생물학적제제등의 수송실태분석 및 개선방안

강호성 성균관대학교 임상약학대학원 2016 국내석사

현재 치료의약품은 1990년대 이후 유기합성에 의한 신약개발이 쉽지 않아지면서 빠른 속도로 생물학적제제등이 신약개발의 중심으로 기대를 갖게 되었다. 향후에는 전체 의약품시장에서 생물학적제제등이 차지하는 비율이 상당히 높아질 것으로 전망 된다. 대부분의 생물학적제제등 중 백신의 보관 및 수송 시 유지온도는 2도C∼8도C 이다. 이러한 생물학적제제등이 수송 현장에서 온도유지를 소홀히 하는 경우 제품의 효능, 효과 저하 및 불용화 되어 질병의 예방실패 및 적기 치료실패로 이어져 엄청난 경제적 사회적 손실을 초래하는 경우가 발생할 수 있다. 따라서 유통(수송)과정에서의 온도유지관리는 매우 중요하다. 본 연구는 생물학적제제등 수송실태분석 및 개선방안에 관한 연구로서, 생물학적제제등 산업에 대한 서적, 논문, 국내 뉴스기사, 국내,외 관련기관의 자료 및 관련 홈페이지를 참고하여 자료를 수집하여 정리하였고, 해당업무 종사자들을 대상으로 설문조사를 실시하여, 구체적으로 수송관리자들의 의식구조, 수송업무 현황, 수송관리 현황, 교육현황과 애로사항 그리고 향후 수송시스템의 개선 방안에 대한 조사를 하였다. 대상자의 일반적 특성을 분석한 결과 남성이 98.7%로 30∼50대가 주류를 이루었다. 소속회사는 의약품도매업(54.7%)과 물류,유통업(수송)이 40% 였으며, 차량운영형태는 소속회사 공용차량이 41.4%, 개인지입차량이 55.2%의 비율을 보였다. 생물학적제제등 수송업무 가이드라인 이행현황은 대체적으로 잘 지켜지고 있었다. 수송관리자의 업무현황에 대해서 생물학적제제등 만을 전담수송 여부는 대부분 실온보관의약품과 병행하여 수송 하는 것으로 파악 되었다. 생물학적제제등 수송횟수로는 날마다 매일한다(41.3%)는 관리자가 가장 많았으며, 평소 수송업무 마감시간은 5∼7시(60.8%)가 가장 많았고, 2.6%는 10시 이후 늦은 시간에 업무를 마감했다. 생물학적제제등을 수송하는 차량은 냉장차량 사용의 비중(52.5%)이 높은 편이였다. 차량운영 형태는 의약품도매업인 경우 대부분 소속회사 공용차량(87%)으로 수송을 하는 반면 물류,유통업(수송)인 경우 대부분이 개인지입차량(83.3%)으로 수송을 하는 것으로 파악된다. 차량운영 형태별 당일수송실패, 당일냉장창고 미 반납한 경우에 대한 질의응답으로는 소속회사공용차량(21.7%) 보다 개인지입차량(25.8%)에서의 빈도가 조금 더 많았으며, 업종별 당일수송실패, 당일냉장창고 미 반납한 경험의 경우는 의약품도매업 소속(27.5%) 보다 물류,유통업(수송) 소속(33.3%)의 빈도가 조금 더 많았다. 소속회사 및 업종별과 차량운영형태별 생물학적제제등 의약품수송지침에 대한 교육 횟수로는 모두 ‘월 1회’교육(55%)을 많이 실시하고 있으며 교육에 따른 생물학적제제등의 적정보관온도 인지정도는 ‘2도C∼8도C’로 잘 인지(55%)하고 있었다. 또한 생물학적제제등 냉장용기에 보관 시 실온보관 가능시간은 ‘12∼24시간’(43.8%)으로 인지하고 있는 수송관리자가 많았다. 적정보관온도 인지율은 의약품 도매업(75.6%)과 제약사(75%) 소속이 물류,유통업(수송) 수송관리자(50%)들 보다 높았고, 공용차량(62.5%)의 경우가 개인지입차량(59.4%)의 경우 보다 조금 더 높았다. 생물학적제제등 수송 시 가장 큰 애로사항은 제품의 온도유지관리(36%)였으며, 생물학적제제등 제품의 온도 유지에 있어서 가장 힘든 점으로는 많은 물량으로 수송시간지연(40.6%) 이였다, 생물학적제제등 수송시스템에 대하여 개선해야 할 사항으로는 냉장보관용기의 일원화(고급화)(29.5%)였다. 연구의 결과를 종합해보면 생물학적제제등의 수송업무는 전반적으로 잘 하고 있는 것으로 파악된다. 하지만 극히 일부에서 당일수송실패, 당일 냉장창고 미 반납후 실온에 보관한다는 경우가 5명이 있었고, 이런 경험횟수는 한,두번 있었다가 4명, 서,너번 있었다가 1명 있었고 이런 경험 청취횟수가 4명 있었다. 따라서 생물학적제제등 보관, 수송에 대한 세심하고 철저한 관리가 필요하며 그러기 위해서는 각 소속의 수송관리자들이 생물학적제제등 보관, 수송 가이드라인을 잘 지키는 것이 매우 중요하고, 가이드라인에 적합한 교육은 교육의 횟수의 문제가 아니라 교육의 질을 높이고 교육 자체를 시스템화 하는 방안이 무엇보다도 필요하다. 또한, 생물학적제제등 저장온도유지에 필요한 냉매와 용기의 규격화된 표준화가 필요하며 외국의 경우처럼 구체적인 규정의 개선으로 인하여 온도유지 불량빈도는 크게 줄어 들 것이다.

