label of lamotrigine (Lamictal). Disproportional analysis was conducted to calculate proportional reporting ratio(PRR), Reporting Odd ratio (ROR), and Information Component (IC). Subgroup analysis was conducted by causality, seriousness and medical histories. The analyzed result proved that the number of adverse events reported with antiepileptic drug has been increased continuously since 2011. The most frequently reported SAE was hypersensitivity reaction and stevens johnson syndrome which are expected to occur commonly after taking antiepileptic drugs. As the data mining analysis results, bradycardia was detected as signal information but it was already specified in the label of more than one of sodium channel blockers including carbamazepine, fosphenytoin, phenytoin, topiramate, and lacosamide. Additionally, none of the subgroup analysis results utilizing related adverse events, serious adverse events, adverse events reported from patient with heart disease as medical histories found new safety information which is not specified in the label of sodium channel blockers. This study could not detect arrhythmia relevant signal information from adverse events of lamotrigine using the KAERS data but the further investigation is required due to limitation of spontaneous reporting such as underreporting, biased reporting from the medical experts and the small number of patients with heart diseases included in the analysis.

약물 이상사례 관련 유전자 변이 및 고위험군의 특성 분석

김주연 서울대학교 대학원 2020 국내박사

서론: 약물 이상사례는 심각한 의료 문제로 보건 정책의 주요 관심사 중 하나이다. 특히 국가적인 의료비 증가를 막기 위해 취약 계층, 예를 들어 이상사례와 연관이 있다고 알려진 유전형을 보유한 환자군이나 노인군의 이상사례 발생에 대한 지속적인 주의가 필요하다. 이를 위해서 거시적, 역학적으로는 이상사례 위험군에 대한 정량적인 예측, 미시적, 생물학적으로는 원인 유전자의 탐색이 필요하다. 따라서 본 연구에서는 국가데이터를 사용하여 이상사례를 겪을 위험이 있는 인구의 수를 정량적으로 추산하였으며, 유전학적 탐색의 한 예시로 항 백혈병 약물 6-메르캅토푸린 과민성을 설명할 수 있는 원인 변이들을 synthetic association 가설로 찾고자 하였다. 방법: 유전형과 연관된 위험한 이상사례를 겪을 인구의 수는 대한민국 전국민 표본 건강보험심사평가원청구 데이터와 이상사례 빈도가 포함된 연구 문헌 자료를 사용하여 계산하였다. 약물 이상사례를 겪을 위험이 있는 노인의 수는 65세 이상이며 2015년 기준 Beers Criteria 노인 주의 약물 복용력이 있는 인구 수와 문헌자료에서 추출한 노인 주의 약물 이상사례의 발생빈도를 곱하여 계산하였다. 이상사례 또는 질병의 원인 변이를 찾기 위한 synthetic association 분석은 6-메르캅토푸린 과민성과 통계적인 연관성이 있다고 알려진 변이의 여러 분석 모델에 따른 유전형을 기준으로 제 3상 1000 게놈 인구들을 나눈 다음 기준 변이와 가까운 위치에 있다고 판단되는 같은 염색체팔내 유전자들의 변이 발생 빈도 차이를 gene-wise variant burden score로 계산하여 검정하였고 유의한 차이가 날 경우 해당 유전자에서 synthetic association에 기여할 만한 변이들을 탐색하였다. 결과: 열 여섯 가지 유전형을 대상으로 이상사례를 겪을 인구 수를 계산한 결과, 연구 샘플 인구 1,341,077 명 중 750명이 2011년에 그러할 위험이 있었다. 전국민 대상으로 후자의 결과를 환산할 때 2011년에 44,702,507명 중 25,000명이 유전형과 연관된 심각한 이상사례를 겪을 위험이 있었다. 같은 해를 기준으로 노인 주의 약물을 하루 보다 오래 복용한 노인 인구의 경우 1000명 중 세명에서, 단기적으로 즉 하루 이내로 노인 주의 약물을 복용한 노인 인구 10000명 중 두명에서 관련 약물 이상사례를 겪을 위험이 있었다. Synthetic association 분석으로 특정 약물 이상사례와 질환의 원인이 될 수 있는 변이들을 찾아본 결과 6-메르캅토푸린 과민성을 설명할 수 있는 변이는 해당 약물의 독성과 이미 연관성이 있다고 알려진 NUDT15 유전자의 rs116855232로 한 가지였다. 결론: 약물을 사용하기 전에 취약한 유전형을 보유한 환자군 또는 노인과 같이 이상사례 위험이 높은 군을 파악하게 되면, 적절한 약물 선택 또는 용량 투여, 그리고 약물 사용 모니터링을 통해 이들 군에 나타날 수 있는 심각한 이상사례를 사전에 방지할 수 있을 것이다. 