Andreev pair transport in graphene-superconductor hybrid devices

박건형 Pohang University of Science and Technology 2020 국내박사

일반 금속 (N)-초전도체 (S) 접합에서 일어나는 양자 전도 현상은 안드레브 반사라고 하는 위상 결맞음 전자 쌍의 전도 현상으로 설명될 수 있다. 특정한 조건 하에서, 이러한 안드레브 반사는 흥미로운 현상을 보여주게 되는데, 예를 들면 강한 수직 자기장 하에서 일어나는 안드레브 가장자리 상태 및 N-S-N 접합에서 일어날 수 있는 교차 안드레브 반사 등이 있다. 원자 하나 두께를 가지는 그래핀이라는 물질은 고유의 에너지 밴드 구조와 밸리 대칭성, 페르미 에너지 조율의 용이성을 가지고 있어 저차원 물리 연구에 매우 적합하며 이러한 위상 결맞음 전도 현상을 관측하는 데 이상적인 물질이다. 본 논문은 특정한 조건 하에서 그래핀-초전도체 소자에서 일어나는 안드레브 전자쌍의 양자 전도 특성에 대해 주로 연구한 내용을 담고 있으며 다음과 같은 두 주제로 나뉘어져 있다. 첫 주제는 그래핀 홀막대(Hall bar) 소자에서 전파되는 안드레브 가장자리 상태를 다루고 있다. 둘째 주제는 두 장의 겹층 그래핀을 이용한 소자에서 일어나는 교차 안드레브 반사에 대해 다루게 되는데, 이 때 경쟁적으로 함께 일어날 수 있는 현상들을 억제하여 쿠퍼 쌍 분리 (Cooper pair splitting)의 효율을 높이는 연구에 대하여 논할 것이다. 첫째 주제에서는 양자 홀 효과 하에서 그래핀-초전도체 접합의 계면에서 전파되는 안드레브 전자쌍에 대한 연구를 기술할 것이다. 강한 수직 자기장 하에서, 안드레브 반사된 준입자들은 위상 결맞음 안드레브 가장자리 상태가 되어 계면을 따라 전파되게 된다. 이 때, 단층과 겹층 그래핀에서 가장자리 전류가 가지는 밸리 편광 효과는 측정되는 전도율에 독특한 결과를 가져다 준다. 본 연구에서는 나이오븀 초전도체의 임계 자기장 이하에서 양자홀 효과를 관측하기 위해 그래핀의 위아래를 육방정 질화붕소로 둘러싸는 방식으로 양질의 단층과 겹층 그래핀 소자를 제작하였다. 또한 우리가 사용한 세 단자 측정법은 가장자리 전류의 상류와 하류 부분의 전압 차를 동시에 각각 측정할 수 있게 하였다. 1 T의 자기장 하에서, 전류의 상류와 하류에서 초전도 근접 효과로 인해 일어나는 전도율 상승 효과를 관측하였다. 두 부분에서 일어나는 초전도 근접 효과는 동일한 초전도 에너지 간극과 동일한 채움인자 (filling factor)에서 일어나는 것을 알 수 있었다. 이 결과는 가장자리 전류의 상류와 하류 부분이 그래핀-초전도체 계면의 안드레브 가장자리 상태를 통해 결맞음이 유지됨을 보여주는 것이라 할 수 있다. 이 초전도 근접 효과는 자기장과 온도를 변화시키면서 다시 확인하였고, 시료의 가장자리 부근에서 일어나는 상호 밸리 산란이 초전도로 인한 전도율 향상을 감소시킴을 보였다. 또한, 이러한 전도율 향상 효과는 가장자리 채널의 수가 증가할수록 커짐을 확인하였다. 둘째 주제에서는, 수직으로 적층된 두 장의 겹층 그래핀에서 일어나는 쿠퍼 쌍 분리 현상에 대해 다루고 있다. 교차 안드레브 반사 (CAR)는 쿠퍼 쌍 분리 현상의 역과정으로서, 하나의 일반 전극에서 들어오는 전자가 하나의 초전도체를 통해 또다른 일반 전극으로 정공을 반사하는 것을 말한다. 이 전자와 정공은 초전도 결맞음 길이 안에서 양자역학적으로 서로 얽혀 있게 된다. 이를 위해 하나의 초전도체와 연결된 두 겹층 그래핀을 수직 적층한 소자를 제작하였고, 두 겹층 그래핀 사이의 간극을 초전도체의 결맞음 길이보다 아주 작게 조절하였다. 비국소 세 단자 측정 결과 강한 음수의 미분 저항을 얻었는데, 이것은 고효율의 CAR 소자가 성공적으로 제작되었음을 의미한다. 또한, 겹층 그래핀의 각 전기화학적 퍼텐셜을 개별적으로 조절하여 CAR 현상을 방해하는 다른 경쟁 현상들을 효과적으로 억제할 수 있었는데, 바이어스 전압과 온도에 따라 비국소 미분 저항이 예측대로 변하는 것을 함께 확인하였다. Quantum transport in a normal metal (N)-superconductor (S) junction can be described by transport of phase coherent electron pairs, known as Andreev reflection. Under certain conditions, Andreev reflection exhibits exotic features such as Andreev edge states (AES) under strong magnetic fields or crossed Andreev reflection (CAR) in a N-S-N junction. One-atom-thick graphene is an outstanding candidate for realizing N-S junctions to investigate these phase-coherent transport physics utitizing its unique energy dispersion relation, easy gate tunability, transparent metallic contacts, and good applicability to low-dimensional electronic devices. In this study, we mainly explored Andreev-pair transport in graphene-superconductor hybrid devices under special conditions. This thesis consists of two main parts. The first part focuses on the propagation of Andreev edge states along the quantum Hall edge channels. The second part deals with the crossed Andreev reflection in double bilayer graphene devices, where the Cooper pair splitting efficiency can be tuned while suppressing the other competing processes. In the first part, coherently propagating Andreev pairs at the interface of graphene (G)-S junction in quantum Hall (QH) regime is investigated. With strong magnetic field, Andreev-reflected electron- and hole-like quasiparticles form phase-coherent Andreev edge states and propagate along the G-S interface. The valley polarization of two opposite chiral edge currents in monolayer and bilayer graphene has unique relation to the total conductance. We fabricated high-quality monolayer- and bilayer-graphene Hall-bar devices by encapsulating graphene sheets with hexagonal boron nitride (hBN) flakes to obtain well-defined QH effect even below the critical field of Nb. A three-terminal configuration was adopted to measure the voltage drops in upstream and downstream sides simultaneously. This allows the detection of the longitudinal conductance and Hall conductance separately, excluding the bulk contribution. At magnetic field of ~1 T, we observed strong zero-bias conductance enhancement in upstream and downstream sides which originated from the superconducting proximity effect. The conductance enhancement in both sides appeared with the same superconducting energy gap and filling factors. This implies that quasiparticles in upstream and downstream sides are coherently coupled with each other via Andreev edge states at the G-S interface. We also confirmed the superconducting proximity effect in the QH regime by varying magnetic fields and temperatures. The intervalley scattering from the sample edges and G-S interface may decrease the conductance enhancement. The proximity-induced conductance enhancement becomes more evident as more edge channels participate in the Andreev reflection process. In the second part, Cooper pair splitting in vertically-stacked double bilayer graphene is investigated. As an inverse process of Cooper pair splitting, crossed Andreev reflection (CAR) is a nonlocal process that converts an incoming electron (hole) from one normal electrode to an outgoing hole (electron) in another normal electrode through a superconductor. These entangled quasiparticles in different normal electrodes are coherently coupled within the superconducting coherence length. We fabricated vertically stacked double bilayer graphene connected via a superconducting electrode and achieved a spacing between bilayer graphene sheets far shorter than the superconducting coherence length. We confirmed the highly efficient CAR effect by observing strong negative differential resistance in a nonlocal three-terminal configuration and demonstrate that the competing processes against the CAR can be effectively suppressed by separately tuning the chemical potential of each bilayer graphene. The dependence of nonlocal signals on bias voltage, temperature, and chemical potential is consistent with the predicted CAR process.

