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유방암내성단백질(BCRP)를 과발현하는 항암제내성암세포의 선별 및 프라보노이드 BCRP억제제의 탐색
Background and Objective: The overexpression of breast cancer resistant protein (BCRP) confers multidrug resistance (MDR) on cancer cells. MDR cells could be sensitized to anticancer drugs when treated concomitantly with a chemosensitizer. In this study, flavonoids have been screened for the development of chemosensitizers reversing BCRP-mediated MDR using a BCRP-overexpressing cancer cell line. Materials and methods: The mitoxantrone-resistant breast cancer cell subline was selected from the parental MCF-7cells by treating mitoxantrone chronically. Expression of BCRP were determined using Western blot and RT-PCR analyses. Chemosensitizing effects of flavonoids were determined by the MTT assay. Results: The human breast cancer cell subline MCF-7/MX5 cells selected in the presence of 5 μg/ml mitoxantrone (MX) were more resistant to MX (15.7 (5.1 times) and 5-fluorouracil (4.4 times) than were the MCF-7cells. Western blot and RT-PCR analyses revealed that the MCF-7/MX5 cells overexpressed BCRP mRNA and protein, whose activity was inhibited by nicardipine, a known BCRP inhibitor. Of eleven flavonoids tested 5,7,4′-trimethoxyflavone, 5,6,7,3′,4′,5′-hexamethoxyflavone and 5,6,7,3′,4′-pentamethoxyflavone showed higher chemosensitizing effects than nicardipine. Conclusion: The mitoxantrone-resistant brest cancer cell subline MCF-7/MX5 could provide a useful model for the screening of chemosensitizers of BCRP-mediated MDR. It is anticipated 5,7,4′-trimethoxyflavone, 5,6,7,3′,4′,5′-hexamethoxyflavone and 5,6,7,3′,4′-pentamethoxyflavone could be candidates for BCRP inhibitors.
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유방암 내성 단백질 BCRP 발현 저하와 P-glycoprotein 과발현의 관계에 관한 연구
P-glycoprotein (Pgp), multidrug resistance-associated protein (MRP) 및 breast cancer resistance protein (BCRP) 등의 세포막 수송체의 과발현은 암세포에 다약물 내성을 일으키는 주된 원인이 되고 있다. 본 연구는 이 수송체들의 발현이 서로 연관되어 있는지 확인하기 위하여 수행되었다. 유전자 발현은 RT-PCR방법, Western blot 및 면역화학염색법으로 분석하였다. 약물 감수성 폐암 세포주인 SK-MES-1/WT세포는 낮은 수준의 Pgp, 중등도 수준의 MRP 및 높은 수준의 BCRP를 발현하였으나, doxorubicin내성 세포주인 SK-MES-1/DX1000세포는 높은 수준의 Pgp, 중등도 수준의 MRP 및 낮은 수준의 BCRP을 발현 하였다. 본 실험에서 관찰된 SK-MES-1/DX1000세포에서 Pgp발현이 증가에 의해 BCRP 발현이 감소하는 현상이 Pgp 억제제(PSC833 및 verapamil)와 MDR1 siRNA를 이용해 Pgp발현을 knock-down시킨 방법으로 부분적으로 회복되었다. 이 결과는 오염된 클론에 의해 얻어진 것이 아니라는 것을 이중 면역화학염색법을 이용하여 공초점 현미경으로 확인하였다. 이 같은 결과는 같은 세포내에서 Pgp가 특이적으로 BCRP발현을 기능적으로 저하한다는 것을 시사한다. PSC833은 SK-MES-1/DX1000세포에서 BCRP발현 및 c-Jun의 인산화를 증가시켰다. Dominant-negative c-Jun (DN-c-Jun)의 발현은 PSC833에 의한 BCRP발현 증가를 부분적으로 차단하였다. 이상의 결과는 폐암 세포주 SK-MES-1/DX1000세포에서 Pgp가 BCRP의 발현을 기능적으로 감소시키며, 이 같은 현상에 c-Jun이 적어도 부분적으로 매개한다는 최초의 증거를 제시하고 있다.
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Triple-negative breast cancer (TNBC) poses a significant therapeutic challenge due to its intrinsic resistance to traditional hormonal and targeted therapies. Radio-resistant TNBC is one of the most serious problems in improving the outcomes of treatment. To our knowledge, the anticancer activity induced by co-treatment of ortho-topolin riboside (oTR) and protocatechualdehyde (PA) in radio-resistant TNBC cells has not been investigated. The present study aimed to investigate the potential anticancer effect of oTR and PA in in vitro and in vivo radio-resistant MDA-MB-231 (MDA-MB-231/RR) cell models. Transcriptomic, proteomic and metabolomic analyses were employed to identify major altered molecular pathways and tumor growth inhibition. The co-treatment of oTR and PA synergistically reduced the cell viability of MDA-MB-231/RR cells compared to single oTR or PA treatment. Identified major altered pathways were ‘β- alanine metabolism’, ‘hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) signaling’, ‘FoxO signaling’, and the ‘mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling’. In xenograft mouse models, a significant reduction in tumor volume was observed in both single treatment (oTR or PA alone) and co-treatment (low dose and high dose) groups with no significant alterations in body weight and liver morphology. The findings of this study demonstrate the potential of oTR and PA co-treatment as a promising therapeutic strategy for the treatment of radio-resistant TNBC. 삼중 음성 유방암(TNBC)은 기존의 호르몬 및 표적 치료법에 대한 본질적인 내성으로 인해 심각한 치료 과제를 안고 있습니다. 방사선 내성 TNBC는 치료 결과를 개선하는 데 있어 가장 심각한 문제입니다. 우리가 아는 한, 방사선 내성 TNBC 세포에서 오르토토폴린 리보사이드(oTR)와 프로토카테츄알데히드(PA)의 병용 치료로 유도되는 항암 활성은 조사된 바 없습니다. 본 연구는 시험관 및 생체 내 방사선 내성 MDA-MB-231(MDA-MB-231/RR) 세포 모델에서 oTR과 PA의 잠재적 항암 효과를 조사하는 것을 목표로 했습니다. 전사체, 단백질체 및 대사체 분석을 통해 주요 변화된 분자 경로와 종양 성장 억제를 확인했습니다. oTR과 PA의 병용 처리는 단일 oTR 또는 PA 처리에 비해 MDA-MB-231/RR 세포의 세포 생존력을 시너지 효과를 발휘하여 감소시켰습니다. 변경된 주요 경로는 'β-알라닌 대사', '저산소증 유도 인자 1(HIF-1) 신호', 'FoxO 신호', '미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK) 신호'로 확인되었습니다. 이종이식 마우스 모델에서 단일 치료(oTR 또는 PA 단독) 및 병용 치료(저용량 및 고용량) 그룹 모두에서 종양 부피가 유의하게 감소했으며 체중과 간 형태에는 큰 변화가 없었습니다. 이 연구 결과는 방사선 내성 TNBC 치료를 위한 유망한 치료 전략으로서 oTR과 PA 병용 치료의 잠재력을 보여줍니다.
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