Usefulness of C-MAC video laryngoscope in direct laryngoscopy training in the emergency department : a propensity score matching analysis

황승연 Kangwon National University 2018 국내박사

배경: 저자들은 응급실에서 직접 후두경 기술을 훈련시키기 위한 도구로서 C-MAC 비디오후두경 (C-MAC)이 유용한지 확인하고자 연구를 진행하였다. 방법: 2014년 4월부터 2016년 10월까지 서울 지역 1개 3차병원 응급실에 방문한 18세 이상의 성인 중 기관삽관을 시행 받은 환자들을 대상으로 후향적 분석을 하였다. 본 연구에서 전공의는 C-MAC을 직접 후두경으로 사용 (C-DL) 하고 C-MAC 모니터를 보지 못하도록 하였으며, 지도전문의가 모니터를 보면서 구두로 실시간으로 후두경 날과 튜브의 위치 등을 지시 하였다. 대상 환자는 일반적인 직접 후두경을 사용한 DL group과 C-MAC을 직접 후두경으로 사용한 C-DL group 으로 분류하였다. 결과: 연구 기간 동안 총 744건의 기관삽관이 이루어졌으며, 성향점수 짝짓기를 이용하여 163건의 짝이 생성되었다 (1-to-n matching: C-DL group, 163 vs. DL group, 428). 생성된 군의 전체 일차 기관삽관 성공률은 69%였으며, C-DL group은 79%, DL group은 65%였다. 다회 시도는 8%였으며, C-DL group은 4%, DL group은 9%였다. 전체 합병증 발생률은 11%였으며, C-DL group에서 4%, DL group에서 14%였다. 다변량 로직스틱 회귀분석에서 일차 삽관성공, 다회 시도, 그리고 합병증 발생에 대한 C-DL 사용의 보정 교차비는 각각 2.05 (95% 신뢰구간 [CI] 1.18–2.87, p < 0.01), 0.38 (95% CI 0.15–0.94; p < 0.01), 그리고 0.28 (95% CI 0.12–0.63; p < 0.01)였다. 결론: 본 연구는 C-MAC이 응급실에서 환자의 안전을 담보하면서 전공의들의 직접후두경 훈련에 유용하게 쓰일 수 있음을 시사한다. Introduction: We determined the usefulness of C-MAC video laryngoscope (C-MAC) as a safe training tool for the direct laryngoscopy technique in the emergency department. Methods: We retrospectively analyzed an institutional airway registry of adult (≥18 years old) patients from April 2014 through October 2016. In this study, the operator used C-MAC as a direct laryngoscope (DL) with limited access to the screen, and the supervisor instructed the operator via verbal feedback while watching the screen. Patients were categorized into the DL group if a conventional DL was used and the C-DL group if a C-MAC used as a DL. Results: Of 744 endotracheal intubations, 163 propensity score-matched pairs were generated (1-to-n matching: C-DL group, 163 vs. DL group, 428). For the propensity-matched groups, the overall first pass success rate was 69%, while those in the C-DL and DL groups were 79% and 65%, respectively. Overall, multiple attempts were required in 8% of patients, with 4% in the C-DL group and 9% in the DL group. The overall complication rate was 11%, with 4% in the C-DL group and 14% in the DL group. In multivariable analysis, the adjusted odds ratios of C-DL use for first pass success, multiple attempts, and complications were 2.05 (95% confidence interval [CI] 1.18–2.87, p < 0.01), 0.38 (95% CI 0.15–0.94; p < 0.01), and 0.28 (95% CI 0.12–0.63; p < 0.01), respectively. Conclusions: Our study suggests that the C-MAC could be useful for training residents in the direct laryngoscopy while ensuring patient safety in the emergency department.

A Korean herbal medicine, Panax notoginseng, prevents liver fibrosis and hepatic microvascular dysfunction in rats : 간경화증과 미세혈관 기능장애를 가지는 실험쥐에 대한 삼칠근의 효과

