난용성약물인 비페닐 디메칠 디카르복실레이트의 가용화 연구

김배준호 成均館大學校 1995 국내석사

난용성약물의 나노복합제제화에 의한 가용화 연구

吳貞旼 전북대학교 2003 국내석사

Solid dispersions of poorly water-soluble drug, itraconazole, were prepared with hydrophilic polymer, poly-N-vinylpyrrolidone (PVP) and organic acid, citric acid (CA), to improve the bioavailability. In order to investigate the correlation between bioavailability and physicochemical properties of the different preparation types, the samples were characterized by scanning electron microscopy, differential scanning calorimeter, Fourier transform infrared spectroscopy and x-ray powder diffraction. The particle sizes of solid dispersions were smaller than those of other preparation types. Also, it can be observed that the crystallinity of ITZ in solid dispersions was much smaller than that of other praparation types. The crystal structure of solid dispersed ITZ with PVP and CA (SITPC) was different that of intact ITZ. The bioavailability of SITPC was higher than that of solid dispersed ITZ with PVP or solid dispersed ITZ with CA. It is concluded that the solid dispersion using the spray-drying method with PVP, hydrophilic polymer, and citric acid, organic acid, may be effective for the improvement of the bioavailability.

Effects of particle size on the dissolution behaviors of poorly water-soluble drugs

추경록 부산대학교 2012 국내석사

이번 연구에서는 난용성 약물에 있어서 입자크기가 용출률에 미치는 영향을 수학적 공식과 물리화학적 평가를 통하여 알아보았다. 모델 약물로서 hydrochlorothiazide, ibuprofen, aceclofenac 그리고 신약후보물질 CG400549 를 선정하여 실험을 하였다. 이 약물들을 slow evaporation 법을 이용하여 재결정하고 분쇄하였다. 그리고 체로 쳐서 4가지의 크기 군으로 나누었다 (250~600 μm, 150~250 μm, 45~150 μm, <45 μm). Powder X-ray diffraction 측정을 통하여 일련의 과정에서 결정형의 변화가 일어나지 않았음을 확인하였다. 입자크기에 따른 비표면적은 BET 표면적 측정기기를 이용하여 평가하였다. 약물의 입자크기가 감소함에 따라 비표면적이 증가하였고, 이에 따라 용출속도가 증가하였다. 초기 용출 단계에서 약물의 입자크기와 비표면적에 따라 용출속도의 큰 차이를 보였다. 반면에 후기 용출 단계에서는 입자크기에 상관없이 비표면적 용출 속도의 변화가 거의 없었다. 이러한 용출경향을 수학적 공식을 이용하여 평가하였다. 이번 실험을 통하여 난용성 약물의 용출속도는 입자크기에 크게 영향을 받음을 알 수 있었다. 비록 부분적인 입자형태의 차이에 의해 수학적으로 산출한 값과 실험값이 다소 차이가 있었지만 이는 중요하지 않았다. 게다가 이러한 물리화학적 평가방법은 난용성약물의 입자크기가 용출경향에 미치는 영향을 설명하는 데에 도움이 되었다. This study examined the effects of the particle size of various poorly water-soluble drugs on their dissolution behavior through physicochemical and mathematical analysis. As model drugs, hydrochlorothiazide, aceclofenac, ibuprofen and a discovery candidate were selected. The materials were crystallized using an evaporation method and milled without transformation behavior of crystal forms. The particles were sieved and divided into four size groups (< 45 μm, 45~150 μm, 150~250 μm, and 250~600 μm). The specific surface area with regard to the particle size was measured using a BET surface area measurement. The specific surface area increased with decreasing particle size of the drug, resulting in an increase in dissolution rate. During the initial period of the dissolution study, significant differences in dissolution rate were observed according to the particle size and specific surface areas. On the other hand, in the later stages, the surface-specific dissolution rate was almost consistent regardless of the particle size. These observations were evaluated mathematically. The results suggested that the dissolution rate of poorly soluble drugs is strongly related to the particle size distribution. The difference between the mathematically calculated and practical values was insignificant despite minimal differences occurring due partly to a particle shape factor. Moreover, physicochemical analysis helped explain the effect of particle size on the dissolution profiles.