Plasma oxidized LDL induces procoagulant profiles through increased lysophosphatidylcholine and Lp-PLA2 activity in subjects with hypercholesterolemia

Lee, Da-hyoung Graduate School, Yonsei University 2017 국내석사

연구목적: 혈액 응고시간과 혈중 대사체 변화를 혈중 oxidized LDL (ox-LDL)농도에 따라 관찰한다. 이 연구에서는 혈액의 응고시간, 혈중 대사체와사이토카인의 변화가 ox-LDL 농도에 따라 어떻게 달라지는지 고콜레스테롤혈증의 경계선에 있는 대상자들을 통해 관찰하고자 한다. 연구방법: 경기도 고양시 일산병원에 정기 건강검진 방문자 중 고콜레스테롤 경계선에 있는 지원자를 대상으로 한다. 낮은 ox-LDL그룹과 높은 ox-LDL그룹으로 나누어 대사체 변화 및 혈액 응고시간 및 응고인자의 변화를 관찰한다. 대사체 분석은 Ultra Performance LIquid Chromatography (UPLC)-LTQ-Orbitrap XL Mass Spectrometric analysis를 사용하며 non-targeted metabolic pattern analysis를 이용해 lysophosphatidylcholine (lysoPC)의 프로필을 분석한다. 혈액응고인자는 prothrombintime (PT)과 activated partial thromboplastin time (aPTT)을 Sysmex CA-1500 coagulation analyzer를 통해 측정한다. 또한 Interleukin (IL)-6, IL-1β, tumor necrosis factor (TNF-α) 등 염증지표와 LP-PLA2대사체 간의 상관관계들을 PCA, OPLS-DA로 SIMCA를 통해서 분석한다. 혈중 대사체 및 혈액 응고인자와 ox-LDL의 상관관계를 비교 분석해 대사체 분석이 대사질환 발병 가능성 예측에 갖는 타당성을 확인하고자 한다. 연구결과: 높은 ox-LDL농도를 가지는 그룹에서 유의적으로 PT와 aPTT가 감소했으며 Lp-PLA2활성도가 증가했다. 높은 ox-LDL그룹은 또한 17가지 lysoPC 농도가 유의적으로 증가했다. ox-LDL 이 PT, aPTT와 음의 상관관계를 가졌으며, Lp-PLA2활성도, lysoPC와는 양의 상관관계를 가졌다. 높은 ox-LDL 농도가 고콜레스테롤혈증 경계선에 있는 대상자의 혈액 응고촉진 상태 발병에 연관되어있을 수 있다. LDL콜레스테롤의 산화가 lysoPC의 생성과 혈액의 응고 특성에 책임이 있음을 시사한다. Objective: This study investigated the differences in coagulation time and plasma metabolomics according to circulating oxidized (ox-)LDL levels in hypercholesterolemic subjects. The objective of this study is to investigate relationships between those biomarkers. Methods: 131 subjects with borderline-to-moderate hypercholesterolemia (serum cholesterol ≥200 mg/dL) were divided into low ox-LDL (n=66) and high ox-LDL (n=65) groups. Results: After adjusting for gender, alcohol intake, and body mass index (BMI), the high ox-LDL group had significant decreases in prothrombin time (PT) and activated partial thromboplastin time (aPTT) and increases in Lp-PLA2 activity. The high ox-LDL group had significant increases in the levels of 17 lysophosphatidylcholines (lysoPCs) (14:0, P-16:0, 15:0, 16:1, 16:0, P-18:1, 17:0, 18:3, 18:2, 18:1, 20:5, 20:4, 20:3, 20:2, 22:6, 22:5, and 22:4) than the low ox-LDL group. Furthermore, ox-LDL was negatively correlated with PT and aPTT, and positively correlated with Lp-PLA2 activity. There were also positive correlations among ox-LDL, Lp-PLA2 activity, and all 17 lysoPCs. All lysoPCs (except lysoPC 18:3) were negatively correlated with PT, and all lysoPCs (except lysoPC 18:3 and lysoPC 20:4) were negatively correlated with aPTT. Conclusion: High ox-LDL could be involved in the development of the procoagulation state in subjects with borderline-to-moderate hypercholesterolemia. In particular, LDL oxidation may be responsible for the generation of lysoPCs, the coagulatory properties of which are regulated by both the chain length and the degree of saturation of the fatty acyl moiety.