이수경 The Graduate School of Dongguk University 2003 국내박사

삼칠근은 한의학에서 건강증진을 위한 강장제 및 지혈제로써 많이 사용되고 있으나, 삼칠근의 약력학적 특성들은 아직 정확한 연구가 되어 있지 않은 상태이다. 그래서 본 연구에서 실험쥐에서 삼칠근의 약력학적 양상을 설명하기 위해 예비적인 결과를 제시하였다. 우선 황갈색 Long-Evans 쥐(LEC rats)를 양성대조군으로서 carotenoid lycopene를 처리한것과 삼칠근을 처리한 군에서 간경화저해에 대한 비교실험을 하였다. LEC rats으로 실험한 basal diet(BD)군은 A군으로, 1% 삼칠근을 포함한 basal diet (BD)군은 B군으로, 그리고 0.005% lycopene을 포함한 basal diet(BD)군은 C군으로 나누어져 실험에 사용되었다. 모든 쥐는 26주째에 희생시켜, 이들 쥐로부터 획득된 간조직은 Azan-Mallory 그리고 α-smooth muscle actin (α-SMA)으로 염색하였다. 간의 malondialdehyde(MDA)는 지질 과산과산화물 분석을 위해 측정되었다. 간의 전범위에서 경화정도(%)는 A군에서 1.46±0.47, B군에서 0.83±0.10 (P=0.0030, B vs. A) 그리고 C군에서 0.91±0.45 (P=0.0035, C vs. A)로 나타났다. α-SMA로 염색된 정도는 A군에서 0.56±0.34, B군에서 0.15±0.02 (P=0.0016, B vs. A) 그리고 C군에서 0.11±0.01 (P=0.0025, C vs. A)로 나타났으며, B군에서 간의 MDA 수치는 C군보다 낮았다(P=0.007). 또한 C군에서 간의 철농도는 A군보다 낮았다(P=0.0053). 그래서 삼칠근은 지질과산화물 생성을 감소시켜서 간경화를 억제한 것으로 나타났다. 삼칠근의 간경화 보호효과 기전은 간성상세포 (stellate cell)의 활성을 저해하는 것으로 보였다. 또한 gut I/R는 간 미세혈관 기능장애를 초래하기 때문에, 삼칠근이 장허혈 및 관류 (gut I/R) 에 의해 이끌어지는 간 미세혈관 기능장애에 영향을 미치는지를 확인하였다. 나아가 삼칠근의 질소산화물 NO관련 연구를 수행하였다. NO는 혈소판과 내피세포사이의 결합에 있어 상호작용을 조절하는 인자로서 발견되었다. 웅성 Wistar rats는 60분동안 관류후 장 허혈상태로 30분 두었다. non-perfused sinusoids (NPS)의 수를 Intravital microscopy로 체크하였다. 또 하나의 실험으로서 삼칠근을 (1 g/kg per day intragastrically) 7일동안 쥐에게 처리하였다. 그리고 몇몇 실험에서는 dexamethasone (ST) (2 mg/kg per day intravenously)을 처리하였다. control rats에서 gut I/R는 NPS의 수와 혈장의 TNF-α를 증가시키고 ALT활성을 증가시켰다. 그러나 삼칠근에 의해 이들 현상들은 완화 되었다. NO 합성효소 저해제를 전처리하면 NPS와 혈장 TNF-α 수준의 증가에 있어 삼칠근의 보호효과가 감소하였으나, ALT활성 변화에는 영향을 미치지 않았다. 삼칠근의 전처리는 혈장의 nitrite/nitrate수준을 증가시켰다. gut I/R에 의해 초래되는 현상들은 ST전처리로 감소되며, NO 합성효소 저해제 전처리에서는 ST 효과에 영향을 미치지 않았다. 이들 결과를 근거하여 삼칠근은 gut I/R으로 유도된 간 미세혈관 기능장애와 초기단계에서 NO 생성의 증가를 통한 TNF-α 생성으로 야기되는 염증반응을 약화시키고 연속적으로 일어나는 과정으로 corticosteroid 효과와 유사한 항염증 효과를 통해 간세포손상을 억제하는 것을 시사하였다. Panax notoginseng Buck F.H. Chen. (Arialiaceae) root (PNS) is used as a therapeutic agent to stop haemorrhages and a tonic to promote health in Korean and Chinese medicine. The pharmacokinetic profiles of the main PNS are still not accurately investigated. Our preliminary aim is to elucidate the pharmacokinetic features of the PNS in rats. First, we assessed the prevention of hepatic fibrogenesis by PNS with a carotenoid lycopene as a postive control in Long-Evans rats with cinnamon coat color (LEC rats). LEC rats were divided into three groups A, fed on a basal diet (BD); B, fed on BD plus 1% Panax notoginseng ; and C), fed on BD plus 0.005% lycopene. All rats were sacrificed at 26 weeks of age. The liver tissues were stained with Azan-Mallory and α-smooth muscle actin (α-SMA). The malondialdehyde (MDA) in the liver was measured for the assay of lipoperoxides. The percentage of the total area involved by fibrosis was 1.46±0.47 in group A, 0.83±0.10 in B (P=0.0030, B vs A) and 0.91±0.45 in C (P=0.0035, C vs. A). The percentage of the total area that was stained for α-SMA was 0.56±0.34 in group A, 0.15±0.02 in B (P=0.0016, B vs. A) and 0.11±0.01 in C (P=0.0025, C vs. A). In group B, MDA in the liver was lower than in group C (P=0.007). In group C, the concentration of iron in the liver was lower than in group A (P=0.0053). Thus, P. notoginseng suppressed fibrogenesis through reduced generation of lipid peroxides. The mechanisms of this preventive effect of fibrogenesis with P. notoginseng were suggested to inhibit the stellate cell activity. Second objective of this study was to determine whether P. notoginseng affects hepatic microvascular dysfunction elicited by gut ischemia and reperfusion (I/R), since gut I/R causes hepatic microvascular dysfunction, and to investigate the role of nitric oxide (NO). NO has been found to be a modulator of the adhesive interactions between platelets and endothelial cells. Male Wistar rats were exposed to 30 min of gut ischemia followed by 60 min of reperfusion. Intravital microscopy was used to monitor the number of non-perfused sinusoids (NPS). In another set of experiments, P. notoginseng (1 g/kg per day intragastrically) was administered to rats for 7 days. In some experiments, dexamethasone (ST) (2 mg/kg per day intravenously) was administered. In control rats, gut I/R elicited increases in the number of NPS, and plasma TNF-α and ALT activities, and these changes were mitigated by the pretreatment with P. notoginseng. Pretreatment with an NO synthase inhibitor diminished the protective effects of P. notoginseng on the increase in NPS and plasma TNF-α levels, but not its effect on the increase in plasma ALT activities. Pretreatment with P. notoginseng increased plasma nitrite/nitrate levels. The responses caused by gut I/R were attenuated by the pretreatment with ST. Pretreatment with an NO synthase inhibitor did not affect the effect of ST. These results suggest that P. notoginseng attenuates the gut I/R-induced hepatic microvascular dysfunction and inflammatory responses such as TNF-α production in the early phase via enhancement of NO production, and sequential hepatocellular damage via its anti-inflammatory effect like corticosteroid effect.

Origin and transmission of multidrug-resistant organisms through prospective sample collection and whole genome sequencing

김정호 Graduate School, Yonsei University 2025 국내박사

Antimicrobial resistance is an emergent critical global public health threat. Of particular concern are carbapenemase-producing Enterobacterales (CPE) and vancomycin-resistant enterococci (VRE), which pose significant challenges due to their rapid spread within hospitals, limited treatment options, and potential to increase mortality. Therefore, this study aimed to investigate the acquisition and spread of CPE/VRE in hospitalized patients by analyzing resistance genes and microbiomes using whole genome sequencing (WGS) and exploring epidemiological and clinical risk factors. This retrospective study included 102 patients admitted to the infectious disease department of a tertiary hospital in Korea with 2,400 beds from February 2019 to December 2019. Clinical and epidemiological information on participants was collected. Stools from participants were collected and stored once a week from admission to discharge. After discharge, samples were traced back to determine whether CPE/VRE was isolated, and if CPE/VRE was isolated, WGS was performed to analyze the resistance genes. Additionally, microbiome analysis was performed at admission and discharge. Of the 102 participants, 16 (15.7%) had CPE/VRE at admission. Additionally, key risk factors for CPE/VRE-harboring at admission included recent hospitalization, surgery, and antibiotic use. The first week of hospitalization was critical for acquiring CPE/VRE, with dementia, central or urinary catheters, and carbapenem antibiotic use being significant risk factors. Resistance gene analysis revealed that CPE/VRE acquired post-admission shared resistance genes with hospital strains, whereas those present at admission introduced new genes such as blaOXY-4-1 and optrA, suggesting the introduction of novel resistance genes into the hospital environment. Microbiome analysis revealed significant differences in species abundance and reduced diversity at discharge, possibly attributed to antibiotic use during hospitalization. There was a relatively high probability of patients already having CPE/VRE at admission to the infectious diseases department. Stringent infection control measures are essential for preventing the spread of CPE/VRE and introduction of novel resistance genes. Appropriate antibiotic management is crucial in mitigating the negative impact on microbiome diversity and reducing CPE/VRE acquisition risks. 세균의 항균제 내성은 전 셰게적인 공중보건의 위협으로 대두되고 있다. 특히 카바페넴분해효소 생성 장내세균(CPE)과 반코마이신 내성 장알균(VRE)은 병원 내에서의 빠른 확산, 제한된 치료 옵션, 그리고 높은 사망률 등으로 중요한 문제가 되고 있다. 따라서, 본 연구에서는 CPE/VRE의 획득 및 확산의 위험 요인을 학인하기 위해 입원 환자를 대상으로 역학적 및 임상적 위험 요인에 대한 조사와 함께 전향적으로 대변 검체를 수집하고 수집된 검체를 대상으로 전체염기서열분석 (whole genome sequencing) 및 미생물군 유전체 (microbiome) 분석을 수행하였다. 2019년 2월부터 2019년 12월까지 감염내과에 입원한 102명의 환자를 대상으로 연구를 진행하였다. 참여자들의 임상 및 역학적 정보를 수집하였으며, 입원부터 퇴원까지 매주 한 번씩 참여자들의 대변을 수집 및 보관하였다. 퇴원 후에는 CPE/VRE가 분리되었는지 확인하기 위해 수집된 대변을 분석하였으며, CPE/VRE가 분리된 경우 전체염기서열분석을 통해 내성 유전자를 분석하였다. 또한, 입원 시와 퇴원 시에 미생물군 유전체분석을 수행하였다. 102명의 참여자 중 16명에서 입원 시점에 기존에 확인되지 않았던 CPE/VRE 보유가 확인되었다. 입원 시 CPE/VRE 보유의 주요 위험 요인으로는 최근 입원력 및 수술력, 그리고 항생제 사용력이 포함되었다. 입원 첫 주는 CPE/VRE를 획득의 위험이 높은 시기로, 치매 유병, 중심정맥관 또는 요로 카테터 거치, 그리고 카바페넴계열 항생제 사용이 중요한 위험 요인으로 확인되었다. 내성 유전자 분석 결과, 입원 후 획득된 CPE/VRE는 동일 기간 병원에서 확인된 CPE/VRE 균주와 내성 유전자 구성에서 차이가 확인되지 않은 반면, 입원 시 CPR/VRE를 보유한 경우는 blaOXY-4-1 및 optrA와 같은 새로운 내성 유전자가 확인되어 이를 병원 환경에 새로이 도입할 수 있는 것으로 나타났다. 전체 참여자를 대상으로 진행된 미생물군 유전체분석에서는 퇴원 시점에 미생물군의 다양성 감소가 확인되었다. 이를 통해 본 연구에서는 CPE/VRE의 병원 내 확산과 새로운 저항성 유전자의 원내 도입을 방지하기 위한 엄격한 감염 관리의 필요성과 함께 미생물군 다양성에 대한 부정적인 영향을 줄이고 CPE/VRE 획득 위험을 낮추기 위한 항생제 관리의 중요성을 확인하였다.