난용성약물 Biphenyl dimethyl dicarboxylate의 제제화를 통한 용출증대에 관한 연구

이순아 圓光大學校 1995 국내석사

난용성약물 Biphenyl Dimethy 1 Dicarboxylate의 제제화를 통한 용출증대에 관한 연구

이순아 원광대학교 1995 국내석사

프로리포솜系를 이용한 難溶性 藥物의 製劑化에 관한 연구

노영찬 서울大學校 大學院 1992 국내석사

SMEDDS를 이용한 난용성 약물의 흡수율 개선에 관한 연구

尹福永 전북대학교 2003 국내석사

PATR 1 Formulation Design and Bioavailability Assessment of SMEDDS Formulation of Simvastatin Simvastatin, a highly effective cholesterol-lowering agent, has been widely used for the treatment of hypercholesterolemia. As all lactone prodrug administered orally, it hydrolyzes in vivo to simvastatin acid, which a potent inhibitor of 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase. This enzyme catalyzes the conversion of HMG-CoA to mevalonate, which is an early and rate-limiting step in the biosynthesis of cholesterol. Simvastatin, a white to off-white, nonhygroscopic, highyl crystalline powder with a melting point of 135-138'C, is practically insoluble in water and poorly absorbed from the GI tract. To overcome many problems (poorly water solubility and the oral delivery of such drug is associated with implications of low bioavailability et al.), various formulation strategies are reported in the literature including the use of surfactants, cyclodextrins, nanoparticles, solid dispersions, micronization, lipids, and permeation enhancers. In order to improve the bioavailability efficiency of simvastatin, several ways have been explored: freezing mill, spray dry and alginate beads. Much attention has been paid to the application of microemulsions as drug delivery systems. Because of their high solubilizing capability, thermodynamic stability and spontaneously formation by simple mixing of the various components. Their advantages over conventional emulsions are their stability and ease of manufacture. SMEDDS are isotropic mixtures of an oil, surfactant, cosurfactant, and drug. They form fine oil-in-water emulsions when introduced into aqueous media under mild agitation. The digestive motility of the stomach and intestine provide the agitation necessary for self-emulsification in vivo. The spontaneous formation of an emulsion upon drug release in the GI tract advantageously presents the drug in a solubilised form, and the small droplet size provides a large interfacial surface area for drug absorption. For selecting a suitable self-emulsifying vehicle, it is important to assess: (a) the drug solubility in various components; (b) the area of self-emulsifying region in the phase diagram; and (c) droplet size distribution following self-emulsification. Various types of self microemulsifying formulations were prepared using four types of oil (Capryol 90, Lauroglycol 90, Labrafil M 1944 CS and Labrafil M 2125), two surfactants (Cremophor EL and Tween 80), and three cosurfactants (Carbitol, PEG 400 and propylene glycol). The efficiency of emulsification was studied using a laser diffraction size analyzer to determine particle size distributions of the resultant emulsions. The objectives of the present study were to develop and characterize SMEDDS of simvastatin using propylene glycol monocaprylate (Capryol � 90) as solubilizers, polyoxyl 35 castor oil (Cremophor^� EL) as surfactants and diethylenglycol monoethyl ether (Carbitol) and to assess their bioavailability in beagle dogs. The SMEDDS was optimized by the solubility of simvastatin and the microemulsion existence range after the preparation of microemulsion with varying compositions of Capryol^� 90 and S/CoS mixtures (Cremophor^� EL as surfactants (S) and the combination of Carbitol as cosurfactant (CoS)). The microemulsion existing range is increased proportional to the ratio of S/CoS, however, it decreased remarkable the solubilisity of drug. SMEDDS is the mixtures of oils, surfactants, and cosurfactants, which emulsify under conditions of gentle agitation, similar to those which would be encountered in the gastro-intestinal (GI) tract. Optimized formulations selected for bioavailability assessment were Carpryol 