생물학적제제등의 GMP 규정 중 시설 및 환경관리 규정에 관한 국가간 비교연구 : 미국, 유럽, 한국을 중심으로

노승화 성균관대학교 일반대학원 2015 국내석사

Biologics products that are composed of raw materials derived from human or other living entities. Manufacturing of such as biologics products demand special attention to maintenance of hygiene throughout the process and include biologics drug products, genetically modified products, cell culture products, cell therapeutic products, gene therapeutic products, and others that are approved as biologics drug by the Ministry of the Food and Drug Safety. Biologics and synthetic drugs, unlike organisms were conducted (cell) and aseptic production processes work through complex production process using mostly manual labor operator susceptible to further reduce pollution and impurity control changes much impact on the environment to obtain. In this study, explanation for the regulation and GMP country regulatory agencies, such as biological products, the three countries on the basis of each country comparative analysis of GMP provisions in the facility and environmental management provisions, such as biological products and facilities and I studied the environmental management regulations. Result of detailed comparison analysis, was subjected to a detailed comparison with a only provisions corresponding to the facility and the environmental management of the three countries, other provisions corresponding to the facilities and environmental management, content related to facilities and environmental management in other meal it was confirmed that there are. This separates the facility and environmental management rules list of three countries in detail, where it was confirmed whether or not to include the missing and the items, applied only overall more items name is different for each country and has provisions death, was confirmed to be the same. As a result of the comparison includes the facilities and environment control regulations Not with standing based on the USA, EU, Korea, the facilities and environment control regulations, was able to verify the rules and contents not mentioned. The facilities and environmental management regulations, the provisions that have not been mentioned and content basis EU drainage, waste, is a computerized system, Korea is lighting, drainage and waste (waste and general trash waste disposal of products), it was toilet facilities. Management purity of the three countries objects and rules of environmental management were analyzed separately, since we are talking about understanding and managing the three countries purity standards for purity, is regulated in accordance with generally accepted international standards. Cleanliness rating criteria from suspended particles on the basis of the three countries, the USA is currently managed up compared to EU, Korea, clean area of microbiological evaluation recommended to limit and regulate the USA by applying lower standards of regulation than in EU and Korea and was able to establish as a standard for EU. This, by the Korea many of amendment, is in compliance with GMP, such as biological products, the USA, by trying to GMP advanced similar provision is set with EU, facility was seen efforts and environmental management provision of the contents of it are distributed lot Notwithstanding, it is this portion believed to improve the convenience of the requester is called Let examine the provision of integrating into one prescribed. Through the revision of GMP provisions, by country in the hope that it will be in advanced of the GMP provisions such as domestic biological products have different management system, because the required GMP levels are different, Korea organisms in the USA or EU If you are trying to export the drug, such as histological preparation, to, you must comply with the provisions of the country. 생물학적제제등은 사람이나 다른 생물체에서 유래된 것을 원료 또는 재료로 하여 제조한 의약품으로서 보건위생상 특별한 주의가 필요한 의약품을 말하며, 생물학적제제, 유전자재조합의약품, 세포배양의약품, 세포치료제, 유전자치료제, 기타 식품의약품안전처장이 인정하는 제제를 말한다. 생물학적제제등은 합성의약품과는 달리 생물체(세포)를 이용하여 복잡한 제조과정을 통해 생산 및 무균 작업 공정을 작업자의 수동 작업 위주로 진행하고 있으며 추가적인 오염방지 최소화 및 불순물 관리 변화에 민감하며 환경에 영향을 많이 받는다. 따라서 제품 고유의 특성상 합성의약품 제조관리 보다 더 엄격한 제조관리가 필요함에 따라 GMP 규정이 중요하고 국가간 규제기관에서는 GMP 규정에 따라 생물학적제제등을 제조할 의무가 있다. 본 연구에서는 생물학적제제등의 GMP 국가간 규제기관 및 규정에 대한 설명, 생물학적제제등의 GMP 규정 중 시설 및 환경관리 규정에 대한 각 국가간 비교 분석에 따라 세 나라의 시설 및 환경관리 규정에 대해 비교 연구하였다. 세부비교분석 결과, 세 나라의 시설 및 환경관리에 해당하는 규정만을 가지고 세부비교를 하였더니 시설 및 환경관리에 해당하는 규정 외에 다른 규정에서도 시설 및 환경관리에 관한 내용이 있는 것으로 확인하였다. 이에 따라 세 나라의 시설 및 환경관리 규정 리스트를 세부적으로 분리하여 항목의 누락 및 포함여부를 확인하였더니 전체적인 세부항목이 각 나라별로 명칭만 다를 뿐 적용하고 있는 규정은 동일하다는 것을 확인하였다. 그리하여 미국을 기준으로 시설 및 환경관리 규정과 다른규정을 포함하여 비교한 결과 유럽, 한국은 시설 및 환경관리 규정에서는 언급되지 않았던 규정 및 내용을 확인할 수 있었다. 시설 및 환경관리 규정에서는 언급되지 않았던 규정 및 내용으로 유럽은 폐수 및 폐기물, 전산화시스템이며 한국은 조명, 폐수 및 폐기물(제품의 폐기 및 일반쓰레기 폐기물 처리), 화장실 시설이었다. 유럽과 한국이 없는 규정은 필터의 섬유 방출 또는 석면함유 필터의 사용에 대한 별도의 지침으로 확인하였다. 한편, 세 나라의 시설 및 환경관리 규정 중에서 청정도에 대한 관리는 공통적으로 국제기준에 따라 관리되기 때문에 청정도에 대한 이해와 세 나라의 청정도 관리기준에 대해서 별도로 비교 분석하였다. 청정도 등급기준으로 세 나라의 부유입자 기준에서는 미국이 유럽, 한국에 비해 상향된 기준으로 관리되고 있으며 청청구역 미생물 평가 권장 한도에서는 미국이 유럽 및 한국의 기준에 비해 더 낮은 규정으로 적용하여 관리하고 있으며 한국은 유럽의 기준과 동일하게 설정하여 관리하고 있다. 본 연구에서 도출된 결과, 한국은 많은 규정의 개정을 통해 생물학적제제등 GMP 규정을 준수하고 있으며 미국, 유럽과 흡사하게 규정이 구성되어 GMP의 선진화 노력이 보였지만 시설 및 환경관리에 규정에 대한 내용이 다른 규정에 많이 분포되어있어 이 부분을 하나의 규정으로 통합 한다면 규정을 알아보고자 하는 요구자의 편의성이 향상 될 것으로 생각된다. GMP 규정에 대한 개정을 통해 국내 생물학적제제등 GMP 규정의 선진화가 되기를 기대하며 국가간으로 관리제도가 서로 다르고, 요구되는 GMP 수준이 다르므로 우리나라가 미국 또는 유럽으로 생물학적제제등의 의약품을 수출하고자 할 경우에는 해당 국가의 규정을 따라야 할 것이다.