Relationship between postural changes of pre-tracheal tissue depth and body mass index (BMI)

박순창 Pusan National University 2018 국내박사

배경: 기관절개술 튜브의 이탈은 이 시술과 관련된 가장 심각한 초기 합병증 중의 하나이다. 튜브 이탈의 가능성을 예측하고 위험인자가 있는 환자에게 긴 길이의 튜브를 사용하는 것은환자 관리 및 예후에 매우 중요하다. 이전 연구에서는 비만과 기관 앞 조직의 두께증가가 튜브가 빠질 수 있는 위험요소로 알려져 있다. 기관튜브를 유치 시 환자의 목을 신전시킨 상태에서 기관절개술 후 튜브를 초기에 고정하게 되지만 환자는 이후 대부분의 시간을 신전 이외의 중립의 목 자세 등 다른 자세에서 지내게 된다. 자세변경 시에 기관 앞 조직 두께의 차이가 크다면 기관의 후벽에 튜브 끝이 닿거나 위치변화가 생기고 이로 인해 튜브가 빠질 수 있을 것이다. 본 연구에서는 초음파를 이용해 자세에 따른 기관 앞 조직의 두께를 측정해서 차이가 큰 환자군 분석을 통해 체질량지수와 기관 앞 조직두께증가와의 상관관계를 확인해보고자 하였다. 방법: 2014년 6월부터 2016년 11월까지 중환자실로 입원한 만 15세 이상의 응급의학과 환자를 대상으로 전향적으로 실시하였다. 초음파를 이용하여 2-3번째 기관 연골앞의 조직두께를 중립 및 신전 자세일 때 각각을 측정하였다. 초음파는 M-turbo linea probe(6-13MHz)를 사용하였으며 신전자세일 때의 측정은 환자의 등 뒤에 베개를 바쳐서 목의 신전을 유도하여 실시하였다. 그 외에 환자의 성별, 나이, 체중, 신장을 기록하였다. 두께의 차와 다른 변수들과의 상관관계는 피어슨상관분석 (Pearson's correlation analysis)을 통하여 분석하였다. 결과: 총 100명이 대상군에 포함되었다. 기관 앞 조직 두께의 자세에 따른 차이값은 중립자세일 때의 기관 앞 조직의 두께 (r=0.721), 체질량지수(rho=0.436)와 양의 상관관계를 보였다. 결론: 초음파를 이용하여 기관 앞 조직 두께의 자세에 따른 차이값을 측정하는 것은 튜브 이탈의 위험을 예측하는데 도움이 될 수 있을 것이다. Background and Purpose The most likely cause of tracheal tube displacement is increased pre-tracheal soft tissue thickness related to obesity. If postural change of pre-tracheal tissue depth increases, it may reduce the intra-tracheal length of the tube and induce tube displacement. Our purpose was to analyze relationship between difference of pre-tracheal tissue depths with postural changes and BMI. Material and methods We performed a prospective clinical trial from June 2014 to November 2016. Patients enrolled in the present study (n=100) were admitted to the Department of emergency medicine. We use a linear probe(Sonosite, M-Turbo) to measure each pre-tracheal tissue depth in neutral and extended neck positions. Neck extension was accomplished by placing the pillow under the patient's back. Results Difference of pre-tracheal tissue depth is correlated well with neutral depth(r=0.721) and BMI(r=0.436), known risk factors of tube displacement. Conclusions Unintentional tube displacement is the most common serious complication associated tracheostomy, it is important to predict probability of tube displacement and use extended-length tube for risky patients. Differences in pre-tracheal tissue depth with neck posture measured by ultrasound were correlated well with risk factor of tubal displacement. Differences in pre-tracheal tissue depth with neck posture may be used to predict the risk of tracheostomy tube displacement.

Developing neural network models for early detection of cardiac arrest in emergency department

