Comparative safety for cardiovascular outcomes of DPP-4 inhibitors versus glimepiride in patients with type 2 diabetes

진혁준 성균관대학교 일반대학원 2017 국내박사

Background: Concerns about cardiovascular safety of dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors persist. This study sought to determine whether there is a differential risk of hospitalization for cardiovascular diseases (CVDs) between DPP-4 inhibitors and glimepiride. Methods: We conducted this retrospective cohort study using the Korean National Health Insurance Service database from December 1, 2008 to December 31, 2013. Study subjects were new users of DPP-4 inhibitors or glimepiride for type 2 diabetes. Outcome was defined as hospitalization for CVDs, including angina pectoris, myocardial infarction, transient cerebral ischemic attack, heart failure, or cerebrovascular disease or any procedure involving coronary artery bypass grafting or percutaneous coronary intervention. We used a Cox proportional hazard model to estimate the adjusted hazard ratios (aHRs) and their 95% confidence intervals (CIs) to assess the risk of CVDs associated with the use of DPP-4 inhibitors compared with glimepiride. Results: The cohort consisted of 1,045,975 patients, with 6,504 in the DPP-4 inhibitors group and 13,447 in the glimepiride group. No significant increased risk of total CVDs was found (aHR=0.87; 95% CI, 0.75–1.01) in the DPP-4 inhibitors versus glimepiride groups. A decreased risk of hospitalization because of CVDs was found among patients with a history of visit for CVDs (aHR=0.73; 95% CI, 0.56–0.97) or with >2.5 years duration of type 2 diabetes (aHR=0.77; 95% CI, 0.66–0.91), in the DPP-4 inhibitor versus glimepiride groups. Conclusions: DPP-4 inhibitors did not increase cardiovascular risk compared with glimepiride regardless of CVD history and diabetes duration.