또한 이상사례 취약 유전자 탐색 방법의 한 예시로 백혈병 약물인 6-메르캅토푸린의 과민성을 설명할 수 있는 변이를 synthetic association 분석을 사용하여 확인하였다. Introduction: Adverse drug reactions have a damaging impact on patients. The quantification of patients at risk of this reaction was done for the South Korean population. In addition, to understand the biological explanation of damaging responses to drugs or diseases, the presence of synthetic association was comprehensively examined for 6-mercaptopurine intolerance. Methods: Quantification of patients at risk of adverse drug reactions was done for the population with genotypes reported to be associated with clinically serious adverse drug reactions and for geriatric patients on Beers Criteria potentially inappropriate medications of 2015. The synthetic association analysis was performed by extracting genes with significantly different gene-wise variant burden between the 1000 Genomes Project phase 3 samples with and without the 6-mercaptopurine intolerance-associated study input variants and evaluating if the variants in the extracted genes showed evidence of contributing to the synthetic association between the initial input variants and respective phenotypes. Results: It was predicted that out of 1,341,077 individuals, 750 patients with at least one of 14 adverse drug reaction-risk genotypes would experience a genotype associated serious adverse drug reaction in 2011. Converting this to the total South Korean population, 750/0.03 or 25,000 individuals out of 44,702,567 total South Koreans may have a serious reaction from a drug due possessing a genotype conferring risk for adverse drug reactions. The proportion of geriatrics aged over 65 years of age or more at risk of adverse drug reactions from 14 Beers criteria medications taken for over one day out of all geriatrics in South Korea in year 2011 was 3 out of 1000 and for the same medications taken for one day or less was 2 out of 10000 patients. Examination of genes with variants possibly contributing to synthetic association for 6-mercaptopurine intolerance showed that the variant rs116855232 of NUDT15 had evidence of synthetic association contribution. Conclusions: The population at risk of adverse drug reactions from certain genotypes showed that there is a presence of people that may benefit from genotyping results as a serious adverse event could be prevented if their genotype information was known and the geriatric population at risk of adverse drug reactions from Beers Criteria potentially inappropriate medications showed that there was opportunity to improve and further monitor therapy in this population. As a result of examining the contribution of variants to synthetic association in 6-mercaptopurine intolerance, there was evidence of this contribution. This result may support further examination of 6-mercaptopurine intolerance pathology.