장동현 Kangwon National University 2019 국내석사

배경: 과밀화된 응급실에서 심정지 발생 가능성이 큰 환자를 자동으로 찾아내는 기법은 매우 유용하게 활용될 수 있다. 이 연구의 목적은 응급실에서 심정지 발생 가능성이 큰 환자들을 찾아내는 인공신경망 모델을 개발하고 그 성능을 평가하여 보는 것이다. 방법: 본 연구는 2008년에서 2016년까지 단일 3차 의료기관의 응급실에 내원한 환자들의 전자의무기록을 기반으로 하였고, 모델에 의한 심정지 예측 후 24시간 이내에 실제 심정지가 발생한 경우를 적절한 예측 결과라 정의하였다. 인공신경망 모델은 Multilayer Perceptron (MLP), Long-Short-Term Memory (LSTM), 그리고 이 둘의 복합 모델로 총 3가지 모델을 작성하였다. 이들 작성된 인공신경망 모델들을 기존에 활용되고 있던 위험 예측 모델인 Modified Early Warning Score (MEWS)를 비롯하여 고전적인 기계학습 모델인 로지스틱 회귀분석과 랜덤 포레스트 기법과 비교하여 분석하였다. 비교 분석을 위한 척도로는 AUROC, 민감도, 특이도, 양성예측률, 음성예측률을 이용하였다. 결과: 연구 기간 총 374,605명의 환자가 응급실을 방문하였고, 이 환자들을 대상으로 2,910,321번의 업데이트 데이터가 생성되었다. 이들 데이터를 기반으로 작성된 인공신경망 모델들은 모두 비교에 활용한 다른 모델들에 비하여 통계적으로 유의하게 높은 AUROC값을 보였고, 인공신경망 모델들 중에서는 복합 모델이 가장 높은 AUROC 값을 보였다. MLP, LSTM, 복합 모델 각각의 AUROC는 0.929, 0.933, 0.936, 이에 대한 95% 신뢰구간은 각각 0.926-0.932, 0.930-0.936, 0.933-0.939였다. 인공신경망 모델을 MEWS를 비롯한 기존의 다른 모델들과 민감도, 특이도, 양성예측률, 음성예측률을 비교하기 위하여 MEWS 점수 3점 이상, 4점 이상, 5점 이상을 역치 값으로 하는 정도와 유사한 정도의 분류 비율을 가지도록 설정한 후 각각의 지표들을 비교하였을 때 대부분에서 인공 신경망 모델, 특히 복합 모델은 특이도를 제외한 대부분의 지표에 있어 통계적으로 유의하게 더 좋은 결과 값을 보였다. 결론: 인공신경망 모델은 응급실에서 심정지가 발생할 가능성이 높은 환자를 선별하는데 있어 MEWS 및 고전적인 기계학습 모델에 비하여 더 좋은 성능을 보여주었다. 그 중 MLP와 LSTM을 모두 활용함으로써 기본 정보 및 시간에 따라 변화하는 정보를 모두 포함한 복합 모델이 가장 좋은 성능을 보였다. Background: Automated surveillance for cardiac arrests would be useful in overcrowded emergency departments. The purpose of this study is to develop and test artificial neural network (ANN) classifiers for early detection of patients at risk of cardiac arrest in emergency departments. Methods: This is a single-center electronic health record (EHR)-based study. The primary outcome was the development of cardiac arrest within 24 hours after prediction. Three ANN models were trained: multilayer perception (MLP), long-short-term memory (LSTM), and hybrid. These were compared to other classifiers including the modified early warning score (MEWS), logistic regression, and random forest. We used AUROC, sensitivity, specificity, positive predictive value (PPV), and negative predictive value (NPV) for the comparison. Results: During the study period, there were a total of 374,605 ED visits and 2,910,321 patient status updates. The ANN models (MLP, LSTM, and hybrid) achieved higher AUROC (AUROC: 0.929, 0.933, and 0.936; 95% confidential interval: 0.926-0.932, 0.930-0.936, and 0.933-0.939, respectively) compared to the non-ANN models, and the hybrid model exhibited the best performance. The ANN classifiers displayed higher performance in most of the test characteristics when the threshold levels of the classifiers were fixed to display the same positive result as those at the three MEWS thresholds (score ≥3, ≥4, and ≥5), and when compared with each other. Conclusions: The ANN improves upon MEWS and conventional machine learning algorithms for the prediction of cardiac arrests in emergency departments. The hybrid ANN model utilizing both baseline and sequence information achieved the best performance

Development of a clinical scoring system for appendicitis in children presumed to have appendicitis

정수한 Kangwon National University 2019 국내석사

Purpose: The purpose of this study was to develop a clinical scoring system for appendicitis in children presumed to have appendicitis who visit the emergency department. Methods: This was a registry based retrospective study which was conducted in a pediatric emergency department between September 2015 and December 2016. Patients aged from 4 to 17 years who had a Likert scale > 1 of 5 Likert scale for possibility of appendicitis were included. Multiple logistic regressions based on Akaike information criterion using variables of clinical features, inflammatory markers were performed for a clinical scoring system of pediatric appendicitis. Results: A total of 233 patients were included and 39.9% had a final diagnosis of 11 appendicitis. The final model with the lowest Akaike information criterion (171.7) was consisted of five variables, including vomiting (1 point), absence of watery diarrhea (1 point), duration of symptoms ≤ 3 days (1 point), rebound tenderness (1 point), and WBC count >10.0 x 10914 /L (2 points). The area under the receiver operating characteristics curve of the model was 0.781 (95% CI, 0.708~0.855) and the sensitivity, specificity, positive likelihood ratio and negative likelihood ratio was 78.9%, 66.7%, 2.4 and 0.3 respectively when the clinical scoring system was ≥ 4 of 6 points. Conclusion: The 5 items clinical scoring system has fair performance for prediction of 19 pediatric appendicitis. This simple tool could be able to help to diagnose the pediatric appendicitis and to avoid an unnecessary computed tomography. 목적: 이 연구의 목적은 응급실에 방문하는 급성충수염의 의심되는 소아 환자들에 있어서 급성충수염을 예측할 수 있는 임상적 도구를 개발하는 것이다. 방법: 2015년 9월에서 2016년 12월까지 소아 응급실을 방문한 환자들의 레지스트리를 기반으로 하여 후향적 연구로 진행되었다. 급성 충수염 리컬트 척도 2점 이상의 4세에서 17세 환자들이 포함되었고 분석에 포함된 변수로는 성별, 나이, 급성충수염의 가족력, 증상기간, 발열, 구역, 구토, 식욕부진, 물설사, 복통위치, 압통위치, 반발통, 복근 긴장, 통증점수, 혈액검사(백혈구, 호중구비율, C-반응성 단백), 영상검사결과 (전산화 단층촬영, 초음파), 최종진단명이었다. 분석방법으로는 예측 인자를 분석하기 위해 환자군과 대조군의 단변량 분석, 다중로지스틱 회귀분석을 시행하였고, 유의한 변수들을 이용하여 예측 도구를 개발하였다. 결과: 총 233명의 환자가 포함되었고 이 중 39.9%가 최종적으로 급성충수염으로 진단되었다. Akaike information criterion을 이용한 최종 모델에서 구토(1점), 물설사 없음 (1점), 증상 3일이하(1점), 반발통 (1점), WBC >10,000(2점), 이렇게 5개의 변수가 포함되었다. 총점 6점중 4점 이상으로 하였을 때 AUROC 는 0.781 (95% CI, 0.708~0.855) 이었고 민감도, 특이도, positive likelihood ratio and negative likelihood ratio는 각각 78.9%, 66.7%, 2.4 and 0.3 순이었다. 결론: 5가지 인자들로 구성된 새로운 임상적 도구는 급성충수염을 예측하는데 좋은 성과를 보여주었고 이러한 간단한 도구로 소아의 급성충수염을 진단하고 불필요한 CT 촬영을 피하는데 도움을 줄 수 있을 것으로 판단된다.

