Collective synthesis-ASMS를 이용한 speed up 유효물질 개발

안원 서강대학교 대학원 2016 국내석사

Synthetic studies on ascospiroketal B

최은경 서강대학교 대학원 2015 국내석사

Ascospiroketal B was a kind of secondary metabolites isolated from the Ascochyta slicorniae, a marine-derived fungus. The relative structure of Ascospiroketal B was elucidated by G. M. Kőnig in 2007 by use of various methods except the relative configurations at C2’, C3’ and C15. Key structural features include a tricyclic spiro skeleton and 8 stereogenic centers containg one quaternary carbon center at C2 position. The core structure, including the stereochemistry of the quaternary carbon of Ascospiroketal B spiroketal-γ-butyrolactone were studied for synthesis. Ascospiroketal B는 해양에서 유래된 곰팡이인 Ascochyta slicorniae에서 분리된 2차 대사체이다. Ascospiroketal B의 상대적인 구조는 C2’, C3’, C15위치를 제외하고, 2007년 G. M. Kőnig 연구실에서 다양한 방법을 이용하여 결정하였다. Ascospiroketal B는 3개의 연결된 고리와, C2 위치의4차 탄소를 포함한8개의 입체화학을 갖고 있는 것이 구조적 특징이다. Ascospiroketal B의 4차 탄소의 입체화학을 포함한 핵심 구조인 spiroketal-γ-butyrolactone 합성에 관해 연구하였다.

Synthetic studies on psammaplysin A-J

전보근 서강대학교 대학원 2015 국내석사

Psammaplysin A-J시리즈는 1996년 처음 그 구조가 규명되었고, 이것은Tulambem, Bali, Indonesia, Guam 등의 해양의 해면체 strongylata, Hyattella, Aplysinella 등에서 분리되었다. 대체로 많은 약리 활성을 띠고있으며, spiroisoxazoline moiety를 공통으로 가지고 있다. 만약에 moiety의 합성에 성공한다면 다양한 신약개발에 중요한 전구체로서 활발히 사용될 수 있다. 아직 이 시리즈의 합성은 보고되어 있지 않아서 천연물 전 합성적 측면에서 큰 의의를 지닌다고 할 수 있다. 이 논문은 Psammaplysin시리즈의 spiroisoxazoline moiety 합성에 대한연구결과와 앞으로의 계획에 관한 것 이다. Psammaplysin A-J series was first identified in 1983, which was separated from marine spongesstrongylata, Hyattella, Aplysinella of theTulambem, Bali, Indonesia, Guam, etc. The natural product have in common spiroisoxazoline moiety and generally have many pharmacologically active. If our group successes this total synthesis, the active moiety can be used an important precursor to a variety of drug discovery screen. Up to now there has been no report for the synthesis of Psammaplysin A-J. Therfore, synthesis of spiroisoxazoline moiety of psammaplysins contributes to the synthesis of natural product psammaplysin A-J at the first time. This paper is about the research results and plans for the future for the synthesis of spiroisoxazoline moiety of psammaplysins

(A) Mild Newman-Kwart rearrangement of o-Aryl thiocarbamates : microwave synthesis in ionic liquid medium

강민경 서강대학교 대학원 2015 국내석사

Newman-Kwart rearrangement(NKR)은 페놀로부터 티오페놀을 합성할 수 있는 유용한 방법이다. 이 방법을 통하여 티오에테르, 술폭시드, 술폰, 술폰산 등과 같이 황을 포함한 작용기를 분자 내에 효과적으로 도입할 수 있다. 이를 통하여, Newman-Kwart rearrangement 반응은 합성, 의약화학, 재료, 초분자화학, 농약, 염료 등에서 다양하게 활용 될 수 있다. 아릴그룹의 산소 원자에서 황 원자로의 이동을 이용한 Newman-Kwart rearrangement 반응은 높은 활성화 에너지를 가지기 때문에 높은 온도 (200?300oC)가 필요하다. 높은 온도의 반응 조건 때문에 기술적인 측면과 안정성, 뿐만 아니라 기질의 탄화 현상이나 다른 부가적인 반응들에 대한 문제들도 있다. 하지만 아직까지 마이크로 반응기나 일반적인 가열반응을 통한 재배열 반응이 선호되고 있다. 최근 들어 Moseley 그룹에서 팔라듐을 촉매로 사용하였을 때, 100 oC 정도의 온도에서도 Newman-Kwart rearrangement 반응이 진행 됨을 보고 하였으며,용매의 극성에 따른 NKR의 반응속도 차이에 대한 연구결과를 발표하였다. 이 결과를 바탕으로 다양한 극성을 가지는 용매를 재배열 반응에 적용해 보았으며, 이온성 액체를 사용하였을 때 반응속도가 급격히 증가함을 발견하였다. 또한 선행연구결과에서 보고된 것과 다르게 이온성 액체상에서는 일반적 가열방법보다 마이크로파 반응기를 사용하였을 때에 훨씬 좋은 효과를 보였다. 우리는 실험을 통해서 이온성 액체에서의 Newman-Kwart rearragement에서의 효과를 확인할 수 있었다. The Newman-Kwart rearrangement (NKR) is a useful synthetic tool for converting phenols to thiophenols via their O- and S-thiocarbamates. Indeed, such is the utility that other sulfur-containing functional groups have been readily accessed through this methodology, including thioethers, (homo-chiral) sulfoxides, sulfones and sulfonic acids. Alternatively, this approach can be used to access particular aromatic substitution patterns without the phenol/sulfur function, starting from the many widely available phenols, and de-sulfurizing the hydrolysed thiol once the desired transformations are complete. Consequently, the NKR has seen wide application in synthesis, medicinal chemistry, materials and supramolecular chemistry, agrochemicals and dyes. The NKR proceeds via an O- to S-aryl migration, which has high activation energy, so that high temperatures (200?300oC) are required to access the strained 1,3-oxathietane transition state. Not only do such high temperatures present issues in terms of practicality and safety, but they can also induce “charring” and other undesired side reactions, meaning that fragile substrates are not amenable to the harsh reaction conditions. Nevertheless, thermally induced NKR by microwave or conventionally is commonly referred and recently, Pd-catalyzed NKR in moderate temperature have been reported by Moseley and co-workers. They have also studied the solvent effect for NKR, the reaction rate fits the relative order of solvent polarity. Encouraged by this initial result and explored a range of solvent to can more stabilize polar transition state. Interestingly, in the ionic liquid medium, reaction rate was dramatically improved without undesired side product and microwave was more efficient than thermal heating unlike a result of Moseley. Herein we present ionic liquid effect for the Newman-Kwart rearrangement and a tolerance of substituent on aromatic ring.