건선환자 치료에서 생물학적제제의 경제성 평가 연구 비교

이슬기 숙명여자대학교 임상약학대학원 2012 국내석사

The psoriasis is a chronic inflammatory skin disease due to immune disorders. Since the psoriasis relapses with repeated exacerbations and remissions, it may much affect patient's quality of life socially and psychologically although it is not life-threatening. From the 2000s, the development of biologic agents has improved not only curative powers but also the level of patient satisfaction. However, the drug price of the biologic agents higher than those of conventional agents burdens health insurance budget. Thus there is increasing interest about whether the superior efficacy and tolerance of biologics compensate the increase of medical costs or not. There are a number of economic evaluations drawing cost-effective medications, which are various because of not established guidelines for the evaluations. In this study, the economic evaluations including two or more biologics for moderate to severe psoriasis were compared. Then the correlation between analysis methods and results were investigated item by item. The literature of the biologics for psoriasis treatment was searched in PubMed and KoreaMed using keywords involving 'psoriasis AND cost AND biologic**' and each of 6 generic names. Papers for review were finally selected according to inclusion and exclusion criteria for this thesis. The selected papers on the economic evaluations were classified by medication type, dosing and regimen, outcome, cost, model, and sensitivity analysis, so as to compare the results with respect to the analysis methods. Comparison of the economic evaluations by medication type as well as dosing and regimen showed no definite difference. One or more dosing and regimen not approved or recommended by FDA were included during gathering clinical trials. Even in the papers with common analysis results, there was no consistent flow. The economic evaluations using placebo RCT (randomized controlled trials) or indirect comparison as sources of clinical data showed little difference in the outcome while the outcome values were not so much different. So it was not easy to suggest correlation between the sources of data and the analysis results. However, when effective outcomes rather than the outcome were used as the index, more cost-effective medications were able to be proposed as follows: infliximab and ustekinumab using percentage of patients achieving PASI-75 improvement, etanercept using DLQI improvement, and adalimumab and etanercept using QALY as the index. This showed that selection of the index can yield in some degree different analysis results. For the cost, the most difference was observed in hospitalization cost. The economic evaluation not including the hospitalization cost in the total cost was carried out with a short time span and suggested infliximab and ustekinumab as cost-effective medications. Also each of the other 5 papers including the hospitalization cost in the total cost presented different inpatient days and sources of data. Therefore, it was found that the hospitalization cost is a factor effecting the result of economic evaluation especially among the items in terms of cost. The analysis models in the selected papers were divided into decision tree model and Markov Model to estimate and analyze long-term effects and costs, while papers without any model were based on short-time clinical tests and suggested that infliximab and ustekinumab are cost-effective. Different assumptions on health state and withdrawal rate according to expert opinions and sources of data were applied in each model. Consequently, it was shown that there are some differences in analysis results from estimation of long-term data using the models. When the items in the sensitivity analysis and corresponding results were compared, different results were come out according to initially established analysis method although including identical or similar items. From comparison of the studies on economic evaluation about biologics for psoriasis treatment in terms of medication, outcome, cost, model, and sensitivity analysis, there were diverse results on the cost-effectiveness. However, similar flows were observed among literature reaching common results. Finally, it was possible to propose some correlation between the analysis methods and results. When the economic evaluation of biologics for psoriasis treatment is carried out with more unified basis for setting up the analysis method and a guideline to examine the method, the economic comparison between medications is expected to be more accurate. 건선은 면역학적 이상으로 인한 만성 재발성 피부질환이다. 악화와 호전을 반복하면서 재발하게 되고, 생명을 위협하는 경우는 드물지만 사회적, 심리적인 측면에서 환자의 삶의 질에 큰 영향을 초래할 수 있다. 이에 대해 200년대 이후 생물학적 치료제의 개발은 치료 효과와 더불어 환자들의 만족도를 높일 수 있게 되었다. 그러나 이는 기존 치료제들에 비해 단가가 높아 개인 및 사회적 건강보험 재정에도 부담을 주고 있어 우수한 효과와 내약성이 의료비 상승을 보상할 만큼 경제적인가에 대한 관심이 증가하고 있다. 이에 대해 경제성평가들이 진행되고 있으나 가이드라인이 정립되지 않아 결과적으로 비용-효과적인 약물도 다양하게 도출되었다. 본 연구에서는 중등도에서 중증의 건선 치료에 사용되고 있는 생물학적제제 중 두 가지 이상을 포함하여 경제성평가 연구를 수행한 문헌들을 비교하여, 분석방법 설정과 분석 결과간에 항목에 따른 연관성이 있는지를 평가하고자 한다. 건선 치료에 사용된 생물학적 제제에 대한 경제성평가 문헌 검색을 위해 PubMed와 KoreaMed를 사용하여 검색하였다. 검색어는 ‘psoriasis AND cost AND biologic**’ 및 6개의 각 성분명을 포함하였고, 본 연구의 대상논문 선정기준 및 제외기준에 준하여 최종논문을 선정하였다. 최종 선정한 경제성평가 연구 문헌을 분석결과에 따라 분류하고, 이들간에 약물의 종류 및 용법•용량, 효과, 비용, 모형, 민감도 분석 항목 등 분석 방법에 따른 차이점을 비교하였다. 비교 대상 약물의 종류 및 용법•용량에 따라 비교한 결과, 경제성평가 연구들의 임상문헌 수집에 있어 모두 한 가지 이상 FDA 비승인 용법•용량이 포함되어 있었고 공통적인 분석 결과를 보인 문헌들 간에도 일관된 흐름이 없어 사용된 약물의 용법•용량에 따른 경제성평가 연구 간의 차이를 설명하기는 어려웠다. 효과에 있어서는 임상 자료원으로 위약군 대조 RCT나 간접비교를 통한 문헌의 사용에 있어서는 큰 차이를 발견할 수 없었고, 문헌들간의 효과값이 상이하지 않았기에 자료원 선택과 분석 결과의 차이에 대한 연관성을 제시하기는 어려웠다. 그러나 효과지표에 있어서는 PASI-75 도달율 사용 시 infliximab과 ustekinumab이, DLQI 개선율을 사용하였을 때는 etanercept가, QALY 사용 문헌은 adalimumab과etanercept가 비용-효과적으로 제시되었다. 이는 효과지표의 선정과 그 분석 결과 간의 경향성이 있음을 보여주었다. 비용의 경우 가장 큰 차이를 보인 부분은 입원환자 비용 항목으로, 이 항목을 총 비용에 포함하지 않은 연구는 단기 분석기간으로 이루어져 infliximab과 ustekinumab을 비용-효과적 약물로 제시하였다. 또한 총 비용에 포함하고 있는 나머지 5개의 문헌에 있어서도 서로 다른 입원 일수 값과 자료원을 제시하였다. 따라서 비용 측면에 있어 포함되는 항목의 종류 중 특히 입원환자 비용은 경제성평가 결과에 영향을 미치는 요인으로 볼 수 있었다. 분석 모형에 있어서는 결정수형과 마르코프 모형을 사용하여 장기간의 효과와 비용을 추정하여 분석한 것과 모형 없이 단기 임상시험에 근거한 것으로 나뉘었고, 모형이 없는 문헌들은 infliximab과 ustekinumab을 비용-효과적으로 제시하였다. 모형에 대한 가정에 있어서도 모형 간 건강상태 적용이 다르고, 전문가 의견이나 자료원에 따라 치료 중단율이 다르게 적용되었다. 따라서 모형을 사용하여 장기간 데이터를 추정하는 것은 결과에 어느 정도 차이가 있음을 보여주었다. 민감도 분석의 항목 및 그에 따른 결과를 비교했을 때, 같거나 비슷한 항목을 포함하여 시행하였다고 해도 처음 세워진 분석 방법에 따라 상이한 결과가 나왔다. 건선 환자 치료에 있어 생물학적제제에 대한 경제성 평가를 실시한 연구들을 대상 약물, 효과, 비용, 모형, 민감도 분석 측면에서 비교한 결과, 다양한 비용-효과적 결과가 도출되었지만 같은 결과를 보이는 문헌들간에는 유사한 흐름이 나타났다. 따라서 각 분석 방법에 따라 결과의 차이를 나타내는 요인을 정확히 제시하는 것은 어려웠으나 어느 정도의 경향성을 제시할 수 있었다. 건선 치료에 대한 생물학적제제의 경제성평가를 수행함에 있어 이러한 분석 방법을 설정하는 근거를 좀 더 통일시키고 제시된 분석 방법을 검토할 수 있는 가이드라인이 마련된다면 약물간의 경제적인 측면에서의 정확한 비교가 가능해 질 수 있으리라 생각된다.