Development and validation sepsis clustering model with longitudinal multi-modal data

성민동 Graduate School, Yonsei University 2023 국내박사

패혈증은 감염에 대한 조절되지 않은 숙주의 반응으로 인해 발생하는 생명을 위협하는 장기 기능 장애로 정의된다. 그러나 패혈증의 이질성으로 인하여 패혈증에 대한 표준 검사법은 없다. 최근 유전체, 데이터 과학 및 기계 학습의 발전은 의학을 개인화 정밀화하는데 큰 공헌을 하고 있다. 특히 단세포 수준에서 전사체학을 분석하는 기술이 개발되어 많은 질병의 기초 생물학에 대한 이해를 더욱 향상시켰다. 최근, 패혈증에 대한 분류를 하고자 하는 연구는 이전에 있었으나, 구분을 하는데 있어 필요한 기간이 길다거나, 입실시의 변수만을 가지고 분류를 하는 한계점이 있었다. 따라서, 본 연구는 이질적인 패혈증을 딥러닝 방법을 이용하여 분류를 하고자 한다. 특히, 패혈증의 정도가 심한 패혈증성 쇼크에 대해서는 시간이 갈수록 어떠한 변화가 있는지 혈액의 면역세포들에 대해서 단일세포전사체 분석 및 사이토카인 분석을 진행하고자 한다. 후향적 코호트는 MIMIC-IV 데이터셋을 사용하였다. MIMIC-IV 데이터셋에서 MIMIC-IV 데이터셋에 모든 환자가 포함된 전학습 집합과 패혈증으로 분류된 환자만 포함된 패혈증 집합 두 가지 데이터셋을 만들었다. 로지스틱 회귀분석을 이용하여 연령, 성별 등 인구통계학적 변수와 함께 패혈증 집합에서 28일 사망률과 연관성이 높은 시간에 따라 변하는 변수 100개를 확인하였다. 선택된 변수로 설정된 전학습 집합 내의 환자들은 '상태 임베딩 벡터'로 지칭되는 환자의 현재 상태를 나타내는 벡터로 전학습 모델인 변형된 트렌스포머 (Transformer) 모델을 학습하였다. 전학습 모형을 이용하여 패혈증 집합의 상태 임베딩 벡터를 계산하였다. 이어서, 이러한 임베딩 벡터들은 합의 k-평균 알고리즘을 사용하여 군집 분석을 진행하였다. 생성된 군집 패혈증 표현형에서 임상 변수를 비교하였고, 이러한 표현형을 추가로 분석하기 위해 군집별 생존 분석을 수행하였다. 기존 임상지수와 비교하는 것 외에도 진단 및 예후 마커로 임상에서 많이 활용되는 SOFA(순차 장기부전 평가) 점수를 활용해 패혈증 환자의 28일 사망률을 예측하는 두 가지 모델을 개발했다. 이 모델들은 우리의 분석을 통해 얻은 패혈증 클러스터의 유무에 따라 개발되었다. 모델의 성능은 AUROC(Area Under the Receiver Operating Characteristic) 메트릭을 사용하여 평가하였고, 특징 중요도는 SHAP(Shapley Additive Explanations)을 사용하여 평가하였다. 패혈증 환자를 종단적으로 분석하기 위해 두개의 전향적 코호트를 구성하였다. "전향적 코호트 I"은 2022년 4월부터 6월까지 세브란스병원 응급실에 입원한 패혈증 쇼크 환자 4명으로 구성되었으며, "전향적 코호트 II"는 중환자실 입실 환자 중 20명의 패혈증 환자와 20명의 염증이 있지만 패혈증이 없는 환자로 구성하였다. 전향적 코호트 I에서, 혈액 샘플은 패혈증성 쇼크(시점1), 쇼크가 해결되었을 때(시점2), 퇴원 전(시점3)의 3번의 시점에서 수집되었습니다. 수집된 혈액 샘플에서 혈장과 말초혈액 단핵구 (PBMC)를 분리하였다. 혈장에서 패혈증과 관련된 사이토카인을 측정하고, PBMC를 이용하여 단세포 RNA를 추출하여 분석하였다. 전향적 코호트 II에서는 각각의 환자에서 입실 후 0일, 1일, 3일, 7일에 혈액 샘플을 채취하였다. 혈장은 혈액 샘플에서 분리되었다. PBMC의 단일 세포 전사체는 전향적 코호트 I에서 분석되었다. 패혈증과 관련된 사이토카인은 또한 두 전향적 코호트에서 혈장에서 측정되었다. 전향적 코호트에 후향적 모델을 적용하여 혈액 샘플을 채취한 모든 시점으로부터 상태 임베딩 벡터를 얻은 후, 다음 후향 코호트에서 개발된 k-평균 클러스터링 모델을 사용하여 이러한 벡터를 클러스터링하였다. 군집 분석 결과는 사이토카인 분석 및 단세포 전사체 분석 결과와 비교하였다. 전학습 집합(N=76,943)은 전학습 모델을 훈련시키는 데 사용되었다. 패혈증 세트 (N = 25,951)를 사용하여 패혈증 표현형을 클러스터링하였다. 패혈증 집합은 군집 1에서 가장 예후가 좋고, 군집 5에서 예후가 가장 나쁜 군집으로 하여 1, 2, 3, 4, 5의 5개 군집으로 구분하였으며, 생존 분석 결과 로그랭크 검사 결과 모든 군집의 생존 곡선이 유의미한 것으로 나타났다 (p < 0.001). 군집이 있는 사망률 예측 모형은 군집이 없는 모형인 0.62에 비해 AUROC가 0.65로 나타났다. 클러스터가 있는 모형의 특징적 중요성은 SOFA 점수보다는 클러스터가 가장 중요한 특징임을 보여주었다. 전향적 코호트 I에서 PBMC의 단세포 전사체학을 분석하였다. 환자별 시점별 세포형 분율은 1번 시점에서는 림프구가 감소 추세를 보였고 2, 3번 시점에서는 증가 추세를 보였다. 단핵구는 큰 변화가 없었지만 단핵구를 구성하는 세포의 분포는 변했다. 우리는 단핵구를 추가로 분석하여 단핵구 그룹 5와 6이 시점 1에서 증가했지만 시점 2와 3에서 감소하였으며. 대조적으로 단핵구 그룹 1은 시점 1에서 감소했지만 시점 2와 3에서 증가했다. 이러한 단핵구 그룹의 역할을 확인하기 위해 유전자 세트 농축 분석을 수행 하였다. 단핵구 그룹 5 및 6이 mTORC1 경로와 관련이 있는 반면, 단핵구 그룹 1은 인터페론-감마, 알파 경로와 관련이 있었다. 이들 환자의 상태를 검증하기 위해 매 시점 패혈증과 연관이 있는 것으로 알려진 사이토카인 수치를 측정해 다른 코호트의 정상인 수준과 비교했다. 정상인에 비해 IL-2, 4, 인터페론 감마 농도는 시점 1에서 감소하였고 시간이 지남에 따라 더 감소하였다. 대조적으로, IL-1b, IL-6, IL-10, TNF-alpha 및 CCL2/MCP-1의 농도는 1 시점에서 정상인에 비해 증가했지만, 2 및 3 시점에서 감소했다. 시점 2에서 인터페론 감마 분비를 자극하는 IL-18/IL-1F4는 정상인에 비해 증가했지만, 가장 높은 수준을 보였다. 전향적 코호트 I에서는 12회 지점에 대한 상태 임베딩 벡터를 계산하고 이전 군집화 모형을 사용하였다. 12회 시점부터 군집 3와 군집 4만 확인되었다. 시간이 지남에 따라 예후가 더 좋은 군집의 비율이 증가하는 것을 관찰하였다. 우리는 유전자 세트 농축 연구를 사용하여 클러스터 3와 4의 유전자 발현을 비교했고 군집 4에서 보체, 염증, IL-6 및 IL-2 신호 전달 경로가 우세하며, 저산소증 및 mTORC1 신호전달체계가 군집 4의 단핵구에서 우세하다. 전향적 코호트 II에서는 패혈증군과 비패혈증군 모두 유사한 양상을 보였으나, 패혈증군은 1일차 예후 불량률이 더 높았으며, 시간이 지남에 따라 이 코호트에서도 예후 불량 군집의 비율이 감소하였다. 서로 다른 군집의 CCL2/MCP-1, IL-18/IL-IF4, TNF-α 사이토카인 수치를 비교한 결과 예후가 가장 나쁜 군집 5가 다른 군집에 비해 사이토카인 수치가 높은 것으로 나타났다. 본 연구에서는 패혈증의 이질성을 임상 표현형과 분자 생물학적 표현형, 또한 임상 표현형과 분자 표현형의 연관성으로 평가하였다. 유전체 분석과 빅데이터 기반 딥러닝 기술이 발달하면서 정밀의학과 개인맞춤의학으로 가기 위한 노력이 이어지고 있고, 중환자실 분야도 예외는 아니다. 현재 골든스탠다드 진단검사와 치료법이 없는 패혈증의 이질성을 군집화하는 것이 진단에 유용할 것이며, 이 진단에 따른 개별화된 치료법이 추가로 나올 것이다. Sepsis is a serious condition in which an uncontrolled response to infection leads to life- threatening organ dysfunction. Due to the diverse nature of sepsis, there is no standard test for diagnosing it. Recent advancements in genomics, data science, and machine learning have greatly improved the precision and personalization of medicine. In particular, single-cell transcriptomics analysis technology has been developed to gain further insights into the basic biology of many diseases. Previous studies have attempted to cluster sepsis, but they have been limited by the long time required for classification or by using only admission variables. This study aims to cluster heterogeneous sepsis using a deep learning method, specifically focusing on single-cell transcriptomic of immune cells and cytokine analysis in the blood to investigate changes over time in sepsis shock with severe sepsis. The retrospective cohort used the MIMIC-IV dataset. From the MIMIC-IV dataset, we created two datasets: the pretrain set, which included all the patients in the MIMIC-IV dataset, and the sepsis set, which included only patients who were classified as septic. Using logistic regression analysis, we identified 100 time-varying variables that were highly related to the 28-day mortal- ity rate in the sepsis set, along with demographic variables such as age and sex. The patients in the pretrain set with the selected variables were used as input for a modified transformer model (defined as the pretrain model) to learn a vector representing the patient’s current state, referred to as the “status embedding vector.” The sepsis set was then extracted from the MIMIC-IV dataset. Using the pretrain model, we inferred the status embedding vector of the sepsis set. These embedding vectors were then clustered using a consensus k-means algorithm. Clinical variables were compared in the resulting clustered sepsis phenotypes, and survival analysis was performed to further analyze these phenotypes. In addition to comparing with previous clinical indices, we developed two models that predict the 28-day mortality of sepsis patients using the SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) score, which