90 (40%), Cremophor EL (30%) and Carbitol (30%). SMEDDSs containing simvastatin 20 mg were compared to a conventional simvastatin tablet (Zorcoa^� , 20 mg/tab) by the oral administration as prefilled hard gelatin capsules to fasted beagle dogs for in vivo study. The area under the serum concentration-time curve from time zero to the last measured time in plasma, AUC_(0→24h), was significantly greater in SMEDDS, suggesting that bioavailability increase 158.90% and 142.85% by the SMEDDS-D form, SMEDDS-H form, respectively. The self-microemulsifying formulations of simvastatin afforded the improvement in absolute oral bioavailability relative to previous data of simvastatin tablet formulation. PART 2 Formulation Design and Bioavailability Assessment of SMEDDS Formulation of Lovastatin Poorly water solubility may be the harbinger of poor oral absorption, profound food effects, site-specific absorption, and extreme sensitivity to salt or polymorphic form, formulation composition, or process variables. The suitability of formulating with organic solvents, oils and emulsions, surfactant systems, complexing agents and even particle size reduction to submicron size then may be evaluated within the context of known properties of the compound. The potential for lipidic SMEDDS to improve the oral bioavailability of a poorly absorbed was investigated through many studies within the past decade. The use of lipid formulations to solubilize drugs can provide the means to delivery insoluble agents via either injectable or oral routes. Lipid-based vehicles are typically considered when the property responsible for the poor aqueous solubility of a given compound is its hydrophobicity. The physicochemical properties of these molecules generally dictate that their dissolution in the gastrointestinal (GI) tract is poor and in many cases limits the extent of drug absorption, oral bioavailability and consequently clinical utility. Lovastatin is a kinds of cholesterol-lowering drugs that are potent inhibitors of the enzyme HMG-CoA reductase. This enzyme is responsible for the conversion of HMG-CoA to mevalonate, which is the major rate-limiting step in the synthesis of cholesterol. After oral administration, lovastatin is hydrolyzed to the active β -hydroxy acid form and produce significant lowering of serum cholesterol in normal human volunteers and in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. Lovastatin is isolated from a strain of Aspergillus terreus and a white, nonhygroscopic crystalline powder that is insoluble in water and sparingly soluble in alcohol and acetonitrile. The absorption of lovastatin in gastrointestial is averaged 30% of oral dose and its serum concentration through systemic circulation is less than 5%. Optimized formulations selected for bioavailability assesment were transqutol, polyethylene glycol, propylene glycol, dimethylether isosorbide, and propylene glycol monocaprylate (Capryol^� 90) as solubilizers and polyoxyl 35 castor oil (Cremophor^� EL) as a surfactant. The multi-component delivery systems were optimized by evaluating their ability to self-emulsifying when introduced to an aqueous medium and gentle agitation, and by determination of particle size of the resulting emulsion. The potential for SMEDDS to improve the oral bioavailability of poorly absorbed, hypercholesterolemia drug (lovastatin) was investigated in fasted beagles by the oral administration. The area under the serum concentration-time curve from time zero to the last measured time in plasma, AUC_(0→24h), was significantly greater in SMEDDS, suggesting that bioavailability increase 130% and 192% by the SMEDDSs, respectively. The self-emulsifying formulations of lovastatin afforded the improvement in absolute oral bioavailability relative to previous data of lovastatin tablet formulation. These data indicate the utility of dispersed self-microemulsifying formulations for the oral delivery of lovastatin and potentially other poorly absorbed drugs.