Effect of the 252A>G of the lymphotoxin-α gene polymorphism on inflammatory markers in response to cigarette smoking in Korean healthy men

오수현 Graduate School, Yonsei University 2006 국내석사

Background: The systemic inflammatory response is heightened in smokers. This study examined whether the established cardiovascular risk factor, smoking status, might interact with the lymphotoxin-α (LTA) 252A>G gene polymorphism in determining plasma levels of TNF-α and eventually IL-6, adiponectin and CRP downstream in the inflammatory cascade.Methods & results: After adjustment for age, 208 smokers with an average consumption of 18±1 cigarettes/d had higher levels of TNF-α, IL-6, CRP and urinary excretion of 8-epi PGF2α than nonsmokers (n=272). Nonsmokers with G/G (n=58) had higher concentrations of TNF-α and 8-epi PGF2α than those with A/A (n=90) or A/G (n=124). TNF-α concentrations were higher in smokers than nonsmokers of the same genotype. Smokers with G/G (n=36) showed higher concentrations of TNF-α than those with A/A (n=65). Smokers with G/G had higher levels of circulating IL-6 and urinary 8-epi PGF2α than those with A/G (n=107) or A/A. Furthermore, smokers with A/G or G/G showed lower adiponectin concentrations than those with A/A. The adjusted model TNF-α levels showed main effects of genotype (F=4.897, P=0.028) and for smoking (F=7.240, P=0.001), as well as the smoking status-genotype interaction (F=3.882, P=0.001). TNF-α concentrations had a positive relation with serum concentrations of IL-6 (r=0.385, P<0.001) and a negative relation with adiponectin (r=-0.123, P<0.05).Conclusion: Our results suggest that LTA 252A>G polymorphism may modulate the inflammatory effects and oxidative stress of smoking in healthy men. The detrimental effect of smoking on inflammatory markers and oxidative stress is most clearly seen in men of genotype 252G/G, suggesting a genotype-specific interaction with smoking. 흡연은 복합적인 유독 화합물의 총체로서 사람에게서 산화적 스트레스를 유발 시키는 환경 인자로 알려져 있다. 흡연으로 인해 신체 내에서 광범위하고 해로운 활성을 가진 활성산소 종(reactive oxygen species,ROS) 농도가 비정상적으로 높아지면, 체내의 항산화계의 방어 한계를 넘어서게 되고 그 결과 체내에서 산화반응이 강하게 일어난다. 이런 때에 항산화 시스템의 균형이 깨지면 산화적 스트레스현상이 일어나게 된다. 이러한 현상이 진행되면 노화, 암을 비롯한 여러 질병의 발병 및 진행에 매우 큰 영향을 주게 된다. 또한 lymphotoxin-α의 유전자 다형성은 TNF-α의 농도상승과 관련이 깊은 것으로 잘 알려져 있다.본 논문은 Lymphotoxin-α유전자의 252A>G 단일염기다형성(SNP)과 흡연습관이 혈중 염증성 지표의 농도와 심혈관계질환의 위험과의 관련성을 살펴보고자 하였다.480명의 40~60세의 건강한 성인 남성을 대상으로 흡연의 여부에 따라서 비흡연군(272명)과 흡연군(208)명으로 분류하였다.Genotype의 결과를 보면 흡연자, 비흡연자간의 genotype별 차이는 나타나지 않았다. 그러나 흡연자, 비흡연자 그룹간에 TNF-α, IL-6, CRP, PGF2α 의 농도가 비흡연자에 비하여 흡연자에서 유의적으로 높게 나타났다.(p<0.05).Genotype별로 살펴보면 TNF-α와 PGF2α 의 농도가 두 그룹 모두에게서 G/G genotype을 가진 그룹에서 유의적으로 높게 나타났다.또한 IL-6와 adiponectin은 비 흡연자 그룹에서는 genotype별로 차이가 나타나지 않았지만 흡연자 그룹에서는 IL-6 의 경우 G/G genotype을 가진 경우 유의적으로 높게 측정되었고, adiponectin의 경우에는 G/G genotype을 가진 경우에 비하여 A allele을 가진 경우 유의적으로 높게 측정되었다. 반면 CRP의 농도는 두 그룹 모두에서 genotype별 차이가 나타나지 않았다.그리고 모든 대상자들을 대상으로 TNF-α농도를 기준으로 보았을 때 adioponectin과는 음의 상관관계(r=-0.123, P<0.05)를 얻을 수 있었고, IL-6와는 양의 상관관계(r=0.385, P<0.001)를 갖는 것으로 조사되었다.흡연과 genotype, 흡연-genotype interactive effect로 나누어 보았을 때, TNF-α는 흡연에 대해서 (F=4.897,P=0.028), genotype(F=7.240,P=0.001), 흡연-interactive effect (F=3.882,P=0,001)로 유의적인 효과를 보였고 8-epi PGF2α를 보면 genotype (F=6.748, P-0,010), 흡연(P=3.684, P=0.049), 흡연-genotype interactive effect(F=5.438, P<0.001)로 결과가 나왔다. 반면 IL-6의 경우 genotype(P=2.671, P=0.070)이나 흡연습관(P=3.266, P=0.072) 을 단독으로 보았을 때는 IL-6의 농도 상승에 끼치는 영향이 유의적이지 않았지만, genotype과 흡연 습관의 interactive effect를 보니 영향력이 유의적으로 미치는 것(F=2.634, P=0,016)으로 나타났다.본 연구의 결과를 통해 보았을 때 건강한 한국인 성인 남성에게서 흡연여부와 Lymphotoxin-α 유전자의 252A>G 단일염기다형성이 혈장 TNF-α, IL-6, adiponectin 농도와 소변 내 PGF2α 의 농도와 관련이 있으며 이러한 염증성 지표에 대한 영향력으로 보았을 때 Lymphotoxin-α 유전자의 252A>G 단일염기 다형성과 흡연은 심혈관계질환 위험요소와 관련이 있다고 사료된다.

Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity is associated with oxidative stress and inflammatory markers in untreated essential hypertensive patients

김윤경 Graduate School, Yonsei University 2009 국내석사

Objective : The aim of this study was to understand the role of Lp-PLA2 in hypertension, and evaluates the difference in Lp-PLA2 activity in subjects with or without hypertension and the relation of this enzyme activity to oxidative stress indices and inflammatory makers.Methods and Results : A case-control study in 220 never-treated hypertensive patients and 440 normotensive controls matched for age and gender was conducted. Hypertensive group showed higher Lp-PLA2 activity (35.3±0.8 nmol/mL/min vs. 31.9±0.6; P=0.001) and urinary excretion of 8-epi-prostaglandin F2α (8-epi-PGF2α) (1509±41 pg/mg creatinine vs. 1346±28; P=0.001) compared to control group. Hypertensive group also showed significantly higher plasma oxidized LDL level, lymphocyte DNA damage, serum interleukin-6 (IL-6) and TNF-α concentrations, after adjustment for BMI, smoking, and lipid profiles. In subgroup analysis, there was a direct association between Lp-PLA2 activity and urinary 8-epi-PGF2α level (r=0.204, P=0.003) only in the patient group, but not in controls. In hypertensive group, Lp-PLA2 activity was also positively correlated with IL-6 (r=0.145, P=0.033) and TNF-α (r=0.141, P=0.043). When the study population was divided into tertiles according to the Lp-PLA2 acitivty in controls, only hypertension group showed the differences in lipid peroxidation markers and IL-6 level according to the tertile groups.Conclusions : This study shows that Lp-PLA2 activity, lipid peroxidation and cytokines are increased in never-treated hypertensive patients. Moreover, Lp-PLA2 activity is directly related with lipid peroxidation and cytokines in hypertensive patients. This suggests that Lp-PLA2 may represent a viable novel marker for prooxidation and proinflammation in hypertension.

Higher circulating adiponectins may lower the risk of metabolic disorder even in higher C-reactive protein concentrations : non-diabetic Korean men