Trastuzumab deruxtecan 과 HER2 표적 약물의 간질성폐질환 위험성 비교 연구 : 세계보건기구 VigiBase 활용

박소진 성균관대학교 일반대학원 2024 국내석사

Trastuzumab deruxtecan은 구조적으로 Anti-hHER2 항체와 효소로 절단 가능한 펩타이드 링커, 토포이소머라제 I 억제제 페이로드로 구성된 HER2 ADC(Antibody drug conjugates) 약물이다. ADC의 항체 부분이 대상을 특이적으로 인식하기 때문에 정상세포는 공격하지 않아 정상조직의 피해는 최소화하고, 독성이 강한 약물이 세포 안에서 분리되어 항암효과는 극대화하는 기전을 가지고 있다. 그러나 ADC 약물들은 임상시험 과정에서 환자에게 다양한 독성 반응을 나타냈으며, 개발이 중단된 경우도 많다. Trastuzumab deruxtecan의 경우 임상시험 과정에서 관심 부작용으로 간질성폐질환이 확인되었고, 동일한 Anti HER2 ADC 약물인 Trastuzumab emtansine에 비해 간질성폐질환의 위험성이 높게 나왔다. WHO의 VigiBase의 불균형 분석을 사용하여 Trastuzumab deruxtecan의 관심 부작용인 간질성폐질환의 위험성이 허가 후 실제 의료현장에서 얼마나 나타나는지 확인하고자 하는 것이 이 연구의 목적이다. 또한 대륙 간 차이 비교가 가능한 VigiBase database를 활용하여 아시아와 비아시아 지역에서의 간질성폐질환의 위험성을 비교하고 잠재적으로 인종적 차이를 유추해 보고자 한다. 간질성폐질환의 리스크를 평가하기 위하여, World Health Organization safety report database인 VigiBase에 등록된 데이터를 통하여 Reporting Odds Ratios (RORs) 과 Information Component (IC) 값을 계산하였다. 그리고 불균형분석은 Trastuzumab deruxtecan과 Trastuzumab emtansine, Pertuzumab 그리고 Lapatinib을 비교하여 수행되었다. 2021년 1월 23부터 2023년 9월 30일까지 Trastuzumab deruxtecan, Trastuzumab emtansine, Pertuzumab, Lapatinib의 모든 이상반응 보고 건수는 9,030건이었다. 모든 암환자 대상 간질성폐질환 이상반응에 대하여 Trastuzumab deruxtecan이 동일한 Anti-HER2 ADCs 약물인 Trastuzumab emtansine에 비해 ROR 27.93 (95% Confidential interval[CI], 17.58~38.30), IC 0.54 (95% Confidential interval[CI],0.30~0.78)로 간질성폐질환의 위험성이 높은 것으로 확인되었다. Pertuzumab과 비교 결과 ROR 72.51 (95% Confidential interval[CI],55.82~89.19), IC 0.98 (95% Confidential interval[CI], 0.74~1.22)로 Trastuzumab deruxtecan 이 간질성폐질환의 위험성이 높았고, Lapatinib의 경우 간질성폐질환의 케이스가 없어 분석되지 않았다. Trastuzumab deruxtecan에 대하여 아시아에서 치료받은 환자와 비아시아에서 치료받은 환자를 비교했을 때 ROR 4.43 (95% Confidential interval[CI], 0.30~8.55), IC 1.87 (95% Confidential interval[CI], 0.90~2.85)로 아시아에서 치료받은 환자들의 간질성페질환의 위험성 이 높았으며, 이는 엔허투의 임상시험의 결과와 유사한 분석 결과를 나타내었다. 아시아 지역 내에서 Trastuzumab deruxtecan과 Trastuzumab emtansine의 간질성폐질환 위험성을 비교한 결과 ROR 16.79 (95% Confidential interval[CI], 8.76~24.82), IC 1.02 (95% Confidential interval[CI], -0.12~2.15)로 Trastuzumab deruxtecan이 간질성폐질환의 위험성이 높은 것으로 확인되었다. 또한 비아시아 지역 내에서 Trastuzumab deruxtecan과 Trastuzumab emtansine의 간질성폐질환 위험성을 비교한 결과 ROR 32.97 (95% Confidential interval[CI], 21.71~44.22), IC 0.54 (95% Confidential interval[CI], 0.29~0.78)로 Trastuzumab deruxtecan이 간질성폐질환의 위험성이 높은 것으로 확인되었다. 이 연구를 통해 글로벌 약물감시 데이터 베이스를 사용하여 Trastuzumab deruxtecan의 관심 부작용인 간질성폐질환을 감지하고 Trastuzumab deruxtecan 의 안전성을 모니터링하기 위한 능동적인 안전 감시의 필요성을 강조할 수 있었다. 그러나 이 연구의 결과만으로 Trastuzumab deruxtecan이 기타 HER2 표적 약물들에 비해 간질성폐질환의 위험성이 더 높다고 단정 지을 수는 없다. Trastuzumab derusxtecan의 메커니즘 및 생물학적 요인에 대해서도 추가 연구가 필요할 것으로 판단된다. 그리고 Real world 데이터를 활용한 지속적인 약물감시 연구가 수행되어야 할 것이다. Trastuzumab deruxtecan is a HER2 ADC (Antibody Drug Conjugates) drug that structurally consists of an anti-hHER2 antibody, a peptide linker that can be cleaved with an enzyme, and a topoisomerase I inhibitor payload. Because the antibody portion of the ADC specifically recognizes the target, it does not attack normal cells, minimizing damage to normal tissues, and has a mechanism to maximize the anticancer effect by separating highly toxic drugs within cells. However, ADC drugs showed various toxic reactions in patients during clinical trials, and in many cases, development was discontinued. In the case of Trastuzumab deruxtecan, interstitial lung disease was identified as a side effect of interest during clinical trials, and the risk of interstitial lung disease was found to be higher compared to Trastuzumab emtansine, the same anti-HER2 ADC drug. The purpose of this study is to confirm the risk in real world data after approval for interstitial lung disease, a side effect of Trastuzumab deruxtecan, using WHO's disproportionality analysis of VigiBase. In addition, I would like to compare the risk of interstitial lung disease in Asia and non-Asia regions using the VigiBase database, which can compare differences between continents, and potentially infer racial differences. To assess the risk of interstitial lung disease, reporting odds ratios (RORs) and Information Component (IC) were analyzed from data registered in VigiBase, the World Health Organization safety report database. And the disproportionality analysis was performed by comparing with Trastuzumab deruxtecan and Trastuzumab emtansine, Pertuzumab, and Lapatinib. From January 23, 2021 to September 30, 2023, the number of reports of all adverse events in Trastuzumab deruxtecan, Trastuzumab emtansine, Pertuzumab, and Lapatinib was 9,030. For adverse events with interstitial lung disease in all cancer patients, Trastuzumab deruxtecan had a higher risk of interstitial lung disease than Trastuzumab emtansine, which is the same anti HER2 ADCs drug, ROR 27.93 (95% Confidential interval [CI], 17.58~38.30) and IC 0.54 (95% Confidential interval [CI], 0.30~0.788) were found to be at high risk of interstitial lung disease. As a result of comparison with Pertuzumab, ROR 72.51 (95% Confidential interval [CI], 55.82~89.19) and IC 0.98 (95% Confidential interval [CI], 0.74~1.22), and Trastuzumab deruxtecan had a higher risk of interstitial lung disease, and Lapatinib had no case of interstitial lung disease, so it was not analyzed. When comparing patients treated in Asia and non-Asia for Trastuzumab deruxtecan, the risk of interstitial lung disease was high in patients treated in Asia with ROR 4.43 (95% Confidential interval [CI], 0.30 to 8.55), and IC 1.87 (95% Confidential interval [CI], 0.90 to 2.85), indicating the same analysis as in Enhertu's clinical trial. A comparison of the risk of interstitial lung disease of Trastuzumab deruxtecan and Trastuzumab emtansine within Asia revealed that Trastuzumab deruxtecan had a high risk of interstitial lung disease with ROR 16.79 (95% Confidential interval [CI], 8.76 to 24.82) and IC 1.02 (95% Confidential interval [CI], -0.12 to 2.15). In addition, a comparison of the risk of interstitial lung disease of Trastuzumab deruxtecan and Trastuzumab emtansine within non-Asia regions revealed that Trastuzumab deruxtecan had a high risk of interstitial lung disease with ROR 32.97 (95% Confidential interval [CI], 21.71 to 44.22) and IC 0.54 (95% Confidential interval [CI], 0.29 to 0.78). Through this study, we were able to emphasize the need for active safety monitoring to detect interstitial lung disease, a side effect of Trastuzumab deruxtecan, using the global drug surveillance database and to monitor the safety of Trastuzumab deruxtecan. However, the results of this study alone cannot conclude that Trastuzumab deruxtecan has a higher risk of interstitial lung disease compared to HER2-targeted drugs. Further research is also needed on the mechanism and biological factors of Trastuzumab deruxtecan. In addition, continuous drug surveillance research using Real world data should be conducted.

