국내외 의약품 개봉 후 안정성 규정 비교와 국내 시럽제의 안정성 적용 현황 분석 : 미국, 유럽, 한국의 가이드라인을 중심으로

박온누리 성균관대학교 일반대학원 2019 국내석사

의약품에 기재되어 있는 보관조건 및 사용기간은 의약품의 허가사항에 따라, 최종 포장된 상태에서의 안정성 시험 결과에 따라 결정된다. 그러나 다수의 의약품이 개봉 후 여러 번 사용되는 경우, 보관 조건 및 사용 횟수에 따라 의약품 품질 저하의 가능성이 발생하므로, 의약품 개봉 후 안정성 평가의 필요성이 강조되고 있다. 우리나라의 경우 2016년 12월 ‘완제의약품 개봉 후 사용기간 설정을 위한 가이드라인’이 식품의약품안전처에서 발표 되었다. 이에 본 연구에서는 미국, 유럽과 한국의 관련 가이드라인을 비교하고, 국내에서 2014년부터 2018년까지 품목허가(신고) 된 건조시럽제 및 덕용 시럽제의 허가사항을 검토하여 가이드라인 발표 전 후 개봉 후 안정성 시험의 이행 여부를 분석해보고자 한다. 규정비교 및 허가사항 검토를 통해 완제의약품 개봉 후 안정성 시험 규정의 필요성 및 개선사항을 제안한다. 미국약전(USP)에서는 비무균제제와 무균제제에 대하여 개봉 후 사용기간을 적절히 결정할 수 있도록 고려해야할 사항을 설명하고 있으며, 의약품의 안정성 정보가 없는 경우에 적용할 수 있는 최대 사용 만료 기간(BUD)을 정하고 있다. 유럽에서는 1998년 가이드라인을 통해 보존제가 없는 수액제, 주사제의 개봉 후 사용기한을 정하였다. 2001년에 발표된 가이드라인에서는 의약품 개봉 후 안정성 평가 시 시험설계에 대한 상세 내용을 기술하였고 다회용 제품의 허가 문서에 사용 안정성 자료가 필요하다고 알리고 있다. 우리나라의 가이드라인에서는 개봉 후 사용기간을 별도로 설정하고자 하는 경우에 수행되는 안정성 시험의 설계방법을 설명하고 있다. 개봉 후 안정성 평가 결과를 근거로 의약품 허가사항 중 ‘사용상의 주의사항’에 그 내용을 기재할 수 있음을 알리고 있다. 우리나라의 관련 가이드라인 제정 전 후 품목허가(신고)된 건조시럽제 및 덕용 시럽제의 허가사항 중 개봉 후 사용기간 또는 보관조건 기재여부를 파악하여 개봉 후 안정성 시험 시행여부를 확인하였다. 2014년부터 2016년까지 품목허가(신고) 된 건조시럽제의 83.5%, 2017년부터 2018년까지 건조시럽제 중 76.3%에 대하여 개봉 후 보관 및 사용기간이 명시되어 있었다. 2014년부터 2016년까지 품목허가(신고) 된 덕용 시럽제 중 6.9%, 2017년부터 2018년까지 덕용 시럽제 중 11.8%에 대하여 개봉 후 보관 및 사용기간이 명시되어 있었다. 그러나 개봉 후 안정성 정보가 기재된 건조시럽제(4개성분) 및 덕용 시럽제(3개성분) 모두 기허가 사항에 따라 기재된 것으로 판단되며 별도의 개봉 후 안정성 시험 수행이 이루어지지 않았을 것으로 판단된다. 따라서 관련 가이드라인은 개봉 후 안정성 시험이 필요한 의약품을 구체적으로 제시하고, 개봉 후 사용기간 및 보관방법의 기재 방법에 대해서 명확히 알려야한다. 아울러 동일 주성분 품목이어도 각각의 첨가제 및 그 분량이 다르다면, 개봉 후 안정성 결과도 상이할 가능성이 있으므로 제품별 개봉 후 안정성 시험이 수행되는 것이 바람직할 것으로 사료된다. 개봉 후 사용기간 및 보관조건에 대한 정확한 정보 전달을 통해 의약품의 오용을 줄이고 안전한 의약품 사용을 제고하며, 의약품 품질에 대한 신뢰도를 높일 수 있을 것으로 기대된다.