Efficacy of first-line and second-line treatment with biologics in crohn's disease : network meta-analysis

신지원 Graduate School, Yonsei University 2021 국내석사

Introduction Many biological agents other than anti-TNF inhibitors have been developed and used for the treatment of Crohn’s disease. However, in actual clinical practice, adalimumab and infliximab (anti-TNF inhibitor) are still mainly used as first-line treatments. This may be due to the fact that studies on which biologics are suitable as first-line and second -line treatments have not been actively conducted because it has not been a long time since the biologics were approved. Even under current guidelines, no specific drug is recommended as a second-line treatment. Therefore, in this study, we worked to confirm which biologic agents are recommended as first-line or second-line treatment for Crohn's disease patients by adding new results to a previously performed network meta-studies which were conducted by other researchers. Method We searched for RCT (Randomized controlled trial), post hoc analyses of RCT, and retrospective studies analyzing the efficacy of anti-TNF agents, anti-integrin agents, and anti-IL12/23 agents (including biosimilars) when used as treatments for Crohn's disease, then selected the papers that met our inclusion and exclusion criteria. As an outcome, we analyze the efficacy of first-line treatment, second-line treatment and efficacy of integrating first-line treatment, second-line treatment without distinction. We analyzed clinical remission, clinical response, and endoscopic remission for each case. Using direct comparison, we checked the superiority of the efficacy of each drug when compared to placebo or other biologics. Using indirect comparison, the ranking among each drug was checked. Result Direct comparison indicates that adalimumab and infliximab exhibited greater superiority to placebo than other drugs in the first-line treatment category. In the second-line treatment category, adalimumab exhibited greater superior to placebo relative to other drugs. Similarly, when we analyzed the efficacy of integrating first-line treatments and second-line treatments without distinction, adalimumab and infliximab were shown to be superior to placebo relative to other drugs. Indirect comparison revealed that the drugs that ranked highest among first-line treatments were adalimumab and infliximab. Certolizumab pegol ranked last in terms of clinical remission and response in induction therapy. The highest-ranking second-line treatment was adalimumab. When we analyzed the efficacy of integrating first-line treatment and second-line treatment without distinction, adalimumab, infliximab, and ustekinumab ranked highly with respect to induction therapy, while adalimumab, certolizumab pegol, and natalizumab ranked highly with respect to maintenance therapy. Adalimumab was found to be the safest treatment, while certolizumab pegol and natalizumab ranked lower than placebo. Conclusion Overall, adalumumab and infliximab are effective for first-line treatment, and certolizumab pegol is not recommended. In the case of second-line treatment, adalimumab is recommended when infliximab has been used as the first-line treatment. In the case of vedolizumab, clinical remission and response results in maintenance therapy were good, but the results for induction therapy were not good. Additional research is therefore needed. I. 연구 배경 크론병 환자에 대하여 많은 생물학적 제제들이 개발되었고 사용되고 있다. 하지만 실제 임상 현장에서는 1차 치료제로 여전히 adalimumab과 infliximab가 주로 사용되고 있다. 그 이유는 새로 개발된 생물학적 제제가 허가된 후 사용된 기간이 길지 않아 1차 치료제 그리고 2차 치료제로 어떤 생물학적 제제가 적합한지에 관한 연구가 활발히 수행되지 않았기 때문일 것이다. 현 가이드라인 상에서도 2차 치료제로 특정 약물을 추천하고 있지는 않다. 따라서 본 연구에서는 이전에 수행된 네트워크 메타 연구에 추가로 축적된 연구들을 더하여 크론병 환자에 대한 1차 또는 2차 치료제로 어떠한 생물학적제제가 추천되는지를 확인해 보았다. II. 연구 내용 및 방법 크론병 환자를 대상으로 anti-TNF agents, anti-integrin agents, anti-IL12/23 agent (biosimilar 포함)을 투여한 효과를 확인한 RCT, post hoc analysis of RCT, retrospective 연구를 검색하여 선정 제외 조건에 맞는 논문을 선정하였다. Outcome으로는 1차 치료, 2차 치료 또는 1차와 2차를 구분하지 않고 통합하였을 때의 효과를 보았다. 효과는 임상적 관해, 임상적 반응, 내시경 검사에서의 관해를 확인하였다. 추가로 안전성 정보도 확인하였다. 직접 비교로 placebo 또는 다른 생물학적 제제와의 효과를 비교하고 간접 비교로 각 약제 간의 순위를 확인하였다. III. 연구 결과 직접비교 결과 1차 치료에서는 adalimumab과 infliximab이 다른 약제에 비해 placebo에 대한 우월성이 더 컸다. 2차 치료에서는 adalimumab이 다른 약제에 비해 placebo에 대한 우월성이 더 컸다. 통합된 결과에서도 마찬가지로 adalimumab과 infliximab이 다른 약제에 비해 placebo에 대한 우월성이 더 컸다. 간접비교 결과 1차 치료에서 높은 순위를 보인 약제는 adalimumab과 infliximab이었다. Certolizumab pegol의 경우 유도요법에서 관해, 반응 모두 마지막 순위를 차지하였다. 2차 치료에서 1순위를 차지한 약제는 adalimumab이었다. 통합된 결과에서는 유도요법의 경우 adalimumab, infliximab, ustekinumab이 높은 순위를 보였고 유지요법의 경우 adalimumab, certolizumab pegol, natalizumab이 높은 순위를 보였다. 안전성 결과에서는 adalimumab이 가장 우월한 것으로 나왔다. Certolizumab pegol과 natalizumab은 순위가 placebo보다 밀리는 경향을 보였다. IV. 결론 종합적인 결과를 보면 1차 치료의 경우 adalimumab과 infliximab이 효과적이며 certolizumab pegol의 경우 추천할 만하지 않다. 2차 치료의 경우 1차 치료로 infliximab을 사용했을 경우 adalimumab이 추천되고 vedolizumab의 경우 비록 유도요법에서 관해의 결과는 좋지 않았으나 유지요법에서의 관해와 반응의 결과가 좋아 추후 추가적인 연구가 필요하다.