최현진 Graduate School, Yonsei University 2006 국내석사

Objective: Plasma adiponectin and C-reactive protein (CRP) are related to metabolic disorder such as obesity, diabetes mellitus (DM) or cardiovascular disease (CVD). We investigated the associate effect of plasma adiponectin and CRP on metabolic disorder in nondiabetic Korean men.Methods: Nondiabetic Korean men (21-70yrs, body mass index: 18.5~33.9kg/m2, n=658) were subdivided into four groups according to median concentrations of adiponectin (4.36μg/mL) and CRP (0.36μg/mL); higher adiponectin/lower CRP (n=172), higher adiponectin/higher CRP (n=159), lower adiponectin/lower CRP (n=153), lower adiponectin/higher CRP (n=174). We measured anthropometric parameters, lipid profiles, insulin resistance (IR), plasma adiponectin, plasma CRP, LDL particle size and coagulation markers.Results: Regardless of plasma CRP concentrations, subjects with higher adiponectin concentrations had lower serum triglyceride, lower atherogenic index, lower IR, higher HDL cholesterol and higher LDL particle size than those with lower adiponectin before (all of p-values <0.001) and after the adjusting for age, body mass index (BMI), cigarette smoking and alcohol drinking (all of p-values<0.01). We also observed the associate effect of adiponectin and CRP on metabolic disorder; subjects with lower adiponectin/higher CRP not only had highest fasting insulin, higher IR, higher platelets and lowest LDL particle size (p<0.001) among four groups before and after the adjustment, but also had higher risk of metabolic syndrome as compared with higher adiponectin/lower CRP groups before [OR:2.994 (CIs:1.739-5.154) p<0.001] and after adjustment [OR:2.253 (CIs:1.085-4.677) p=0.029]Conclusion: we found the associate effect of plasma adiponectin and CRP on metabolic disorder but in non-severe obesity and non-diabetic states, maintaining higher adiponectin concentrations may relatively reduce the risk of metabolic syndrome even though plasma CRP concentrations are high. 혈장 adiponectin과 C-reactive protein (CRP)는 비만, 당뇨병 또는 심혈관계질환과 같은 대사 이상 질환과 관련이 있다고 밝혀져 있다. 본 연구에서는 비당뇨병인 한국인 남성에서 혈장 adiponectin과 CRP의 대사 이상에 어떤 영향을 미치는지를 조사하였다.비당뇨병인 한국남자(21-70세, 체질량지수: 18.5~33.9kg/m2) 658명을 대상으로 하였고 대상자들을 adiponectin (4.36μg/mL)과 CRP (0.36μg/mL)의 중간 농도에 따라서 높은 adiponectin농도/낮은 CRP농도군 (172명), 높은 adiponectin농도/높은 CRP농도군 (159명), 낮은 adiponectin농도/낮은 CRP농도군 (153명), 낮은 adiponectin농도/높은 CRP농도군 (174명) 4그룹으로 나누었다. 본 논문에서는 인체계측 지표들, 지질 수준, 인슐린 저항성 정도, 혈장 adiponectin, 혈장 CRP, LDL particle size와 응고 지표들을 측정하였다.혈장 CRP 농도와 상관없이 높은 adiponectin농도를 가진 군에서 낮은 adiponecin 농도를 가진 군에 비해서 나이, 체질량 지수, 흡연, 알코올 섭취를 보정 전(모든 P값 <0.001)과 보정 후(모든 p값 <0.01)에 낮은 혈청 중성지방, 낮은 atherogenic index, 낮은 인슐링 저항성, 높은 HDL 콜레스테롤과 높은 LDL particle size를 가지는 것으로 나타났다. 또한 4그룹 중에서 낮은 adiponectin농도/높은 CRP농도를 가진 군은 보정 전과 보정 후에 가장 높은 공복 혈당, 높은 인슐린 저항성, 높은 platelets 그리고 가장 낮은 LDL particle size(p<0.001)를 가질 뿐만 아니라 높은 adiponectin농도/낮은 CRP농도를 가진 군과 비교해서 보정 전 [OR:2.994 (CIs:1.739-5.154) p<0.001]과 보정 후 [OR:2.253 (CIs:1.085-4.677) p=0.029]에 대사 증후군에 더 높은 위험도를 가지는 것으로 나타났다.이러한 결과를 바탕으로, 심하지 않은 비만과 비당뇨병 상태에서 혈장 adiponectin과 CRP가 대사 이상에 영향을 미치는 것을 알 수 있고, 혈장 CRP농도가 높더라도 높은 adiponectin 농도를 유지하는 것이 대사 증후군의 위험도를 상대적으로 낮출 수 있을 것이라는 것을 알 수 있다.

Association of the Gly82Ser polymorphism in the receptor for advanced glycation end-products (RAGE) with circulating levels of soluble RAGE and inflammatory markers in nondiabetic and nonobese Koreans

박계영 Graduate School, Yonsei University 2006 국내석사

RAGE는 immunoglobulin superfamily에 속하는 multiligand receptor로서 AGEs이외에도 다양한 ligands와 결합하여 병리생리학적인 상태를 유발하는 것으로 알려져 있다. RAGE에 ligand가 결합하여 상호작용하게 되면 세포내 여러 자극들에 의해 시그널이 전달되면서 NF-kB가 활성화되어 결국 여러가지 과정을 거쳐transcription 증가로 산화스트레스를 유발하면서 인슐린저항성을 초래하고 염증반응에 관여하게 된다. 또한, RAGE의 soluble한 형태인 sRAGE는 endogeneous inhibitor로서 RAGE의 활성을 저해하여 RAGE-ligand 결합을 막고, 항염증반응에 영향을 미친다. 최근 RAGE 유전자의 82번 위치에 변이주가 존재할 경우, ligand와의 친화력 증가를 통한 체내 강력한 산화스트레스와 염증반응이 진행됨이 알려졌다. 따라서, 본 연구에서는 한국인에서 RAGE G82S 유전자 다형성과 혈중 sRAGE 농도 및 체내 염증성 지표와의 상관관계에 대해 알아보고자 한다.30-69세의 BMI 18.5-29.9kg/m2의 건강한 성인 남자 1096명과 여자 580명을 대상으로 RAGE 유전자의 82번 위치의 다형성을 살펴보았다. G82S 유전자형과 혈중 sRAGE 농도가 유의적인 차이를 보였으며(P<0.001), 혈중 sRAGE 농도는 G/S군과 S/S군에 비해 G/G군에서 유의적으로 높았다(G/G:1038±33, G/S:809±19, SS:428±43 pg/mL). 그러나, 혈청 AGE(P=0.033), 인슐린저항성 지수인 HOMA-IR(P<0.001), 체내염증반응 지표인 혈청TNF-α(P=0.033)와 혈청CRP(P=0,002), 지질과산화 지표인 소변내 PGF2a(P=0.028)의 경우에는 G/G군과 G/S군에 비해 S/S군에서 유의적으로 높았다. 혈중 sRAGE 농도는 hs-CRP와 음의 상관관계를 보여주었으며(r=-0.250, P<0.001), 혈청내 AGE 농도는 TNF-α 농도와 양의 상관관계를 보여주었다(r=0.398, p<0.001).이러한 결과를 바탕으로, 특히 건강한 성인에서의 RAGE 82번 위치의 S/S 유전자형은 혈중 sRAGE 낮은 농도, 염증반응과 산화 스트레스, 체내 인슐린저항성에 영향을 미치며 이는 심혈관 질환의 위험요인으로 작용함을 알 수 있다. Objective: The association between the Gly82Ser (G82S) polymorphism in the receptor for advanced glycation end-products (RAGE) gene and circulating levels of soluble RAGE (sRAGE), AGE and inflammatory markers in nondiabetic/nonobese Koreans.Methods: A total of 1096 men and 580 women with age 30-69 years and BMI 18.5-29.9 kg/m2 were recruited. Anthropometries, lipid profiles, glucose, insulin, insulin resistance (IR), RAGE G82S polymorphism, sRAGE, AGEs, and inflammatory markers were measured.Results: There was a significant association between G82S genotypes and plasma sRAGE concentrations (P<0.001). sRAGE concentrations were significantly higher in subjects with the G/G genotype (1038±33pg/ml) than in those with the G/S (809±19pg/ml) or the S/S (428±43pg/ml) genotype. The G82S genotypes in the RAGE gene were associated with serum AGE (P=0.033), homeostasis model assessment-IR (HOMA-IR) (P<0.001), plasma tumor necrosis factor- α (TNF-α) (P=0.033), serum C-reactive protein (CRP) (P=0.002) and urinary excretion of 8-epi-Prostandin F2α (PGF2α) (P=0.028) after adjusting for sex, age, body mass index, cigarette smoking and alcohol drinking. Subjects with the S/S genotype showed higher levels of serum AGE, HOMA-IR, plasma TNF-α, serum CRP and 8-epi-PGF2α than those with the G/G or G/S combination. The sRAGE levels showed a negative relation with hs-CRP (r=-0.250, P<0.001). The AGE concentrations showed a positive relation with TNF-α levels (r=0.398, P<0.001).Conclusion: Subjects with homozygosity for the minor S allele of the G82S polymorphism had higher risk factors for cardiovascular disease such as low sRAGE levels, inflammation, oxidative stress and IR as compared with those bearing at least one G allele.