초임계 유체기술을 이용한 난용성 약물의 미세입자 제조

김기호 韓南大學校 大學院 2004 국내석사

저는 논문 요약서를 통해 저의 논문에 대한 요약과 지난 2년 동안 제가 했던 일에 대해 기술하도록 하겠습니다. 저는 지난 2년 동안 초임계 유체에 대해서 연구를 수행하였습니다. 그 중에서도 특히 초임계 이산화탄소를 역용매로 사용하는 초임계 역용매공정(Supercritical Anti-Solvent)으로 난용성 약물의 미세입자를 제조하였습니다. 이산화탄소는 critical point (73.7bar, 31.1℃) 이상에서 초임계 유체로서의 특성을 갖게 됩니다. 초임계 유체는 액체와 같은 용해력, 기체와 같은 확산속도를 가지고 있습니다. 초임계 유체는 액체도 기체도 아닌 물질입니다. 이로 인해 이 같은 성질을 가지게 됩니다. 이 성질들은 상당히 중요한 특성들이 됩니다. 그 이유는 다른 공정에서 찾아 볼 수 있는데, 만약 나노크기의 부품을 세척하기 위해 물을 사용한다면 물은 wetting 현상이 발생하기 때문에 효과적으로 나노크기의 부품에 난 틈새를 세척할 수 없습니다. 그러나 초임계 유체는 wetting 현상이 없으며 기체와 같은 확산계수를 가지고 있기 때문에 그 틈새를 세척할 수 있습니다. 그리고 옛날 집에서 약을 다리기 위해 몇 시간을 물에 넣고 끓였습니다. 이는 다시 말하면 추출입니다. 물을 끓이지 않고 약을 우려내는 것보다, 끓여서 표면장력을 낮추고 확산속도를 높게 하여 약의 깊숙한 부분까지 우려낼 수 있었습니다. 이것을 초임계 유체를 사용하여 추출을 한다면 위에서도 설명한 바와 같이 액체와 같은 용해력을 가지고 있지만 확산속도가 높기 때문에 어떤 약물이나 물질의 틈새로 들어가 원하는 물질을 어떤 초임계유체를 사용하느냐에 따라 선택적으로 추출해 낼 수 있는 것입니다. 그리고 초임계수는 초임계수 산화기술 (SCWO, Supercritical water oxidation)로 효과적으로 폐수를 처리할 수 있습니다. 그리고 그 대상 물질들은 초임계수 가 아닌 일반 물로서는 처리 할 수 없었던 C, H, O, N, Cl, P, S, 금속, 유리 등이며, 이는 산소공급을 하거나, 중화제 첨가를 함으로써 염으로 석출을 하고, 공기 중으로 방출을 하게 됩니다. 이제까지는 초임계 유체에 대한 특성과 쓰임새에 대해 알아봤습니다. 저는 지난해 교수님과 사진을 보며 장치를 제작하였습니다. 이는 저에게 좋은 경험이 되었습니다. 거의 3개월이 넘는 시간동안 장치를 제작하면서 많은 것을 배웠습니다. 제가 사용한 SAS (supercritical antisolvent)공정 입니다. 즉 초임계 역용매 방법으로써 precipitator에 초임계 이산화탄소를 주입하여 원하는 압력과 온도를 만들어 준 후, 용매에 약물이나 고분자를 녹인 용액을 주입하게 됩니다. 용액이 분사 되어질 때 초임계 이산화탄소도 같이 주입하게 되어지며, 이 공정은 연속공정입니다. Precipitator에서는 재결정이 이루어지며, 그 재결정체들은 0.5㎛ filter에 모아지게 됩니다. 저는 처음에 약물을 nano-size까지 제조할 수 있다고 믿었으며, 만들기를 원했습니다. 제가 지금까지 많은 약물을 해본 것은 아니지만, itraconazole, naproxen, progesterone, felodipine, 그리고 bupivacane등 이 약물들에 대해 SAS 공정으로 제조를 본 결과 nano-size까지의 제조는 불가능하다고 결론을 내렸습니다. Itraconazole의 경우는 이미 많은 특허가 등록되어진 상태입니다. 이는 0.5㎛이하로 itraconazole을 제조하였다고 했는데 이는 부형제를 사용하여 아주 작게 만들 수 있었습니다. 지금 현재 난용성 약물들은 거의 대부분이 부형제를 첨가하여 제조를 하고 있습니다. 그러나 부형제를 사용할 경우 약물이 주약으로써 아주 낮은 농도를 나타내기 때문에 그 효과는 떨어지게 됩니다. 그렇기 때문에 순수 난용성 약물에 대한 수용성을 높일 수 있다면, 이는 약물로서 확실한 효과를 볼 수 있게 됩니다. 난용성 약물들은 대부분이 결정형을 가지고 있습니다. 결정형은 비결정형에 비해 수용성이 떨어지게 됩니다. 그래서 itraconazole과 naproxen에 대해 압력과 이산화탄소 유속에 대해 그 변화를 보았습니다. 그 결과 itraconazole은 130bar, 35℃에서 유속과 무관하게 비결정형으로 바뀌었으며, naproxen은 80bar에서는 결정형태를 130bar이상에서 비결정형으로의 변화를 관찰 할 수 있었습니다. 이로써 수용성이 증가했음을 알 수 있습니다. 그러나 논문을 통해 역용매인 초임계 이산화탄소가 압력이 증가함에 따라 밀도가 증가하여 용해력이 상승함을 알 수 있었습니다. 그리고 고분자나 itraconazole의 경우에는 이러한 사실과 일치를 하였습니다. 즉 압력이 올라가면 초임계 이산화탄소는 용해력이 상승하여 nozzle에서 분사되어지는 작은 용액 droplet을 주위를 감싸게 됩니다. 