국내 의약품이상사례보고시스템 자료를 활용한 비만치료제의 이상사례 분석

이건영 중앙대학교 대학원 2025 국내석사

잔틴산화효소억제제의 실마리정보 도출을 위한 머신러닝 알고리즘 활용 자발적부작용보고자료 국제조화 연구

정세원 아주대학교 일반대학원 2025 국내석사

유전자치료제의 장기 안전성 실마리정보 탐지를 위한 시판 후 이상사례 보고 특성 연구

임민정 성균관대학교 일반대학원 2025 국내박사

본 연구는 유전자치료제에 대한 시판 후 이상사례 보고의 특성을 Solicited Report (SR)와 Unsolicited Report (USR)로 나누어 분석하고 고찰함으로써 유전자치료제에 적합한 효과적인 약물감시 전략 개발을 위한 통찰력을 제공하는 것을 목표로 하였다. 본 연구에서는 VigiBase를 사용하여 2022년 12월 31일까지 미국 식품의약국 또는 유럽 의약품청에서 시판 승인을 받고 2023년 7월 28일까지 승인을 유지한 유전자치료제에 대한 개별 사례 안전성 보고서 (Individual Case Safety Report, ICSR)를 검색하였다. ICSR에 대한 인구학적 특성과 증례 특성, 사건 특성을 기술하고, ICSR 보고에 영향을 주는 요인을 알아보기 위해 로지스틱 회귀분석을 수행하였다. 또한 이상사례 발병일이 90일 이상인 ICSR에 대한 하위그룹 분석을 수행하였다. 보고된 이상사례는 기관계 대분류 (System Organ Class, SOC)와 대표용어 (Preferred Term, PT)로 요약하고, USR 사례 수를 SR 사례 수로 나눈 USR 보고비를 산출하였다. 또한 Chimeric Antigen Receptor T-cell (CAR-T) 치료제와 졸겐스마에 대해 정성적인 방법과 정량적인 방법을 사용하여 실마리정보를 탐색하고 USR 보고비를 산출하였다. VigiBase에서 13개 유전자치료제에 대해 42,907건의 약물-사건 조합을 포함하는 총 12,180례의 ICSR이 검색되었다. ICSR 중 27.6%는 SR, 72.4%는 USR로 USR이 SR보다 2.6배 많았다. 전문가 보고 (87.0%)가 환자 보고 (11.9%) 보다 많았으며, SR에서 환자 보고 (20.6%)가 USR에서 환자 보고 (8.6%) 보다 많았다. 발병일이 90일 이상인 ICSR에서는 환자 보고 (1.8%)가 훨씬 더 적었다. 지역으로는 아메리카 (64.0%), 유럽 (32.2%), 기타 지역 (3.8%) 순으로 보고되었고, 89.0%가 중대한 이상사례로 보고되었다. 가장 많이 보고된 이상사례는 SOC로는 “각종 신경계 장애”였고, PT로는 “사이토카인 방출 증후군”이었다. 발병일이 90일 이상인 이상사례 중 가장 많이 보고된 이상사례는 SOC로는 “전신 장애 및 투여 부위 병태”였고, PT로는 “사망”이었다. 실마리정보 탐지에서 가장 많은 실마리정보가 탐지된 SOC는 CAR-T 치료제의 경우 “각종 면역계 장애”였고, 졸겐스마의 경우 “임상 검사” 였다. 실마리정보 탐지에서 CAR-T 치료제의 경우 전반적으로 USR이 SR보다 더 많은 영향을 주었으나 졸겐스마의 경우 SR이 더 많은 영향을 주었다. 유전자치료제의 잠재적 위험 발생 가능성을 고려할 때 유전자치료제를 위한 약물감시 계획을 수립하는 것이 중요하며, 제품 특성에 적합한 계획을 수립할 필요가 있다. 시판 후 장기추적 연구 등 능동적인 감시프로그램의 수행과 함께 효과적으로 자발적 보고가 될 수 있도록 USR 메커니즘을 확립하고 환자 인식을 높이는 등 약물감시 전략을 지속적으로 개선하는 것이 필수이다. The aim of this study was to analyse and examine the characteristics of post-marketing adverse event reporting for gene therapy medicinal products (GTMSs), divided into Solicited Report (SR) and Un-Solicited Report (USR), to provide insights for the development of effective pharmacovigilance strategies for GTMSs. We used VigiBase to search for Individual Case Safety Reports (ICSRs) for GTMSs that were approved for marketing by the US Food and Drug Administration and/or European Medicines Agency by 31 December 2022 and remained approved until 28 July 2023. We described demographic, case, and event characteristics of ICSRs and performed logistic regression analyses to determine factors influencing ICSR reporting. We also performed subgroup analyses of ICSRs with an Time-to-Onset (TTO) >90 days. Reported adverse events were summarised by System Organ Class (SOC) and Preferred Term (PT), and the Ratio was calculated as the number of USR divided by the number of SR. For chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) therapies and Zolgensma, we used qualitative and quantitative methods to detect signals and calculate USR/SR Ratio. A total of 12,180 ICSRs involving 42,907 Drug-Event pairs were retrieved from VigiBase for 13 GTMPs. Of the ICSRs, 27.6% were SR and 72.4% were USR, with USR being 2.6 times more than SR. Reports from Health Care Professional (87.0%) were more than reports from consumer (11.9%), and reports from consumer in SR (20.6%) were more than reports from consumer in USR (8.6%). Reports from consumers (1.8%) were significantly less in ICSRs with TTO >90 days. By region, Americas (64.0%), Europe (32.2%), and the rest of the world (3.8%) were reported, and 89.0% were reported as serious adverse events. The most frequently reported adverse events were ‘Nervous system disorders’ for SOC and ‘cytokine release syndrome’ for PT. For adverse events with TTO > 90 days, the SOC was ‘General disorders and administration site conditions’ and the PT was ‘death’. The SOCs with the most signals detected in the signal analysis were ‘Immune system disorders’ for CAR-T therapies and ‘Investigations’ for Zolgensma. Overall, USR was more influential than SR for CAR-T therapies, but SR was more influential for Zolgensma. Given the potential risks associated with GTMPs, it is important to develop a pharmacovigilance plan for GTMPs that is appropriate to the nature of the product. Despite the implementation of SR programmes, such as post-marketing long-term follow-up studies, it is essential to establish USR mechanisms, such as effective spontaneous reporting, and to continuously improve strategies for detecting signals, such as increasing patient awareness.