Synthetic studies on north western fragment (2) of natural product tausalarin C (1)

이병수 서강대학교 대학원 2015 국내석사

The family of Tausalarin C, which exhibit cytotoxic activity against cancer cell lines, were isolated from icroorganisms,which is symbiotic with sponge Fascaplysinopsis species. In our program for the total synthesis of Tausalarin C (1) involving the assembly of two parts (fragment 2 and fragment 3). this thesis was covered as the synthetic studies on C5"~C14" of fragment 2. 암 세포에 대하여 세포 독성이 있는 것으로 알려진 Tausalarin C 계통의 화합물들은 sponge Fascaplysinopsis 종(種)에 기생/공생하는 미생물로부터 추출되었다. 이 중 Tausalarin C (1)의 전합성을 위해 두 부분으로 나누었다 (조각 2과 조각 3). 이 논문에서는 조각 2의 5” 탄소부터 14” 탄소에 대한 합성적 연구로 다루어졌다.

Microwave-assisted synthesis of 2,3,5,6-Tetrahydroimidazo[1,2-c]quinazoline in water

안수진 서강대학교 대학원 2016 국내석사

Imidazo[1,2-c]quinazoline은 세 개의 고리가 연속적으로 결합된 축합고리 화합물로 다양한 생리활성을 가진 것으로 알려져 있는 imidazole골격과 quinazoline골격으로 구성되어 있다. 5번 위치에 알킬 및 아릴 치환체를 가진 imidazo[1,2-c]quinazoline 유도체들은 의약분야나 살충제 분야에서 매우 유효한 약효를 보여줄 뿐 아니라, 유기발광 디스플레이의 재료로도 사용된다. 하지만 이를 효과적으로 합성하는 방법에 대해서는 현재까지도 많이 보고되어 있지 않을 뿐 아니라, 반응 조건 또한 까다롭다. 본 연구에서는 2-(2-aminophenyl)-imidazole을 1,5-N,N’-bisnucleophile로 사용하여 5번 위치에 다양한 치환체를 가진 2,3,5,6-tetrahydroimidazo[1,2-c]quinazoline의 효과적인 합성법에 대해서 보고하고자 한다. 물을 용매로 하여 마이크로파 반응기에서 2-(2-aminophenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole과 알데히드를 반응시키면 5번 위치에 알킬 및 아릴 치환체를 가진 2,3,5,6-tetrahydroimidazo[1,2-c]qunazolines을 짧은 시간에 높은 수율로 합성할 수 있다. 뿐만 아니라, 물을 용매로 사용함으로써 독성유기용매의 사용을 줄일 수 있으며, 추가적인 정제 과정 없이 필터를 통해 최종 생성물을 얻을 수 있어, 친환경적인 합성이 가능하다. 또한, chloranil을 산화제로 반응에 동시에 사용함으로써 탈수소화 반응을 통해 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]qunazoline의 one-pot 합성도 가능하다.