is widely used in clinical practice as a diagnostic and prognostic marker. These models were developed with and without the sepsis clusters obtained through our analysis. The performance of the models was evaluated using the AUROC (Area Under the Receiver Operating Characteristic) metric, and the feature importance was evaluated using SHAP (SHapley Additive exPlanations). To longitudinally analyze patients with sepsis, two prospective cohorts were established: (1) a cohort consisting of 4 sepsis shock patients admitted to the emergency room of Severance Hospital from April to June 2022, which was referred to as the “prospective cohort I”; and (2) a cohort consisting of 20 sepsis patients and 20 patients with inflammation but not sepsis, who were admitted to the ICU, which was referred to as the “prospective cohort II.” In prospective cohort I, blood samples were collected from these patients at three different time points: (1) during the septic shock period, defined as the T1; (2) at the resolution of shock, defined as the T2; and (3) at the time of discharge from the hospital, defined as the T3. Plasma and peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) were isolated from the blood samples. Cytokines related to sepsis were measured in the plasma, and single-cell RNA was extracted and analyzed using PBMCs. In prospective cohort II, blood samples were collected at 0, 1, 3, and 7 days after admission. Plasma was isolated from the blood samples. The single-cell transcriptomics of PBMC were analyzed in prospective cohort I. Cytokines related to sepsis were also measured in the plasma in both prospective cohorts. Clinical indicators that were most similar to the analyzed results were identified to incorporate more immunological information into the clustering model. By applying the retrospective model to the prospective cohorts, we were able to obtain the status embedding vectors from all time points when blood samples were collected. These vectors were then clustered using the k-means clustering model developed in the retrospective cohort. The results of the clustering analysis were compared with those of the cytokine analysis and single- cell transcriptomics analysis. The pretrain set (N = 76,943) was used to train the pretrain model. The sepsis set (N = 25,951) was used to cluster the sepsis phenotypes. The sepsis set was divided into five clusters: clusters 1, 2, 3, 4, and 5, with the worst prognosis in cluster 5. The survival analysis showed that the survival curve of all clusters was meaningful as a result of the log-rank test. (p < 0.001). The mortality prediction model with cluster showed AUROC as 0.65 compared to 0.62, which was the model without the cluster. The feature importance of the model with cluster showed that the most important feature was the cluster rather than the SOFA score. In the prospective cohort I, we analyzed the single-cell transcriptomics in PBMCs. When we calculated the cell type fraction at each time point for each patient, we observed that lymphocytes showed a decreasing trend at T1 and increasing trends at T2 and T3. Monocytes did not change much, but the distribution of cells constituting the monocytes changed. We further analyzed the monocytes and found that the monocyte subcluster 5 and 6 increased at T1, but decreased at T2 and T3. In contrast, monocyte subcluster 1 decreased at T1, but increased at T2 and T3. We also performed gene set enrichment analysis to confirm the role of these monocyte subcluster and found that monocyte subcluster 5 and 6 were related to the mTORC1 pathway, while monocyte subcluster 1 were related to the interferon-gamma and alpha pathway. To verify the conditions of these patients, we measured cytokine levels known to be associated with sepsis at each time point and compared them with levels in normal people in other cohorts. Compared to normal people, levels of IL-2, 4, and IFN-gamma decreased at T1 and decreased further over time. In contrast, levels of IL-1b, IL-6, IL-10, TNF-alpha, and CCL2/MCP-1 increased compared to normal people at T1, but decreased at T2 and T3. IL-18/IL-1F4, which stimulates interferon gamma secretion, increased compared to the normal group but showed the highest level at T2. In the prospective cohort I, we calculated status embedding vectors for 12 time points and used a previous clustering model. Only sepsis cluster 3 and 4 were identified from the 12 time points. As time went on, we observed an increase in the proportion of clusters with a better progno-sis. We evaluated the gene expressions of sepsis cluster 4 compared to 3 and found that the complement, inflammtory, IL-6, and IL-2 signaling pathways were dominant in cluster 4. Ad- ditionally, we observed that the hypoxia and mTORC1 signaling pathways were dominant in cluster 4 among monocytes. In the prospective cohort II, both the sepsis and non-sepsis groups showed similar patterns, but the sepsis group had a higher rate of poor prognosis on day 1. Over time, the proportion of poor prognosis clusters decreased in this cohort as well. We compared the CCL2/MCP-1, IL-18/IL-IF4, and TNF-𝛼cytokine levels of the different clusters and found that cluster 5, which had the poorest prognosis, had higher levels of cytokines compared to the other clusters. In this study, the heterogeneity of sepsis was evaluated with clinical phenotypes and molecular biological phenotypes, also the association of clinical phenotype and the molecular phenotype. With the development of genome analysis, and deep learning technology based on big data, efforts are being made to go to precision medicine and personalized medicine, and the intensive care field is no exception. Clustering the heterogeneity of sepsis, which currently does not have a golden-standard diagnosis test and treatment, will be useful for diagnosis, and further individualized treatments according to this diagnosis will come out.