다회용 점안제의 개봉 후 안정성 평가 : 올로파타딘, 플루오로메톨론, 도르졸라미드, 티몰롤 약물을 중심으로

신서영 성균관대학교 일반대학원 2018 국내석사

Multi-use ophthalmic solutions are sterile preparation that used in several times after opening. Therefore, there is a high possibility that quality degradation issues such as microbial contamination will occur. Accordingly there is a need for "In-use stability evaluation after opening" for drug product especially sterile preparations or packed in multi-use containers and sterile preparations. EMA guidance on maximum-shelf life for sterile products for human use after first opening or following reconstitution and in-use stability testing of human medicine products has been announced in 1998 and 2001. And USP states the maximum beyond-use date for each dosage form after opening. In Korea, related guidelines have been published, but only the in-use stability test design method after opening is mentioned, and detailed information about stability evaluation after opening is insufficient. The purpose of this study was to compare the regulations for in-use stability and to evaluate in-use stability of multi-use ophthalmic solutions to propose the beyond-use date once the container is opened. In order to study in-use stability, three multi-use ophthalmic solutions of different API and different strength were selected and tested. Test methods were included withdrawal method to consider actual use of pharmaceuticals. When stored at 2-8℃, for olopatadine hydrochloride the contents showed significant difference on the 2 month after first opening. Therefore, we suggest that the beyond-use date should be within 28 days after opening. When stored at room temperature, for fluorometholone the contents showed significant difference on day 14 after first opening. So, we suggest that the beyond-use date should be within 14 day after opening. In the case of dorzolamide hydrochloride and timolol maleate ophthalmic solution, When stored at room temperature for dorzolamide hydrochloride the contents and impurity showed significant difference on day 14 after first opening, and for timolol maleate when stored at 2-8℃, the contents showed significant difference on day 28 after first opening. Therefore, we suggest that the beyond-use date should be within 14 day after opening. Our in-use stability evaluation results after opening of the selected multi-use ophthalmic solutions are consistent with the maximum beyond-use date after opening of sterile preparations / multi-use ophthalmic solutions presented by EMA and USP. The results of this study show that the expiration date before opening and the beyond-use date after opening are not the same. Therefore, it is necessary to perform an additional stability evaluation after opening the drug if it is necessary to use repeatedly after opening. On the basis of our results, it will be necessary to apply the EMA/USP guidance of in-use stability evaluation after opening to the domestic situation. Therefore, it will be necessary to improve the in-use stability evaluation after opening regulations so that the correct drug information can be provided to consumers. 다회용 점안제는 무균제제로 제조되지만 개봉 후 여러 번 사용하는 제제의 특성으로 인하여 미생물 오염 등의 품질 저하 이슈가 발생할 가능성이 높다. 이에 따라 무균제제 및 다회 용량 용기에 포장·유통되는 품목 등에 대해서 ‘개봉 후 안정성 평가 (In-use stability after opening)'의 필요성이 대두되고 있다. 1998년과 2001년 유럽 EMA에서는 무균제품의 개봉 후 최대 사용기한을 명시하는 가이드라인과 개봉 후 안정성 시험방법에 대한 가이드라인을 발표하였고, 미국 USP에는 각 제형별 개봉 후 최대 사용기한을 명시하고 있다. 국내에서도 이러한 추세에 따라 관련 가이드라인을 발표하였으나 EMA의 개봉 후 안정성 시험방법을 적용하여 시험 설계 방법에 대해서만 언급하고 있을 뿐 개봉 후 안정성 평가에 관한 구체적인 설정방안이 미흡한 상황이다. 이에 따라 본 연구에서는 완제의약품의 개봉 후 안정성 평가에 관한 국내의 규정을 비교하고, 다회용 점안제를 대상으로 개봉 후 안정성을 평가하여 해당 품목의 개봉 후 사용기한을 제안하고자 한다. 연구 대상은 점안용제 시장점유율이 높은 약물을 주성분으로 하는 다회용 점안제 3품목(단일제 2(올로파타딘, 플루오로메톨론), 복합제 1(도르졸라미드, 티몰롤))을 선정하였고, EMA의 개봉 후 안정성 시험방법 관련 규정의 시험 항목에 따라 평가하였다. 올로파타딘염산염 점안제의 함량 시험 결과, 냉장 보관 샘플에 대해서 최초 개봉 후 2개월 이후 주성분 및 보존제 함량 감소 폭이 증가함에 따라 개봉 후 사용기한을 28일 이내로 제안하였다. 플루오로메톨론 점안제의 경우 함량 시험 결과, 실온 보관 샘플에 대해서 최초 개봉 후 14일 차부터 유의적인 변화가 나타남에 따라 개봉 후 사용기한을 14일 이내로 제안하였다. 도르졸라미드염산염과 티몰롤말레산염 복합 점안제에서 도르졸라미드염산염의 경우 함량 및 유연물질 항목에서 최초 개봉 후 14일 차부터 실온 보관 샘플에 대해 유의적인 변화가 나타났고, 티몰롤말레산염의 경우 최초 개봉 후 28일 차부터 냉장 보관 샘플에서 유의적인 함량 변화가 나타남에 따라 개봉 후 사용기한을 14일 이내로 제안하였다. 선정한 다회용 점안제의 개봉 후 안정성 평가 결과는 EMA 및 USP에서 제시하는 무균제제/다회용 점안제의 28일 이내의 개봉 후 사용기한 정보와 일관성을 갖는 결과임을 확인하였다. 본 연구 결과를 통해 동일 품목이라 하더라도 개봉 전 사용기한과 개봉 후 사용기한이 일치하지 않음을 확인할 수 있었고, 때문에 소비자들은 반드시 해당 품목의 개봉 후 안정성 정보를 확인할 필요가 있다. 또한 보관 온도 등의 환경요소에 따라 약물 안정성이 크게 영향을 받기 때문에 무균 제제 및 다회 용량 용기에 포장되어 개봉 후에도 반복적으로 사용되는 의약품의 경우 개봉 후 안정성 평가를 추가적으로 진행할 필요성이 있음을 확인하였다. 따라서 개봉 후 안정성 평가에 관한 유럽, 미국 등의 구체적인 가이드라인 내용을 참고하여 국내에서 제조·판매되는 의약품의 개봉 후 품질을 확보할 수 있도록 개봉 후 안정성 정보 확립을 위한 노력이 필요하다.