생물학적제제로 치료 받는 성인 중증 건선 환자에서 잠복결핵 감염에 대한 단일 기관 연구

최기화 충북대학교 2023 국내석사

Background: Biologics have been increasingly used in the treatment of severe psoriasis. However, evidence regarding the results of tuberculosis (TB) screening and risk of latent tuberculosis infection (LTBI) during treatment with biologics is conflicting. Objective: We aimed to assess the prevalence of LTBI in patients with severe psoriasis who were treated with biologics (anti-tumor necrosis factor-α, interleukin [IL]-12/23, IL-17, and IL-23) and to evaluate the rate of conversion of interferon-gamma release assay (IGRA) during treatment with biologics at a single medical center. Methods: We retrospectively reviewed the medical records of patients with severe psoriasis who were treated with biologics (n=118) and had results for ≥2 IGRA (n=76). Data including demographics, age, sex, previous therapy for psoriasis, and type of ongoing treatment were collected for each patient. Results: Among the 118 patients included in the study, 30 (25.4%) were diagnosed with LTBI before the initiation of biologics, 25 (83.3%) were male, and only five patients were aged below 40 years. After treatment with biologics for an average duration of 2.4 years, there was no active tuberculosis infection in 76 patients, but eight patients (10.5%) showed positive conversion of IGRA. Conclusion: Altogether, 10.5% of the patients with psoriasis who were undergoing treatment with biologics exhibited IGRA conversion. Periodic follow-up is crucial to avoid severe infectious complications during prolonged use of these agents, especially in patients with risk factors for tuberculosis or in patients aged above 50 years.

건강보험 청구자료를 이용한 궤양성 대장염 치료제의 처방 양상 분석

김지율 성균관대학교 일반대학원 2019 국내석사

궤양성 대장염은 반복적인 염증과 혈변으로 인해 많은 고통을 가져오고 재발이 반복되어 평생에 걸친 약물치료가 요구되는 희귀 만성질환이다. 궤양성 대장염의 치료제는 질환의 중증도에 따라 5-aminosalicylic acid, 면역조절제, 생물학적제제, corticosteroid 계열의 약제가 사용될 수 있다. 그중 corticosteroid 제제는 장기 복용할 경우 부작용이 크기 때문에 지속해서 투여하는 것을 지양하도록 치료 가이드라인에서 권고하고 있고 corticosteroid 없이 관해를 유지하는 것이 치료 목표로서 그 중요성이 강조되고 있으나 궤양성 대장염에서 corticosteroid 제제의 사용 현황에 대한 국내 자료가 부족하다. 또한, 궤양성 대장염 환자 수가 급격히 증가하고 있어 많은 관심을 받고 있으므로 국내의 궤양성 대장염 환자를 대상으로 하는 연구가 필요하다. 따라서 본 연구는 국내 궤양성 대장염 환자에서 약제 처방 양상을 분석하고 궤양성 대장염 치료 시에 corticosteroid 제제 처방에 영향을 미치는 요인을 분석하고자 한다. 분석 자료는 2017년 건강보험심사평가원 환자표본자료로 구성하였으며 한국표준질병 코드에서 분류한 K51을 궤양성 대장염의 상병코드로 지정하였다. 궤양성 대장염으로 진단받은 환자의 인구학적 특성과 질환 관련 특성을 파악하였고 K51를 포함하고 약제가 처방된 명세서를 추출하여 약제 처방 양상을 파악하였다. 모든 통계 분석은 SAS 9.4 프로그램을 이용하였다. 궤양성 대장염 환자는 총 1,469명이었으며 그중 남성이 873명, 여성이 596명이었고 40∼59세 연령군에서 가장 많은 환자가 분포하고 있었다. 궤양성 대장염 상병코드를 포함하는 모든 처방명세서 중 78%는 5-aminosalicylic acid 계열의 약제를 포함하고 있었고 전신작용 corticosteroid 제제를 포함하는 처방전은 약 13%이었다. 궤양성 대장염 치료 시에 전신작용 corticosteroid 제제의 처방에 영향을 미치는 요인을 분석한 결과, 면역조절제와 생물학적제제, 국소작용 corticosteroid 제제가 처방된 경우에 전신작용 corticosteroid 제제가 병용 처방될 확률이 높았으며 의원, 보건기관보다 상급종합병원과 종합병원, 병원에서 전신작용 corticosteroid 제제가 처방될 확률이 높았다. 반면 5-aminosalicylic acid 계열의 약제가 처방된 경우 전신작용 corticosteroid 제제가 함께 처방될 확률이 낮았고, 20∼39세의 환자보다 60∼79세의 연령군에서는 전신작용 corticosteroid 제제가 처방될 확률이 낮았다. 본 연구의 결과로 국내의 궤양성 대장염 치료 시의 약제의 처방 현황을 분석하였으며 전신작용 corticosteroid 제제 처방에 미치는 영향요인을 확인 할 수 있었다. Ulcerative Colitis is a chronic, immune-mediated, and inflammatory disorder of the colonic mucosa, requiring lifelong treatment. Pharmacological treatments for the disease include 5-aminosalicylic acids, immunomodulator, biologics, and a corticosteroids. Corticosteroids, though effective in inducing rapid remission, is known for adverse effects and recommended to minimize its usage. Patients of Ulcerative Colitis in Korea is increasing, and new therapeutic agents are developing. The purpose of this study is to analyze the prescription patterns in Ulcerative Colitis treatment and to analysis dependent variables for prescription of systemic corticosteroids. Given the rapid increase of patients and newly available therapeutic agents, a first attempt to review prescription pattern, if there is, in Ulcerative Colitis treatment in Korea will be worthwhile. The data used for this study is patient health insurance claims data of 2017 from Health Insurance Review and Assessment Department. Disease code K51 is designated for Ulcerative Colitis. From the sample data of total 1,469 patients, demographic and clinical characteristic is investigated. All prescriptions containing the K51 code were classified by molecule and also analyzed to find prescription pattern. We conducted logistic regression analysis to analyze the association of patient characteristics, type of insurance, type of medical institution, concomitant medication, disease code with the use of corticosteroids in Ulcerative Colitis treatment. Statistical analysis was conducted utilizing SAS 9.4 program. A total of 1,469 patients with Ulcerative Colitis were reviewed, of which 873 were males and 596 were females. The largest number of patients belonged to a group aged between 40 and 59 years old. 77.8% of all prescriptions with K51 code contained 5-aminosalicylic acid and 13.1% contained systemic corticosteroids. Prescription for age between 60 and 79 years old patients (OR=0.67, 95%CI=0.55-0.83) were less likely to contain systemic corticosteroids. Prescription from general hospital(OR=1.93, 95%CI=1.51-2.47) and from hospital (OR=1.64, 95%CI=1.28-2.10) were more likely to contain systemic corticosteroids. The use of systemic corticosteroids was significantly associated with concomitant use of 5-aminosalicylic acid(OR=0.81, 95%CI=0.68-0.96), and immunomodulators (OR=2.31, 95%CI=1.93-2.76), biologics (OR=3.63, 95%CI=2.97 -4.45), non-systemic corticosteroid (OR=1.83, 95%CI=1.25 -2.67). The result indicates a high probability that if one of topical corticosteroids, Immunomodulators and biologics is administered, systemic corticosteroids would be prescribed simultaneously. Systemic corticosteroids were more likely to be prescribed in general hospitals rather than clinics or small hospitals. Systemic corticosteroids are less likely to be prescribed along with 5-aminosalicylic acid nor for the patients 60 years old and over. This study leads to draw a pattern of prescriptions for Ulcerative Colitis patients in Korea and attempted to find when systemic corticosteroids are administered despite a high risk of side effects. Unlike a clinical trial, this study used the HIRA data, which might show the reality of the disease treatment in Korea. It also endeavored to determine what weighs more among various dependent variables for systemic corticosteroids prescription in Ulcerative Colitis.