Synthesis of N-aryl pyrazole fused bicyclic ring deribatives

나란 서강대학교 대학원 2015 국내석사

N-Aryl pyrazole 구조를 가지는 화합물들은 항염제 등 다양한 의약활성을 가지고 있다. 본 연구에서는 N-Aryl pyrazole fused bicyclic system을 구축하였다. Phenylhydrazine을 출발물질로 하여 SN2 reaction, cyclization, desulfurization을 통해 N-Aryl pyrazole 모티브를 구축할 수 있었다. 핵심 반응은 fused bicyclic system을 구축하는데 필요한 C-Cl 결합의 형성과 LDA를 이용한 염기조건하의 cyclization을 포함한다. 아민을 이용하여 여러 유도체를 합성하였다. Molecules comprised of N-Aryl pyrazole structural motif display various pharmacological action related to analgesic, narcotic and antiinflammatory agent. Herein, we disclose a novel approach for preparing N-Aryl pyrazole fused bicyclic system. The synthesis of NAryl pyrazole motif commences with phenylhydrazine as starting material, via SN2 reaction, cyclization and desulfurization. Key steps include formation of C-Cl bond in order to serve fused bycyclic system and basic cyclization using LDA. From the selected amines, plan for constructing pyrazole fused bicyclic ring derivatives is now proceeding

Synthetic studies on fragment B of Pseudolarenone

이진우 서강대학교 대학원 2016 국내석사

A phytochemical investigation of the cone of P. amabilis led to the isolation of Pseudolarenone (1), a structurally novel pentacyclic (5/11/5/6/5) nortriterpenoid lactone. Only few 11-membered large ring triterpenoids were isolated from nature. , Pseudolarenone (1) is the first 11-membered large ring triterpenoid with an unprecedented bicyclo[8.2.1]tridecane core. Although one group attempted to synthesize the bicyclo[8.2.1]tridecane compound, all efforts failed. Herein, nature once again exhibited its fascinating enchantment and excellent skill in the synthesis of complex natural products. Therefore, Pseudolarenone (1) will be an interesting target and challenge for synthetic chemistry. In this paper, we describe a racemic synthesis of fragment B starting from commercially available furfural 2 in 13 linear steps via a rearrangement of carbinol moiety in acidic condition and regioselective and stereoselective aldol reaction as key steps. P. amabilis의 솔방울에 대한 식물 화학적 조사를 통하여 pentacyclic (5/11/5/6/5) nortriterpenoid lactone 구조를 가지는 Pseudolarenone (1)이 규명되었다. 자연계에서 11각 고리 형태의 triterpenoid 구조를 가지는 화합물이 추출된 경우는 매우 드문 일이다. Pseudolarenone (1)은 전례가 없는 bicyclo[8.2.1]tridecane core 를 가지는 11각 고리 형태의 triter-penoid 구조를 가지는 화합물이다. 과거에 bicyclo[8.2.1]tridecane 화합물의 합성에 대한 시도가 있었으나 모두 실패하였다. 이로써, 복잡한 천연 물질을 합성하는데 있어서 자연의 뛰어난 능력을 다시 한번 확인하게 되었다. 그러므로, Pseudolarenone (1)는 합성화학에 있어서 흥미로운 목표이자 도전이 될 것이다. 이 논문에서는 상업적으로 구매할 수 있는 furfural 2을 출발물질로 하여 14 단계에 거쳐 거울상 이성질체가 섞여있는 fragment B를 합성하는 과정과 향후 과제에 대해서 설명하고 있다. 주요 반응으로는 산성 조건에서 carbinol 화합물의 재배열 반응과 자리, 입체 선택적 aldol 반응이 있다.

Synthetic study of Spiroisooxazoline Moiety of Psammaplysin A-J

강에스더 서강대학교 일반대학원 2013 국내석사

Psammaplysin A-J have been isolated from various marine sponges since 1996. Psammaplysin series were found to have moderate in vitro cytotoxicity against the human colon tumor cell line and malaria parasites. They have spiroisooxazoline moiety. The study for synthesis of the spiroisooxazoline moiety can be used for the synthesis of natural products, psammaplysin A-J and drug studies for HIV and malaria. Up to now there has been no report for the synthesis of Psammaplysin A-J. Therefore, synthesis of spiroisooxazoline moiety of psammaplysins contributes to the synthesis of natural product psammaplysin A-J for the first time. Psammaplysin A-J는 해양 해면체에서 분리되어 그 구조가 1996년부터 발표되었다. Psammaplysin 시리즈는 HIV와 말라리아 치료제로써 효능을 갖고 있으며 spiroisooxazoline 구조를 공통적으로 포함하고 있다. 이 공통된 spiroisooxazoline 구조에 관한 합성 연구는 psammaplysin 시리즈를 합성하는 중간체로 쓰이며, 다양한 치환기를 도입하는데 이용 되어 HIV, 말라리아 관련 신약개발에 중요한 전구체로써 사용 될 수 있다. 또한 Psammaplysin 시리즈의 합성은 아직 보고 되어지지 않았다는 측면에서 순수학문으로의 천연물 전합성 연구로써 의미를 갖는다.

Synthetic Studies on C5"-C14" Fragment of Natural Product Tausalarin C

함승모 서강대학교 대학원 2013 국내석사

The family of tausalarin C, which exhibit cytotoxic activity against cancer cell lines, were isolated from microorganisms, which is symbiotic with sponge Fascaplysinopsis species. In our program for the total synthesis of tausalarin C (1) involving the assembly of fragment 3 and fragment 4. this thesis was covered as the synthetic studies on C5"~C14" fragment.