http://chineseinput.net/에서 pinyin(병음)방식으로 중국어를 변환할 수 있습니다.
변환된 중국어를 복사하여 사용하시면 됩니다.
- 中文 을 입력하시려면 zhongwen을 입력하시고 space를누르시면됩니다.
- 北京 을 입력하시려면 beijing을 입력하시고 space를 누르시면 됩니다.
RISS 인기검색어
- 검색키워드
- 학과정보 : 의학과(분자종양의학 전공) (검색결과 56 건)
-
Introduction Although recent advances in immune checkpoint inhibitors have revolutionized the treatment of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC), there is no precise method to predict response on these agents. We set out to investigate whether transcriptome-based molecular subtypes in lung adenocarcinoma (LUAD) and lung squamous cell carcinoma (LUSC) can predict response to immune checkpoint inhibitors. Furthermore, we tested the efficacy of trabectedin targeting tumor-associated macrophages on EGFR-mutant LUAD, which is reported to be resistant to immune checkpoint inhibitors. Methods From our previous transcriptome sequencing data obtained from 87 LUAD and 101 LUSC specimens (N=188), we performed unsupervised clustering and characterized a variety of immunogenomic determinants including mutation, cytolytic activity, interferon-γ signature, the expression of immunoregulatory molecules, and immune cell composition deconvoluted by CIBERSORT. Then, we applied a prediction algorithm to the mRNA expression data from 35 NSCLC patients treated with anti-PD-1 therapy (GSE93157 as the Barcelona cohort) and tested if our transcriptome based molecular subtyping can predict the treatment response to anti-PD-1 treatment. And, we tested the anti-tumor efficacy of the novel, recently FDA-approved immunotherapeutic drug, trabectedin, targeting tumor-associated macrophages (TAMs) by utilizing a genetically engineered bitransgenic mouse model of human EGFR-mutant (L858R) LUAD. Results Unsupervised hierarchical clustering analyses of transcriptome sequencing data in LUAD and LUSC revealed three and two distinct clusters, respectively. Cluster 1 in each histology had higher expression of immune regulatory molecules, more increased cytolytic activity, and higher IFN-γ signature, and more abundant infiltration of immune cells, whereas other cluster(s) had significantly decreased immune regulatory molecules and MHC molecules, as well as the lower fraction of immune cells with higher tumor purity. Therefore, cluster 1 in LUAD and LUSC was considered as the immunogenic subtype, and other clusters were considered as the immune-resistant subtype. Immunogenic subtype (cluster 1) in LUAD had a high fraction of CD8 T cells and memory B cells, while a low fraction of regulatory CD4 T cells (Treg) and tumor-associated dendritic cells. Immune-resistant subtype in LUSC showed more infiltration of Treg cells. When our molecular subtyping was applied to the Barcelona cohort, we observed concordance between the predicted immunogenic subtype and the disease control status after the treatment with anti-PD-1 treatment (AUC=0.71, P=0.039). Furthermore, trabectedin decreased tumor burden and prolonged survival in bitransgenic mouse lung cancer model driven from human EGFR-mutation. Administration of trabectedin resulted in a dramatic decrease of TAMs and cancer cells, and a restoration of alveolar macrophages. Conclusions Our study suggested that molecular stratification based on transcriptome sequencing data in NSCLC could identify distinct immune-based molecular subtypes that could be utilized to predict response to immune checkpoint inhibitors. This work further proposes the anti-tumor effect of trabectedin on EGFR-mutant NSCLC by targeting TAMs and ameliorating the tumor immune microenvironment. Thus, the NSCLC molecular stratification framework could aid in discovery and development of rational treatment options for patients with NSCLCs. 서론 최근 면역관문 억제제의 발전은 비소세포폐암의 치료에 일대 변혁을 가져왔다. 그러나, 일부 환자에서만 치료 효과를 보이고 있으며, 약물의 효과를 예측하는 정확한 방법은 아직 없는 상태이다. 이에 폐선암과 폐 편평상피세포암에 대한 인간 전사체 분석에 기반하여 분자 단계에서 하위유형으로 나누고, 이러한 분자학적 특징과 면역관문 억제제의 치료효과 간의 상관관계를 연구하였다. 또한 면역관문 억제제에 치료효과가 미미하다고 알려진 인간표피성장인자 수용체 (EGFR) 돌연변이 폐선암에서의 치료제로서, 종양관련 대식세포에 작용하는 trabectedin이 치료 효과가 있는지를 조사하였다. 연구방법 87명의 폐선암 환자와 101명의 폐 편평상피세포암에서 얻은 transcriptome 정보를 비감독 클러스터링 (unsupervised clustering)을 통해돌연변이, 세포용해 활성도, 인테페론 감마 시그니처, 면역조절 분자 표현 정도, CIBERSORT를 통한 면역 세포 조성 예측과 같은 다양한 면역유전체적 요인들을 포함한 분자학적 특성을 확인하였다. 그리고 예측 모델을 활용하여, PD-1 억제제를 투여 받은 35명의 전이성 피소세포폐암 환자 (GSE93157; Barcelona 코호트)의 유전자 정도를 활용하여, 분자학적 하위 분류가 PD-1 억제제의 치료 반응을 예측할 수 있는지를 확인하였다. 마지막으로, 유전적으로 인간표피성장인자 수용체 (EGFR) 돌연변이를 가진 bitransgenic mouse model에게 최근 FDA에서 승인된 면역치료제이면서 종양관련 대식세포에 작용하는 것으로 알려진 trabectedin이라는 신약을 투여하여 치료효과를 측정하였다. 연구결과 폐선암과 폐 편평상피 세포암으로 진단 받은 환자에서 얻은 transcriptome 정보를 비감독 클러스터링 (unsupervised clustering) 하였을 때, 폐 선암 환자는 크게 3 그룹으로 나뉠 수 있고, 폐 편평상피 세포암 환자는 크게 2 그룹으로 나뉘는 것을 확인하였다. 각 조직형에서, Cluster 1은 면역 조절 인자가 높게 발현하고 있었고, 세포용해 활성도와 인터페론 감마 시그니처가 증가되어 있었으며, 종양 내 면역 세포의 침윤이 증가되는 것으로 예측되었고, 각 조직형에서 이외의 Cluster 들은 면역 조절 인자의 발현 및 MHC 항원이 감소되어 있을 뿐만 아니라, 종양 내 면역 세포의 침윤이 적은 것으로 예측되었다. CIBERSORT를 이용하여 면역세포 분율예측 (immune deconvolution)을 시행하였을 때, 폐 선암에서는 면역원성 종양 (Cluster 1)의 경우, CD8 T 세포 및 memory B 세포의 분율이 높은 반면, regulatory CD4 T 세포와 종양관련 수지상세포의 분율이 감소하는 것으로 예측되었다. 폐 편평상피 세포암에서의 면역 저항성 종양의 경우, regulatory CD4 T 세포이 증가하는 것으로 예측되었다. 분자학적 분류를 Barcelona 코호트에 적용하였을 때, 예측되는 분자학적 그룹과 PD-1 억제제 치료시의 질병 억제 상태 (disease control status)간의 일치성이 높은 것으로 확인되었다 (AUC=0.71, P=0.039). 마지막으로, trabectedin은 인간표피성장인자 수용체 (EGFR) 돌연변이를 가진 이중형질전환유전자 마우스 모델 (bitransgenic mouse model)에서 종양의 크기를 감소시키고, 생존율을 증가시키는 동시에, 폐포 대식세포를 증가시키고, 종양관련 대식세포를 감소시키는 효과를 보였다. 결론 본 연구는 비소세포폐암에서 전사체 정보에 기반한 분자학적 분류가 면역 관련 분자학적 분류를 뚜렷하게 보여줄 수 있고, 이는 면역관문 억제제의 치료효과를 예측할 수 있음을 제시하고 있다. 또한 인간표피성장인자 수용체 (EGFR) 돌연변이를 가진 폐선암에서 종양관련 대식세포를 표적으로 하는 trabectedin의 항암효과를 확인할 수 있었다. 따라서, 비소세포폐암의 분자학적 계층화는 비소세포폐암 환자의 치료방법의 개발과 발전에 기여할 수 있을 것이다.
-
-
-
-
-
-
-
-
-
연관 검색어 추천
이 검색어로 많이 본 자료
활용도 높은 자료