Nanopillar surface promotes cardiomyocyte differentiation through modulation of focal adhesions in pluripotent stem cell-derived embryoid body

추이룽후이 Korea University 2018 국내박사

만능줄기세포 유래 배상체에서 나노 원기둥 구조 표면의 초점 접착 신호 조절 기전을 통한 심근세포 분화 촉진 연구 Name: CUI LONGHUI Department: 의 학 과 Thesis Advisor: 임 도 선 최근 화학적 자극을 이용한 만능줄기세포 분화 방법에서 벗어나, 세포배양 미세 환경을 조절함으로써 만능줄기세포로부터 다양한 세포로의 분화 효율을 높이려는 시도가 많아지는 추세다. 기존 연구에 따르면, 만능줄기세포의 타입별 분화는 세포가 접촉하는 나노 수준의 굴곡 표면 부착 반응에 따라 영향 받을 수 있다고 보고되었다. 하지만, 세포가 접촉하는 나노 굴곡 표면에서 주는 물리적 자극이 만능줄기세포로부터 어떠한 신호전달 경로를 통하여 심근 세포로의 분화를 유도하는지에 대한 메커니즘을 보고한 연구는 없다. 따라서, 본 연구는 특수 제작된 나노 원기둥 구조를 포함하는 세포 배양 용기를 이용하여 만능줄기세포 유래 배상체의 심근세포 분화를 유도하고, 만능줄기세포 분화과정에서의 나노 굴곡 표면 역할과 세포 신호전달 기전에 관하여 연구를 진행하였다. 만능줄기세포 유래 배상체를 다양한 직경을 가지는 나노 원기둥 구조표면 (Large; 280-360 nm, Medium; 200-280 nm, Small; 120-200 nm)에서 배양 및 심근세포 분화를 유도하였다. 분화 8일째 Large 나노 원기둥 구조표면에서 배양한 만능줄기세포 유래 배상체는 다른 그룹에서 배양한 배상체보다 특이적으로 심근세포 분화가 많이 일어난 것으로 확인되었다. 또한, 심근세포 관련 유전자 (α-MHC, cTnT, cTnI) 발현은 Large 나노 원기둥 구조표면에서 배양한 배상체에서 Flat 표면에서 배양한 배상체 보다 증가한 것으로 나타났다. 그 밖에 Large 나노 원기둥 구조표면에서의 배상체 초점 부착 관련 마커인 vinculin이 부착 초기 단계부터 재 분포되는 현상을 확인하였다. 또한 인산화된 FAK 발현양은 Large 나노 원기둥 구조표면에서 배양한 배상체가 Flat한 표면에서 배양한 배상체 보다 감소되는 것으로 확인되었다. 이 연구 결과는 세포 접촉 표면인 나노 원기둥 직경이 만능줄기세포 유래 배상체의 분화에서 중요한 요소로 작용하고 그 메커니즘은 FAK 의존적인 신호전달 경로를 통하여 작용할 수 있다는 것을 제시하였다. 결과적으로, 생체 내 세포가 접촉하는 미세 환경 중의 나노 구조를 모방하기 위한 취지에서 제작된 나노 원기둥 구조표면은 앞으로 만능줄기세포 분화뿐만 아니라 다양한 성체줄기세포의 분화 및 성체 세포의 반응성을 조절하기 위한 연구에 응용할 수 있는 기반을 마련해 줄 것이라 기대한다. Recently, various approaches have been developed to control the microenvironment of pluripotent stem cells (PSCs) in order to regulate the fate of cellular differentiation. Previous reports demonstrated that lineage-specific differentiation could be affected by the surface nanotopography of the embryonic stem cell (ESC) contact area. However, much of the underlying mechanism has not been properly elucidated. This study focused on the effect of the gradient nanopillar surface on the differentiation fate of PSCs derived embryoid bodies (EBs). EBs were cultured on three differently sized nanopillar surfaces (Large, 280–360 nm; Medium, 200–280 nm; and Small, 120–200 nm) and were induced for cardiomyocyte differentiation. At differentiation day 8, the Large gradient nanopillar surface significantly promoted the EB cardiac differentiation potential and expression of cardiac markers such as α-MHC, cTnT, and cTnI was also upregulated in EBs. Vinculin expression was redistributed to the contact area on the Large gradient nanopillar surface and focal adhesion kinase (FAK) phosphorylation also decreased in EBs cultured on the Large gradient nanopillar surface when compared to EBs cultured on a Flat surface. These results suggest nanopillar diameter to be an important parameter in EB cell fate specification via FAK. In summary, bio-inspired gradient nanotopography surfaces with 280–360 nm-sized pillars can be used to generate more efficient and reproducible EB-derived cardiomyocytes that can contribute to regenerative medicine.