클로스트리디움 보툴리눔 독소 A형의 역가시험법 설정

오혜진 건국대학교 농축대학원 2024 국내석사

목적: 보툴리눔 독소는 동일한 혈청형이라도 균주와 제조공정에 따라 역가에 차이가 나타날 수 있다. 본 연구에서는 보툴리눔 독소가 갖는 고유의 특이역가 값을 설정하고 원액의 역가시험법을 개발하고자 하였다. 방법: 문헌에 근거하여 특이역가를 3.0 x 107 U/mL 기준으로 3개의 농도를 설정하였다. 각 농도별로 마우스를 두 군(대조군, 실험군)으로 나누어 보톡스와 실험물질을 투여하였다. 총 10단계로 멸균생리식염주사액을 사용해 serial dilution 하였으며 1단계 당 10마리의 마우스에게 0.1 mL씩 복강주사 하였다. 실험물질의 부형제로는 0.5% 알부민을 첨가해 안정성을 유지하였다. 투여 후 24, 48, 72시간 시점에 치사율을 확인하였으며 누적 사망 개체 수를 이용해 probit 통계분석을 수행하였다. 결과: 유효성 검증 결과, 대조군의 실측역가는 98.7 ~ 99.3%로 기준(80 ~ 125%)내 적합하였다. 실험군의 실측역가는 2.55 ~ 3.34 x 107 U/mL로 기준(1.0 x 107 U/mL 이상)내 적합하였다. 결론: 본 연구의 실험결과, 유효성을 모두 만족하였고 가정역가 대비 실측역가 값이 기준 범위 내 산출되었다. 따라서 본 시험 결과에 근거하여 보툴리눔 독소 A형 역가시험법으로 설정하고자 하였다. 다만 추후 시험법 밸리데이션을 통해 신뢰성을 추가 확인할 필요는 있을 것으로 판단된다. 주제어 : 보툴리눔독소, 역가시험, LD50, 생물학적제제, Probit Purpose: Botulinum toxin can exhibit variations in potency depending on the strain and manufacturing process, even with the same serotype in the serum. In this study, we aimed to establish the unique specific potency of botulinum toxin and develop a potency assay method for the raw material. Method: Based on the literature, three concentrations were established with a specific potency of 3.0 x 107 U/mL as the standard. For each concentration, mice were divided into two groups (control group and experimental group) and administered with botulinum toxin and the test substance. Sterile physiological saline solution was serially diluted in 10 steps, with 0.1 mL administered intraperitoneally to 10 mice per step. To maintain stability, 0.5% albumin was added as a stabilizer for the test substance. Mortality rates were assessed at 24, 48, and 72 hours post-administration, and probit statistical analysis was conducted using the cumulative number of deaths. Result: In terms of validity verification, the actual potency of the control group ranged from 98.7 to 99.3%, which falls within the acceptable range of 80 to 125%. The actual potency of the experimental group ranged from 2.55 ~ 3.34 x 107 U/mL, which meets the criterion of being equal to or greater than 1.0 x 107 U/mL. Conclusion: The experimental results of this study satisfied all validity criteria and the actual potency values were within the specified range compared to the assumed potency. Therefore, based on the results of this test, we propose establishing a potency assay method for botulinum toxin type A. However, it is advisable to conduct further method validation in the future to confirm its reliability. Keyword : Botulinum toxin, Potency test, LD50, Biological, Probit