연질캡슐제의 개봉 후 안정성 평가 : 빌베리건조엑스, 우루소데옥시콜산 약물을 중심으로

곽진배 성균관대학교 일반대학원 2021 국내석사

의약품은 안정성 시험 결과에 근거하여 사용기간을 설정하지만, 개봉된 의약품의 품질이 확보된 사용기간을 의미하지는 않는다. 다 회 용량 용기에 보관되어 반복적으로 사용되는 의약품 경우 수분의 민감성, 성분 및 제제 특성에 따라 주성분이 분해되거나 미생물이 오염되는 등 품질저하의 위험성이 있기에 개봉 후 의약품의 사용기간에 대한 정보가 확립될 필요가 있다. 특히 연질캡슐제(Softgel capsule)는 온, 습도에 민감한 젤라틴(Gelatin)을 기본 조성으로 사용하기에 다 회 용량 용기 보관되어 반복사용 시, 품질저하 가능성이 우려 될 수 있다. 이에 본 연구에서는 국내에서 진행되지 않았던 연질캡슐제를 대상으로 개봉 후 안정성 평가를 실시하여 본 연구대상에 대한 사용안정성정보를 제안하고자 한다. 해당 연구대상으로는 연질캡슐제 시장점유율이 높은 빌베리건조엑스(Bilberry Fruit Dried Ext)연질캡슐제와 우루소데옥시콜산(Ursodeoxycholicacid)연질캡슐제를 시험 대상으로 선정하였고, ‘의약품의 개봉 후 안정성 평가 가이드라인(안)’ MFDS(2016) 과 “의약품 개봉 후 안정성 평가 가이드라인 마련 연구_MFDS(2016)”적용하여 개봉 후 안정성을 평가를 실시하였다. 본 연구 결과, 우루소데옥시콜산 연질캡슐제는 관찰기간 6개월 내 실온 및 가속조건 모두 품질의 유의한 변화가 관찰되지 않아 개봉 후 사용기간 동안 해당 약물의 안정성에 큰 문제가 되지 않는 것으로 사료된다. 그러나 빌베리건조엑스 연질캡슐제는 가속 조건에서 개봉 후 4개월차에 기준 내 부적합한 함량 결과가 나타났고, 실온조건에서 6개월차 함량 92.91%(기준 90-110%)으로 적합하였으나 초기값 대비 함량이 8% 감소하여 유의한 변화가 관찰되었다. 함량의 유의적 변화 추세로 볼 때 7~8개월 이후에는 함량기준을 벗어날 수 있을 것으로 예측되기에 준용하여 빌베리건조엑스 연질캡슐제의 개봉 후 사용 기한을 6개월 이내로 제안한다 이는 USP에서 “조제용 약물의 사용기한에 대한 일반적인 가이드라인 중 조제용 약물에 대해 수분을 포함하지 않는 제형의 사용기한(Beyond Use Dates) 은6개월을 제시한다’” 라는 사용 정보와 일관성 있는 결과임이 확인된다. 본 연구 결과를 통해 개봉 후 사용 조건에 의한 품질변화의 영향성이 관찰되었고, 개봉 전과 개봉 후의 사용기간이 동일하지 않을 수 있음을 확인 하였다. 또한 개봉 후 다 회 용량 용기에 보관되어 반복되어 사용되는 의약품에 대해 개봉 후 안정성평가의 필요성을 확인하였다. 더불어 국민에게 의약품의 개봉 후에 대한 바람직한 안정성 정보 제공을 통해 의약품의 안전한 사용을 제고하며, 의약품에 대한 신뢰를 높일 수 있을 것으로 기대된다. The Shelf life of a drug product is set based on the results of the stability test, but it does not mean the period of use for which the quality of the opened drug is guaranteed. In the case of drug product that are stored in multi-use containers and used repeatedly, there is a risk of quality degradation depending on the sensitivity of moisture, ingredients and the characteristics of the formulation. So it is necessary to establish information on the maximum beyond-use date for dosage form after opening. In particular, since Soft capsules are made of gelatin, which is sensitive to temperature and humidity, there is a high risk of quality degradation when used repeatedly in containers for multiple doses. So the purpose of this study is to evaluate in-use stability of soft capsule to propose the beyond-use date once the container is opened. As the test subject of the study, Bilberry Fruit Dried Ext soft capsules and Ursodeoxycholic acid soft capsules, which have a high market share in soft capsules, were selected. Test methods were included withdrawal method to consider actual use of pharmaceuticals. As a result of this study, there was no significant change in the quality of Ursodeoxycholic acid soft capsules in both room temperature and accelerated conditions for test period. But the 170mg soft capsule of bilberry dried extract showed a significant deterioration in quality under accelerated conditions in 4 months after first opening. Also under room temperature conditions, a significant change in quality was confirmed at 6 months. Considering this trend of quality change, it was predicted the content would be unsuitable after 7 to 8 months. Therefore, we suggest that the beyond-use date should be within 6month after opening and recommends that it is be stored under the minimized moisture effect after opening for safe and effective use of pharmaceuticals. This study results show the drug quality can be affected by opening of their containers and Shelf life before opening and the beyond-use date after opening may not be the same. On the basis of this results, we suggest the improvement of regulations and necessity for in-using stability evaluation after opening to provide correct drug stability information to consumers,