Interactive effect of Interleukin-6 and C-reactive protein (CRP) single nucleotide polymorphisms (SNPs) on serum CRP concentration

백진경 Graduate School, Yonsei University 2006 국내석사

Objective: CRP levels, one of cardiovascular disease (CVD) risk factors, are known influenced by CRP gene or IL-6 gene. Therefore, it was investigated the interactive effect of IL-6 (-572G>C) and CRP SNPs (-717G>A, 1444C>T, 2147A>G) on serum CRP concentration in healthy adult male Korean.Methods & Results: Healthy adult men (age≥20 years, n=677) were genotyped at -572 G>C IL-6 gene. Six hundred and seventy seven subjects were examined; homozygous for the G allele (n=371), heterozygous for the G and C allele (n=264), and homozygous for the C allele (n=42). Subjects with CC genotype showed higher concentrations of CRP (P=0.027) and IL-6 (P=0.028) compound with G allele carriers after age-adjustment. Among 677 study subjects, 676 were genotyped at -717G>A CRP gene (-717GG: n=513, -717GA: n=150, -717AA: n=13), 672 at 1444C>T CRP gene (1444CC: n=580, 1444CT: n=85, 1444TT: n=7), and 668 at 2147A>G CRP gene (2147AA: n=273, 2147AG: n=296, 2147GG: n=99). There were no significant differences in CRP concentrations according to genotypes of each SNPs in CRP gene (-717G>A: P=0.922, 1444C>T: P=0.188, and 2147A>G: P=0.287). However, we found the gene-gene interaction between IL-6 -572 and CRP SNPs on CRP concentration; subjects with variant allele at CRP SNPs showed highest CRP levels when they have the genotype ‘CC’ at IL-6 -572 (F=7.806, P=0.005; F=8.398, P=0.004; and F=7.564, P=0.006, respectively).Conclusion: The present data showed that CRP concentration appeared more influenced by IL-6 gene (-572G>C) rather than CRP SNPs (-717G>A, 1444C>T, and 2147A>G), however the concentrations may be interactively affected by IL-6 -572 and CRP SNPs when subject with CC genotype at IL-6 -572 have allele variant at CRP SNPs. 우리나라 성인 남성에서 심혈관계 질환자의 발병률이 빠르게 증가하는 추세를 보이고 있으며 그 심각성이 강조된다. 비만과 더불어 중성지방, 혈압, HDL-콜레스테롤, 공복혈당 등의 대사증후군 요인들, 지질 수치 등의 영향으로 인하여 그 위험 요인이 증가하고 있는 추세이다.최근 염증지표가 심혈관 질환의 위험과 높은 상관성을 보인다는 보고가 많아지고 있다. 대표적 염증성 지표로는 C-reactive protein (CRP), Interleukin-6 (IL-6), Tumor necrosis factor-α (TNF-α) 등이 있으며 이들은 유전적 요인과 식이, 음주, 흡연과 같은 환경적인 요인에 의해 영향을 받는다. 또한 염증반응은 이러한 염증성 지표들간의 상호 작용에 의해서 서로 영향을 주고 받는다. 특히 간에서 생성되는 CRP는 CRP 유전자에 의해서 영향을 받지만 최근 몇몇 연구에 따르면 IL-6유전자에 의해서 발현이 조절된다는 보고도 있다.따라서 본 연구에서는 건강한 한국인 성인 남성 677명을 대상으로 심혈관계 질환위험 요소 중 하나인 CRP농도에 IL-6 유전자 및 CRP 유전자가 어떤 영향을 미치는지 살펴보았고, 또 이들 유전자의 상호 작용효과도 살펴보았다.총 677명을 대상으로 IL-6 유전자 -572 위치의 다형성을 분석한 결과 G/G 371명, G/C 264명, C/C 42명이었고, 이 중 C/C 유전자형을 가진 집단의 염증지표 값이 유의적으로 높게 나타났다 [(CRP : G/G: 0.56 ± 0.05, G/C: 0.50 ± 0.05, CC: 0.85 ± 0.17, P=0.032), (IL-6 : G/G: 4.31 ± 0.53, G/C: 3.51 ± 0.44, CC : 4.78 ± 0.87, P=0.042)]. 반면 CRP유전자의 3개의 SNPs 각각에서 유전자형에 따른 CRP농도는 유의적인 차이가 없는 것으로 나타났다 (-717G>A: P=0.922, 1444C>T: P=0.188, 2147A>G: P=0.287). 한편 IL-6 -572G>C와 CRP SNPs 각각을 대상으로 CRP농도에 대한 상호 작용 분석에서는 IL-6 -572의 CC 유전자형을 가진 경우 CRP SNP의 변이형 allele을 보유한 집단에서 가장 높은 CRP농도를 보이는 것으로 나타났다 (F=7.806, P=0.005; F=8.398, P=0.004; F=7.564, P=0.006). 이는 연령, 비만도, 음주, 흡연을 보정한 경우에도 보여졌다.결론적으로 한국인 성인 남성에서 IL-6 -572G>C 유전자는 CRP농도에 직접적으로 영향을 미치며 특히 위험군인 IL-6 -572CC 유전자형을 가진 사람에서 CRP SNPs의 변이형을 보유한 경우 CRP 농도가 휠씬 더 증가하는 것으로 나타나 심혈관계 질환 위험을 높이는 것으로 판단된다.