코로나19 mRNA 백신의 CTD Module 3 품질 자료 작성에 대한 연구

정혜윤 연세대학교 대학원 2024 국내석사

Amid the COVID-19 pandemic, the success of the mRNA-based COVID-19 vaccines developed by Moderna and Pfizer has opened a new paradigm in the therapeutic market utilizing mRNA technology. This success has garnered significant attention, positioning mRNA technology as a promising next-generation approach. Consequently, considerable advancements have been made in the mRNA-based vaccine and gene therapy market. This has led to a recognized need for guidelines in evaluating the quality of mRNA-based gene therapies for human administration, resulting in the establishment and implementation of mRNA-based gene therapy quality evaluation guidelines in August 2022. However, the management concerning mRNA-based vaccines and gene therapies lacks standardisation, with specific details remaining proprietary and making it challenging at this juncture to establish specific regulatory guidelines or recommendations. Additionally, for Investigational New Drug (IND) applications and product approvals, data required by regulatory authorities must be submitted in the Common Technical Document (CTD) format. Yet, most CTD writing methods and guidelines are primarily formulated for synthetic pharmaceuticals, necessitating updated CTD-related guidelines reflecting the latest mRNA vaccine and therapy standards. Consequently, this study was conducted to enhance the understanding of regulatory data compilation for mRNA-based vaccines and therapies and provide practical assistance in CTD quality document preparation for regulatory authorities. Referencing domestic literature such as the CTD guideline interpretations published by the Ministry of Food and Drug Safety, considerations during the development of COVID-19 vaccines, and guidelines for quality assessment of mRNA-based gene therapies, alongside international literature encompassing ICH guidelines, WHO, and EMA guidelines, this study aimed to offer comprehensive insights. Detailed examples and content regarding CTD sections were described based on actual IND review comments for pre-licensed mRNA vaccines in phase 1 clinical trials. Through this research, the method of CTD preparation for mRNA-based vaccines and therapies has been reinterpreted to align with the characteristics of biological products. It aims to elevate the comprehension of international common technical document writing for regulatory personnel and strategically prepare the necessary documentation for quality document preparation. With the ongoing development in RNA platform technology, it is hoped that this study will serve as an opportunity to supplement further and enhance guidance for regulatory authorities in creating CTD quality documents. 코로나19 팬데믹 상황에서 모더나와 화이자가 개발한 mRNA 기반 코로나19 백신의 성공은, mRNA 기술을 활용한 치료제 시장에 새로운 패러다임을 열었다. 이러한 성과로 mRNA 기술이 주목받으면서 mRNA 기반 백신 및 유전자치료제 시장은 상당한 발전이 이루어졌다. 이에 인체에 투여되는 mRNA 기반 유전자치료제의 품질평가를 위한 가이드라인이 필요하다는 인식이 높아져, 2022년 08월에 mRNA 기반 유전자치료제 품질평가 가이드라인이 시행되었다. 그러나, mRNA 기반 백신 및 유전자치료제의 관리는 아직 표준화되지 않았으며 특정 세부 사항은 아직 특허로 보호되어 구체적인 규제 지침이나 권고사항을 수립하는 것이 어려운 상황이다. 또한, 임상시험 계획 승인신청(IND) 및 품목허가를 위해 규제당국이 요구하는 자료는 CTD 형식으로 제출되어야 한다. 그러나 대부분의 CTD 작성 방법과 지침은 주로 합성 의약품에 초점을 맞추고 있어 mRNA 백신 및 치료제의 최신 규격을 반영한 CTD 관련 가이드라인이 필요한 상황이다. 이에 본 연구는 mRNA 기반 백신 및 치료제의 규제자료를 준비하는 데 이해도를 높이고 규제기관을 위한 CTD 품질 자료 작성에 실질적인 도움을 주고자 본 연구를 수행하였다. 식품의약품안전처에서 발간한 CTD 가이드라인 해설서, 코로나19 백신 개발 시 고려사항, mRNA 기반 유전자치료제의 품질평가 가이드라인 등 국내 문헌과 ICH 가이드라인, WHO, EMA 가이드라인 등 국제 문헌을 참고하여 종합적인 통찰을 제공하였다. CTD 섹션에 대한 구체적인 예시와 내용은 임상 1상 시험을 대상으로 기허가 된 mRNA 백신의 실제 IND 검토 의견을 종합하여 기술한 것이다. 본 연구를 통해 mRNA 기반 백신 및 치료제의 CTD 작성 방법이 생물학적제제 등의 의약품 특성에 맞추어 재해석되었다. 이러한 재해석은 규제업무담당자들이 국제공통기술문서를 보다 효과적으로 작성하고 품질문서를 작성하기 위한 필요한 자료를 전략적으로 준비할 수 있도록 하였다. RNA 플랫폼 기술의 지속적인 발전을 고려하여 본 연구를 향후 추가, 보완하여 인허가 담당자들에게 CTD 품질 문서 작성을 위한 방향성을 제공할 수 있는 기회가 되기를 기대한다.

류마티스 관절염 환자에서 생물학적 제제의 임상적 및 경제적 성과 분석

이민영 성균관대학교 일반대학원 2016 국내박사

류마티스 관절염 치료에 사용되는 생물학적 제제는 비슷한 수준의 효능과 안전성을 보인다고 보고되고 있으나, 실제 임상현실에서는 약제 특성으로 인하여 사용양상에 차이가 발생하고 임상적, 경제적 성과들이 다르게 나타날 수 있다. 본 연구는 건강보험 청구자료를 이용하여 류마티스 관절염 환자에서 실제 임상현실이 반영된 약제지속, 효과, 의료비용의 성과들이 생물학적 제제에 따라 다른지를 비교하는 것이다. 본 연구는 2009-2013년 건강보험 청구자료를 이용하여 후향적 코호트 연구를 수행하였다. 연구대상 환자군은 연구대상 약제 투여를 시작하는 환자로, 처음 생물학적 제제를 투여하는 first-use cohort군(adalimumab군, etanercept군, infliximab군)과 다른 생물학적 제제에서 교체하여 투여하는 subsequent-use cohort군(adalimumab군, etanercept군, infliximab군, abatacept군)으로 구분하여 분석을 수행하였다. 2009년 7월부터 2012년 12월까지의 환자선별기간 동안 연구대상 약제가 처음 처방된 날짜를 기준으로 이전 6개월 동안 환자의 기초 특성, 약제사용, 의료이용을 파악하였으며, 이후 12개월 동안에는 생물학적 제제의 성과를 확인하였다. 약제를 지속하는 시간, 치료가 효과적이었는지 여부, 의료비용이 투여되는 생물학적 제제에 따라 차이가 있는지를 비교하였으며, 공변량을 보정하였을 때 약제에 따른 차이는 각각 콕스비례위험모형, 다변량 로지스틱회귀분석, 로그-감마 일반화선형모형을 이용하여 확인하였다. 또한 생물학적 제제에 따른 평균 의료비용을 치료가 효과적인 환자의 비율로 나누어, 환자 1인을 효과적으로 치료하는데 소요되는 의료비용을 파악하고 비교하였다. First-use cohort군 4,114명, subsequent-use cohort군 992명의 환자가 분석에 포함되었다. First-use cohort군에서 약제지속과 치료효과는 치료제에 따라 유의한 차이가 없었던 반면, 의료비용의 경우에는 etanercept군에서 infliximab군 대비 1.090배 (95% 신뢰구간: 1.051-1.131) 유의하게 높은 비용이 발생하는 것으로 나타났다. Subsequent-use cohort군에서 약제를 지속하지 않을 위험비는 infliximab군 대비 etanercept군과 abatacept군에서 각각 0.677(95% 신뢰구간: 0.765-1.263), 0.527(95% 신뢰구간: 0.374-0.742)로 약제를 지속하지 않을 위험이 유의하게 낮은 것으로 나타났다. 치료가 효과적일 오즈비는 infliximab군 대비 etanercept군과 abatacept군에서 각각 1.995(95% 신뢰구간: 1.253-3.175), 1.981(95% 신뢰구간: 1.115-3.520)로 치료가 효과적일 오즈가 유의하게 높았다. 1년간 발생한 평균 의료비용은 치료제에 따라 유의한 차이가 없었다. 로그-감마 일반화선형모형을 이용하여 추정한 1년간 평균 의료비용을 치료가 효과적인 환자의 비율로 나누어 산출한 환자 1인을 효과적으로 치료하는데 소요되는 비용의 경우 first-use cohort군에서는 약제들간 환자 1인을 효과적으로 치료하는데 소요된 비용이 유사한 반면, subsequent-use cohort군에서는 etanercept와 abatacept가 adalimumab 또는 infliximab에 비하여 환자 1인을 효과적으로 치료하는데 더 적은 비용이 소요되는 것으로 나타났다. 본 연구결과 처음 약제를 투여하는 first-use cohort군에서는 치료제간의 약제지속과 치료효과가 유사하였으나 의료비용의 경우에는 etanercept에서 높게 나타났으며, 변경하여 약제를 투여하는 subsequent-use cohort군에서는 etanercept와 abatacept의 약제지속과 치료효과가 adalimumab과 infliximab에 비하여 높았으며, 의료비용은 유사하였다. 본 연구는 임상적, 경제적 성과를 국내 임상현실이 반영된 자료를 이용하여 종합적으로 파악하였다는데 의의가 있으며, 본 연구 결과는 실제 진료 환경에서 적절한 약제 선택에 대한 근거를 제시할 수 있다.