Cancer-derived tissue chip and nanovesicle for ovarian cancer treatment

정영신 Graduate School, Yonsei University 2023 국내박사

The current paradigm of cancer medicine focuses on patient- and/or cancer-specific treatments, which has led to continuous progress in the development of patient representatives (e.g., organoids) and cancer-targeting carriers for drug screening. As breakthrough concepts, i) living cancer tissues convey intact profiles of patient-specific microenvironmental signatures. ii) The growth mechanisms of cancer mass with intense cell-cell interactions can be harnessed to develop self-homing nano-targeting by using cancer cell-derived nanovesicles (CaNVs). Hence, we developed a tissueoid model of ovarian cancer (OC) by culturing OC patient tissues in a 3D gel chip, whose microchannel networks enable perfusion to maintain the tissue viability. A novel model of systemic cancer responses was approached by xenografting OC tissueoids into ischaemic hindlimbs in nude mice. CaNVs were produced to carry general chemotherapeutics or new drugs under pre/clinical studies that target the BRCA mutation or energy metabolism, thereby increasing the test scope. This pioneer study cross-validates drug responses from the OC clinic, tissueoid, and animal model by demonstrating the alignment of results in drug type-specific efficiency, BRCA mutation-dependent drug efficiency, and metabolism inhibition-based anti-cancer effects. Hence, this study provides a directional foundation to accelerate the discovery of patient-specific drugs with CaNV application towards future precision medicine. 현재의 암 의학 패러다임은 환자 또는 암 특이적 치료법에 초점을 맞추고 있으며, 이는 약물 스크리닝을 위한 생체 내 미세환경 모사체(예: 오가노이드) 및 암 표적 운반체 개발의 지속적인 발전으로 이어졌다. ‘i) 살아있는 암 조직은 환자별 미세 환경 특징의 손상되지 않은 프로필을 전달한다. ii) 강력한 세포 간 상호작용을 갖는 암 덩어리의 성장 메커니즘은 암 세포 유래 나노베지클(CaNV)을 사용하여 자가 유도 나노 표적화를 개발하는 데 활용할 수 있다.’와 같은 획기적인 개념들이 본 연구에서 제시되고 있다. 따라서, 우리는 생체 내 3차원 미세혈관구조를 모사한 생체칩에서 난소암 환자의 조직을 배양하고, 관류를 통해 조직의 생존력을 유지할 수 있는 난소암 조직 칩 모델을 개발하였다. 전신적인 암 반응을 알 수 있는 새로운 모델에 대한 연구는 난소암 조직을 쥐의 허혈성 뒷다리에 이식함으로써 접근하였다. CaNVs는 BRCA 돌연변이 또는 에너지 대사를 표적으로 하는 전임상 연구에서, 일반적인 항암 화학 요법 또는 신약을 운반하기 위해 제작되었으며, 이를 통해 실험의 범위가 더욱 확대되었다. 본 선구적인 연구는 약물 유형별 효율성, BRCA 돌연변이 의존적 약물 효율성 및 대사 억제 기반 항암 효과의 결과들이 일치하는 것을 입증함으로써, 난소암 환자의 실제 임상에서의 결과와 난소암 조직 칩 및 동물 모델로부터의 약물 반응을 교차 검증했다. 따라서, 본 연구는 미래의 정밀의학을 향한 CaNV 응용을 통해 환자 맞춤형 치료제의 발견을 가속화할 수 있는 방향적 기반을 제공한다.

Development and Validation of the Excess Mortality Ratio-based Emergency Severity Index using Chief Complaint of Emergency Patient

홍기정 Kangwon National Univ. 2010 국내석사

Objectives Noting the lack of a feasible and objective method to compare the severity of emergency patients, we developed and internally validated the Excess Mortality Ratio-based Emergency Severity Index (EMR-ESI) using chief complaints. Subjects and methods We used data from the National Emergency Department Information System between January 2005 and December 2008 of Korea. We obtained hospital mortality corresponding to the initial chief complaint presenting to emergency department. And then we computed the EMR-ESI by the ratio of the sex-age standardized hospital mortality for each chief complaint versus the sex-age standardized mortality of the entire 2006 whole population. We tested the discrimination power of the EMR-ESI on the prediction of mortality and admission using the area under the receiver operating characteristic curve (AUC) from a multivariate logistic regression model adjusted with clinical parameters. To test the goodness-of-fit of the logistic model, we calculated the Hosmer-Lemeshow Chi-Square. Results To develop and internally validate the EMR-ESI, 2,444,214 patients with 5,425 chief complaint codes in 2005 to 2007 were enrolled. The EMR-ESI distributed from 0 to 1866 (mean±standard deviation: 1.25±2.95; median 0.94). The adjusted odds ratio of the EMR-ESI (unit= 1.0) for hospital mortality was 1.151(95% Confidence Intervals: 1.147 to 1.154). The AUC to predict hospital mortality, ED mortality, admission mortality, and admission was 0.944, 0.983, 0.882 and 0.724, respectively. 1,441,351 patients in 2008 were included for external validation. The AUC to predict mortality in hospital, ED, inpatient ward, and admission was 0.938, 0.981, 0.884 and 0.737 by external validation. Conclusion The EMR-ESI showed very good performance for prediction of mortality and tolerable performance for the prediction of admission. 응급 환자 치료의 우선 순위 선정을 위한 초기 분류를 위해서는 응급 환자의 중증도에 대한 정확한 평가가 중요하다. 이전에 개발된 중증도 평가 방법의 경우에는 평가자의 주관적 판단이 개입할 개연성이 있으며, 응급실의 제한된 시간과 의료 자원 등을 고려하면 적용의 제한점이 있다. 본 연구에서는 응급 환자의 주증상별 초과 사망률을 이용하여 응급 중증도 지수를 개발하고, 이 도구의 타당도를 평가하고자 하였다. 연구 방법 본 연구는 2005년 1월부터 2008년 12월까지 36개월간 국가응급의료전산망에 등록된 임상 정보를 이용하여 진행한 후향적 관찰 연구이다. 응급실을 방문하게 한 주증상별로 병원내 사망률을 산출하였다. 이후에 주증상별 성-연령 표준화 사망률과 2006년 대한민국 전체 인구 집단을 대상으로 한 성-연령 표준화 사망률의 비를 계산하였고, 이를 새로운 응급 중증도 지수로 제안하였다. 여러 임상 인자를 보정한 다변량 회귀 분석을 통한 the area under the receiver operating characteristic curve (AUC) 수치를 이용하여, 응급 환자의 사망과 입원에 대한 응급 중증도 지수의 예측력을 검증하였다. 연구 결과 응급 중증도 지수의 개발과 내적 타당도 평가를 위해, 2005년부터 2007년까지 연구 대상 병원을 방문한 2,444,214명의 응급 환자의 임상 정보와 이들이 호소한 5,425개의 주증상을 사용하였다. 응급 중증도 지수는 0에서 1,866까지 분포하였고, 평균값은 1.25이고 표준 편차는 2.95, 중위값은 0.94였다. 병원내 사망에 대한 응급 중증도 지수의 보정된 우도비는 1.151(95% 신뢰구간: 1.147, 1.154)였다. 병원내 사망, 응급실 사망, 입원후 사망, 병원 입원의 예측에 대한 AUC값은 각각 0.944, 0.983, 0.882, 0.724였다. 2008년에 연구 대상 병원을 방문한 1,441,351명의 환자를 대상으로 외적 타당도를 평가하였다. 외적 타당도 평가를 위해 분석한 병원내 사망, 응급실 사망, 입원후 사망, 병원 입원의 예측에 대한 AUC값은 각각 0.938, 0.981, 0.884, 0.737였다. 결론 응급 중증도 지수는 사망에 대해서 매우 우수한 예측력을 보여 주었고, 병원 입원에 대해서도 우수한 예측력을 보여 주었다. 따라서 본 연구에서 개발한 응급 중증도 지수를 이용하여 응급 환자의 중증도를 평가하고 임상 결과를 예측할 수 있다.