국가별 의약품 개봉 후 안정성 설정 지침 비교 연구 : 미국, 영국, 호주를 중심으로

임성준 성균관대학교 일반대학원 2020 국내석사

한국의 경우 ‘완제의약품 개봉 후 사용기간 설정을 위한 가이드라인’이 2016년 12월 식품의약품안전처에서 발간되었다. 이에 본 연구에서는 미국, 영국, 호주의 개봉 후 사용기간의 관련 지침 및 규정을 비교분석 하였다. 미국의 경우 제형별 및 보존제 함유 여부, 무균 처리 여부, 생물학적 제품, 배치 크기별, 재포장 의약품의 경우 등 가장 다양하고 세분화한 지침이 존재하였다. 반면 영국은 2001년 지침 이후, 주로 요양원과 환자를 위한 간소화된 지침을 위주로 개정하였으며, 제형별 및 보존제 함유 여부에 따른 지침만 발간되었다. 또한, 호주는 호주의 약사회에서 발간한 호주 의약품 처방집(Australian Pharmaceutical Formulary and Handbook), APF 24th에 따라 제형별 개봉 후 사용기간을 알 수 있었으나, 다른 항목의 개봉 후 사용기간 설정은 미국이나 영국의 규정을 따른다고 언급만 되어 있었을 뿐 개별의 지침이 존재하지는 않았다. 이처럼 각 국가에서는 개봉 후 안정성 평가를 바탕으로 개봉 후 사용기간 평가방법 및 사용기간을 체계적으로 제시하고 있는 반면에, 한국의 지침에는 개봉 후 사용기간 설정을 위한 배치선정, 보관조건 및 시험 방법에 대해서만 한정적으로 제시하였다. 본 연구는 외국의 상세 사용기간의 규정 및 지침을 참고하여 향후 우리나라 개봉 후 안정성 지침을 구체화하는 데 기초자료로 활용될 것으로 기대된다. In Korea, the "Guideline for setting the period of use after opening the drug product" was published by the Ministry of Food and Drug Safety in December 2016. This study compared and analyzed relevant guidelines and regulations for the period of use after opening in the United States, the United Kingdom and Australia. In the United States, the most diverse and granular guidelines existed, including formulation and preservatives, sterilization, biological products, batch size, and repackaged medicine. On the other hand, since the guideline of ‘Storage, stability and in-use shelf-life guidelines for non-sterile medicines(2001)’ was published, the UK revised the simplified guidelines mainly for nursing homes and patients by each CCG. In addition, Australia was able to know the period of use after opening by formulation according to APF 24th, published by the Pharmaceutical Society of Australia, but no distinct guidelines existed with only mentioning that it was in accordance with U.S. or British regulations. As described above, each country systematically presents the evaluation methods and the period of use after opening based on in-use stability assessment, while the guidelines in Korea only provide limited information such as storage conditions and testing methods for setting the period of use after opening. It is expected that this study will be used as a basic data to specify the stability guidelines after opening in Korea in the future by referring to the regulations and guidelines for detailed beyond use date of foreign countries.