기내 검정법을 이용한 국내 과수 화상병 방제제 선발 연구

이민수 강원대학교 일반대학원 2018 국내석사

Enterobacteriaceae에 속하는 Erwinia amylovora라는 세균에 의해 발생하는 식물세균병인 화상병은 2015년 이전에는 국내에서 발병이 보고되지 않았고 금지병해충으로 지정되어있다. E. amylovora는 장미과 식물을 기주로 삼으며 사과, 배 등 과수에 큰 피해를 주며 보통 감염된 기주는 5년 내에 나무 전체가 고사하게 된다. 국내에서는 2015년 천안, 안성의 사과 과수원에서 최초로 발생하였다. 2015년 발병 이후 농촌진흥청에서는 감염의심 나무는 즉시 매몰하고 감염 확진 시 과수원 전체와 감염 된 나무의 반경 100m이내 기주식물 매몰, 발견지점 반경 2km 이내 약제살포, 발견지점 반경 5km 이내 주기적 예찰을 실시한다. 예방 방법으로는 배나무는 3월 하순부터 4월 상순, 사과는 4월 상순에 동제 화합물 살포를 하고 병 발생 지역은 개화기에 항생제를 살포하도록 권장하고 있다. 그러나 국내에 발병된 적이 없었던 병이므로 사전 연구가 이루어지지 않아 적절한 방제약제 선정 및 방제체계가 확립되어 있지 않다. 외국의 경우 화상병을 방제하기 위하여 항생제인 streptomycin을 많이 사용하였는데 저항성을 가지는 화상병원세균 균주가 발생함에 따라 대체 항생제와 생물학적 제제를 이용한 방제를 많이 이용한다. 따라서 본 연구는 이러한 방제 방법과 다른 식물세균병에 대하여 등록되어있는 살세균제와 생물학적 제제를 활용하여 국내 화상병에 적용하기에 적절한지 검증하고 외국의 사례와 같이 streptomycin과 대체 항생제에 대해 저항성 유전자 또는 저항성 획득이 가능한지 검정하였다. 먼저 화상병 방제 후보 방제제들의 최소억제농도(MIC)를 통하여 oxytetracycline, streptomycin, sxytetracycline+streptomycin, kasugamycin, oxolinic acid와 동제 화합물인 tribasic copper sulfate와 생물학적 제제인 Bye-mycin®, Blossom protect®와 신규 길항미생물 DF49, DF52를 효과적인 화상병방제 후보 방제제로 선별되었다. in planta 실험에서는 화상병원세균의 기주인 사과의 꽃, 신초, 유과를 이용하여 각 후보 방제제들의 화상병 억제 효과와 적절한 처리시기를 제시 하고자 하였다. 그 결과 꽃에서는 항생제와 copper hydroxide가 효과가 좋았고 Blossom protect®는 효과가 있지만 항생제나 copper hydroxide보다는 효과가 떨어졌고 신초와 유과에서는 항생제와 tribasic copper sulfate가 효과적이고 생물학적 제제의 경우 효과를 보이지 않았다. 또한 미국의 화상병원세균과 같이 항생제에 대하여 저항성을 가지는지 확인하였다. Streptomycin에 대한 저항성의 경우 streptomycin을 불활성화 시키며 접합에 의하여 이동 가능한 strA-strB라는 저항성 유전자와 streptomycin의 작용부위인 ribosome의 구성성분인 12s protein을 암호화 하고 있는 rpsL에 돌연변이가 생길 경우 저항성을 가지게 되는데 두 유전자를 검정한 결과 국내 화상병원세균은 strA-strB를 가지지 않고 rpsL에 돌연변이는 발생하지 않아 streptomycin에 대하여 저항성을 가지지 않았다. 화상병원세균과 동일 서식처를 가지는 부생균이 strA-strB를 가질 경우 접합에 의해 화상병원세균이 streptomycin에 대하여 저항성을 획득 할 수 있으므로 사과 신초에서 분리된 부생균에 대하여 strA-strB를 검정하였고 그 결과 strA-strB를 가지고 있지 않았다. 기존 연구에 의하면 매개충에 의해 화상병이 전반 된다고 알려져 있지만 확인 결과 매개충들의 표면에는 발병 가능한 정도의 화상병원세균은 검출되지 않았다. 마지막으로 효과적인 항생제와 동제 화합물이 화분 매개충에 대하여 부정적 영향에 대하여 검정하였다. 접촉독성, 경구독성 및 활동성에 대한 부작용이 없는 것을 확인하였다. Fire blight, caused by the enterobacterial pathogen Erwinia amylovora, is a major disease of rosaceous plants include apple and pear. Fire blight has been not reported in Korea until 2015 but apple orchard in Anseong and Cheonan was occurred fire blight in early May 2015. Because fire blight was not exist in Korea, suitable control agent and control system was not established. In Rural Development Administration(RDA), the suspect tree is buried immediately and when suspected tree confirmed fire blight the entire orchard and host plant within 100 m are buried, sprayed within 2 ㎞ radius of disease occur site, and periodically monitored within 5 ㎞ radius of disease occur site. RDA proposes to treat copper compounds in late March to early April on apple, early April on pear and antibiotics in blossoming season on orchard which confirmed to fire blight. In other countries where streptomycin resistant E. amylovora occur, alternative antibiotics and biological agent are uesd to control. This study was performed to test whether Korea control system is suitable for Korea fire blight and to confirm whether E. amylovora has a resistance gene for streptomycin or other antibiotics. MIC was tested to screen oxytetracycline, steptomycin, oxytetracycline+streptomycin, kasugamycin, oxolinic acid, tribasic copper sulfate, Bye-mycin®, Blossom protect™, DF49 and DF52 as effective fire blight control agent, and in planta test have suggested appropriate application period for each agents. Antibiotics and tribasic copper sulfate were effective in controlling fire blight from so we confirmed same gene in E. amylovora which isolated in Korea. Epiphyte bacteria which isolated on apple shoots has no transposable resistance gene. Surface of the insect vectors was no detectable E. amylovora Finally, effective control agents were not have side effects on pollinators.