Interactions between the APOA5 -1131T>C and the FEN1 10154G>T polymorphisms on ω6 polyunsaturated fatty acids in serum phospholipids and coronary artery disease

박주연 Graduate School, Yonsei University 2011 국내박사

Objective : We determined the contribution of the combination of FEN1 10154G>T with the most significant association in the analysis of plasma arachidonic acid (AA, 20:4ω6), and the APOA5-1131T>C on phospholipid ω6PUFA and coronary artery disease (CAD). Methods and Results: Patients with CAD (n=807, 27-81 years) and healthy controls (n=1123) were genotyped for FEN110154G>T and APOA5-1131T>C. We found a significant interaction between these two genes for CAD risk P=0.007) adjusted for confounding factors. APOA5-1131C allele carriers had a higher CAD risk (OR:1.484, 95% CI:1.31-1.96; P=0.005) compared with APOA5-1131TT individuals in the FEN1 10154GG genotype group but not in the FEN1 10154T allele group (OR:1.096, 95% CI:0.84-1.43; P=0.504). Significant interactions between these two genes were also observed for the AA proportion (P=0.040) and the ratio of AA/linoleic acid (LA, 18:2ω6) (P=0.004) in serum phospholipids of controls. The APOA5-1131C allele was associated with lower AA (P=0.027) and AA/LA (P=0.014) only in controls carrying the FEN1 10154T allele. Conclusion : The interaction between these genes suggests that the FEN1 10154T variant allele decreases AA and AA/LA in the serum phospholipids of carriers of the APOA5-1131C allele, but contributes no significant increase in CAD risk for this population subset despite their increased triglylcerides and decreased apoA5.

Associations of the Val279Phe and Ala379Val variants of PLA2G7 gene with plasma lipoprotein-associated phospholipase A2 activity and type 2 diabetes in Korean