그리고 순간적으로 이 droplet으로부터 용매를 이산화탄소가 용해 시킴으로써 용액안의 용질은 과포화 현상에 의해 재결정을 이루게 됩니다. 그러므로 압력이 올라가면 이산화탄소의 용해도가 상승하여, 더 빠른 과포화도가 이루어지고 이로 인해 더 작은 재결정체를 제조할 수 있을 것이라 믿고 있었습니다. 그러나 naproxen의 경우에는 다른 결과가 나타났습니다. 이는 어떻게 보면 지금까지 알고 있는 사실들과 반대의 사실이며, 더 많은 연구가 필요했습니다. Naproxen은 130bar이상에서 재결정이 되어 지는 수율이 매우 낮게 나타났습니다. 이는 다시 초임계 이산화탄소에 녹아 들어간다고 보았습니다. 그래서 초임계용매에 대한 용질의 용해도를 측정하는 장치에서 SAS 공정과 비슷한 조건을 만들어 주고 용해도를 측정하였습니다. 그 결과 naproxen의 경우에는 cloud point를 발견할 수 있었습니다. Itraoconazole의 경우 발견 할 수 없었으며, naproxen이 이런 결과를 갖는 다는 것은 용매와 혼합되어진 이산화탄소가 다시 naproxen을 녹인다는 결론을 도출하게 되었습니다. c.p는 농도가 낮을수록 작게 나타나며, 압력이 증가할수록 증가합니다. 이는 35℃일 때, 130bar이상에서 왜 재결정 되어지는 수율이 낮은지를 보여주고 있습니다. 두상의 분리를 의미하는 c.p이하에서는 약물이 재결정을 이룰 수 있지만, c.p이상에서는 초임계 이산화탄소에 용액이 녹아 들어감을 의미하게 됩니다. 어떤 이유로 용액이 초임계이산화탄소에 녹아 들어가는지를 알아내야 하는데, 이는 cosolvent 효과라 말할 수 있으며, 초임계 추출에서 사용되어지는 말인데, 초임계유체로 추출을 할 경우 모든 물질이 초임계유체 녹는 것이 아니기 때문에 첨가제를 사용하여 원하는 물질의 추출을 이루어냅니다. 이는 아직도 더 많은 연구가 필요한 부분입니다. 이로써 논문에 대한 요약을 마치도록 하겠습니다. We examined the influence of process parameters such as SC CO2 flow rate and solution concentration on forming microparticles when the recrystallized particles of itraconazole and naproxen were made by using SAS (Supercritical antisolvent) process. The solution that itraconazole was dissolved into dichloromethane was injected into precipitator through 0.03“ syringe nozzle. For itraconazole, the temperature was set at 35℃, pressure at 130bar, and solution concentration was varied from 1 to 3wt% and SC CO2 flow rate 5-45ℓ/min STP. The morphology of particles have needle and board shapes and the differences depend on solution concentration. SC CO2 flow rate has important influence on deciding the size of particles. For naproxen, temperature, 35℃, pressure, from 80-150bar, concentrations, 1,3wt%. The result was different with that of itraconazole. In size distribution, itraconazole became smaller according to increasing concentrations, however the reverse of result was appeared in naproxen. Even though itraconazole was recrystallized, in all conditions (35-45℃, 80-200bar), little naproxen was recrystallized at over 130bar. That reason was because solvent+antisolvent became another solvent has solubility for solute, we considered that it's cosolvent effect. At XRD analysis, crystalline itraconazole had changed to amorphous form. For crystalline naproxen, it was not changed to amorphous form at 80bar, however, we researched the amorphous form at over 130bar.

Self-emulsifying system을 이용한 이부프로펜의 약물 송달

최정화 梨花女子大學校 大學院 1998 국내석사