김민아 Graduate School, Yonsei University 2009 국내석사

Objective: Associations of PLA2G7 functional SNPs (V279F and A379V) with cardiovascular disease (CVD) or other inflammatory diseases have been reported in several populations. However, associations of these polymorphisms with type 2 diabetes and their functional implications in Lp-PLA2 activity have not yet been documented. The aim of this study was to determine the association of the two functional Lp-PLA2 gene variants (V279F and A379V) with plasma Lp-PLA2 activity and type 2 diabetes in Korean population.Methods: 584 T2DM patients and 2282 healthy controls were genotyped for the Lp-PLA2 SNPs [Val279→Phe (V279F) and Ala379→Val (A379V)]. We calculated odds ratio (OR) for the risk of type 2 diabetes and measured lipid profiles, Lp-PLA2 activities and oxidized LDL levels.Results: The presence of the minor allele of the A379V SNP was associated with a higher risk of type 2 diabetes after adjusting for age, BMI, smoking consumption, blood pressure, medications, triglyceride, HDL-C and LDL-C [OR 1.37 (95% CI 1.05-1.78), P=0.022]. Moreover, carriers with 379V allele showed higher plasma Lp-PLA2 activity and ox-LDL concentration in control subjects. The V279F variant was associated with significantly lower Lp-PLA2 activity in heterozygous subjects and negligible enzyme activity in homozygous subjects. However, V279F polymorphisms did not reach the statistical significance with the risk of type 2 diabetes.Conclusion: Our results demonstrate that the Lp-PLA2 379V variant is associated with higher risk of type 2 diabetes. Our finding adds to the growing body of evidence supporting a pro-inflammatory role for Lp-PLA2 in type 2 diabetes. Lp-PLA2 gene (PLA2G7)은 chromosome 6p21.2-p12에 위치하고 있으며, 이 중 functional missense mutation으로 알려진 Val279→Phe (V279F)과 Ala379→Val (A379V)에 대해 염증 관련 질환과의 연관성 연구와 Lp-PLA2 농도와 관련하여 보고 되고 있다. 그러나, 여러 연구에서 일치되지 않은 결과를 보고 하고 있으며 제 2형 당뇨병과 Lp-PLA2 활성과의 연관성에 관한 연구는 부족한 실정이다. 따라서, 본 연구에서는 chronic low-grade inflammation이 병태생리와 발병에 중요한 역할을 하고 있는 제 2형 당뇨병과 관련하여 한국인에서 Lp-PLA2 gene(PLA2G7)의 V279F와 A379V 변이가 혈장 Lp-PLA2 activity에 미치는 영향과 제 2 당뇨병의 위험과의 연관성을 연구하고자 하였다.제 2형 당뇨로 진단받은 성인 남, 여 584명과 성별을 매치한 건강한 성인 남, 여 2282명을 대상으로 Lp-PLA2 gene(PLA2G7)의 유전자 다형성을 분석하였고, 혈중 지질 농도, Lp-PLA2 활성도, oxidized LDL 수치를 측정하여 당뇨병 위험률을 계산하였다. 그 결과Lp-PLA2 gene(PLA2G7)의 A379V 변이 중 V allele를 가지고 있는 그룹에게서 나이, 체질량지수, 흡연 유무, 혈압, 약물, 중성지방, HDL및LDL콜레스테롤 인자의 보정 후에 제2형 당뇨의 위험이 37% 높은 것으로 나타났다 [OR 1.37 (95% CI 1.05-1.78), P=0.022]. 또한 정상인 그룹에서 379V allele을 가진 사람들이 그렇지 않은 사람들에 비해 Lp-PLA2 activity가 더 높게 나타났고, ox-LDL 농도 역시 현저히 높은 수치를 나타내었다. 반면, V279F 변이를 가진 사람들에게서는 Lp-PLA2 activity가 현저히 낮게 나타났지만 V279F 변이와T2DM 위험도와의 관련성은 통계적으로 유의적인 결과를 보이지 않았다.이러한 연구 결과는 Lp-PLA2 의A379V 변이가 Lp-PLA2 activity 및 제2형 당뇨 위험도 증가와 관련이 있음을 보여주며, 제2형 당뇨에서 Lp-PLA2 의 pro-inflammatory로서의 역할을 뒷받침 해준다고 할 수 있다.

Association of serum phospholipid fatty acids composition with arterial stiffness and metabolic syndrome in Korean men

이미지 Graduate School, Yonsei University 2010 국내석사

Objective: We aimed to clarify the relationship between fatty acid (FA) composition in serum phospholipids and the features of metabolic syndrome (MetS) including other cardiovascular disease (CVD) risk factors in Korean men. We also investigated the association of serum phospholipids FA composition with the brachial-ankle pulse wave velocity (baPWV), a simple and non-invasive index for the severity of arterial stiffness Methods: Men aged from 30 to 79 years old (n=593) were included and measured for dietary fat intake, FA composition in serum phospholipids and baPWV. Results: The levels of each MetS component gradually increased (waist circumferences, blood pressure, triglyceride and glucose) or decreased (high density lipoprotein cholesterol (HDL-C)) corresponding to the number of MetS risk factor (RF). Apolipoprotein (Apo) A1, ApoB, non-HDL-C, atherogenic index, low density lipoprotein (LDL) particle size, homeostasis model assessment-insulin resistance (HOMA-IR), baPWV, and adiponecitn concentrations were also significantly altered corresponding to the number of MetS RF. The proportions of total monounsaturated FA (P=0.005), 16:1 (palmitoleic acid, P=0.002), 18:1ω-9 (oleic acid, P<0.001) and 20:3ω-6 (dihomo-γ-linolenic acid, P=0.005) in serum phospholipids significantly increased corresponding to the number of MetS RF after the adjustment for age and BMI. baPWV was negatively associated with adiponectin levels (r=-0.116, P=0.011) and LDL particle size (r=-0.162, P=0.002) and positively associated with HOMA-IR (r=0.130, P=0.002). In relation with the FA composition in serum phospholipid, baPWV negatively correlated with 18:2ω-6 (linoleic acid, r=-0.150, P=0.005) and 20:4ω-6/20:3ω-6 (arachidonic acid/dihomo-γ-linolenic acid, r=-0.122, P=0.004) and positively correlated with 16:0 (palmitic acid, r=0.112, P=0.005), 18:1ω-9 (r=0.108, P=0.011), 18:3ω-6/18:2ω-6 (γ-linolenic acid/linoleic acid, r=0.133, P=0.002), 20:3ω-6/18:2ω-6 (r=0.142, P=0.001). Interestingly, The MetS proportion was highest in subjects with the lower proportion of 18:2ω-6 (<12.361) and the higher proportion of 20:3ω-6 (≥1.412) (P=0.030). baPWV was observed as with the same pattern shown in MetS distribution after age and BMI adjusted (P=0.015). Conclusion: This present study shows the relationship between the features of MetS and serum phosopholipids FA composition. Furthermore, it suggested for the first time, that the baPWV, a non-invasive marker for arterial stiffness and early atherosclerotic change may be associated with the proportion of 18:2ω-6 and 20:3ω-6 in serum phosopholipids FA in Korean men.