소아에서 류코트리엔 수용체 길항제 사용에 따른 신경정신과적 부작용의 위험 : 자신 대조 환자군 연구

김재원 성균관대학교 일반대학원 2025 국내박사

Purpose: Leukotriene-receptor antagonists(LTRAs) are commonly prescribed drugs for children with asthma and allergic rhinitis in Korea, but the US FDA has emphasized monitoring of neuropsychiatric advese events(NPE) since 2009, and recently issued a warning about their risk, which has been highlighted worldwide. Therefore, the purpose of this study is to investigate the relationship between the use of leukotriene-receptors antagonists and the risk of neuropsychiatric adverse events in domestic paediatric patients with asthma or allergic rhinitis. Materials and Methods: A self-controlled case series study using the customized Health Insurance Review and Assessment (HIRA) dataset was conducted. Paediatric patients aged between 0 and 19 years diagnosed allergic rhinitis and/or asthma with a history of at least one leukotriene-receptors antagonists(LTRAs) including montelukast and pranlukast between 1 January 2018 and 31 December 2021 were included. The incidence rate ratio(IRR) for exposed period and risk periods(1-3 day, 4-7 days, 8-14 days, 15-30 day, after 30 days from LTRA prescription) compared to unexposed period was estimated with a 95% confidence intervals(95% CI) using Poisson regression model adjusting for concomitant medications. Sub-group analysis was performed according to gender, type of LTRA, indication, age group, NPE type for the risk of NPE associated with LTRAs use. Results: A total of 116,698 paediartic patients with asthma or allergic rhinitis were identified. Among the patients exposed to LTRAs from January 1, 2018 to December 31, 2021, a ralative risk ratio of neuropsychiatric adverse events was 1.21(95% CI 1.17, 1.26). The risk of neuropsychiatric adverse events in all risk periods within 30 days after LTRAs prescription was increased(1-3 days, 1.23 [95% CI 1.16, 1.30]; 4-7 days, 1.28 [95% CI 1.19, 1.37] , 8-14 days, 1.25 [95% CI 1.15, 1.36], 15-30 days, 1.23 [95% CI 1.11, 1.35], after 30 days, 1.07 [95% CI 0.96, 1.21]), The risk of neuropsychiatric adverse events of 4-7 days of risk period was found to be the highest. In sub-group by age, children aged 13 to 19 years had the highest relative risk of neuropsychiatric adverse events (1.50 [95% CI 1.42, 1.59]). By detail neuropsychiatric disease type, Anxiety disorder [1.47 (95% CI 1.38, 1.57), Cognitive disorder [1.50 (95% CI 1.06, 2.12), Mood disorder [1.16 (95% CI 1.09, 1.24)], Personality disorder [1.12 (95% CI 1.03, 1.22) and Sleep-related disorder [1.41 (95% CI 1.27, 1.56)] were found to have a high relative risk, while the other types had no risk. Conclusion: Prescription of leukotriene receptor antagonists in children with asthma or allergic rhinitis should be carefully considered to balance the clinical benefits and risks based on the concomitant medications, underlying disease, family history, and severity of the disease. It is important to inform caregivers to closely monitor the patients for neuropsychiatric adverse events that may occur within 30 days since initial prescription. 목적: 류코트리엔 수용체 길항제(LTRA)는 국내 소아과에서 천식 및 알레르기 비염을 가진 환자에게 흔히 처방되는 약물이나, 미국 FDA는 2009년 이후로 신경정신과적 부작용(NPE)에 대한 모니터링을 강조해왔으며, 최근에는 이들의 위험성에 대해 경고함으로서 전세계적으로 위험성이 대두되고 있다. 따라서 본 연구의 목적은 국내의 천식 또는 알레르기성 비염을 가진 소아 환자를 대상으로 류코트리엔 수용체 길항제의 사용과 신경정신과적 부작용 발생 위험의 관련성을 조사하는 것이다. 자료 및 방법: 맞춤형 건강보험심사평가원(HIRA)의 데이터셋을 이용하여 자신 대조 환자군 연구가 수행되었다. 2018년 1월 1일과 2021년 12월 31일 사이에 알레르기 비염 및/또는 천식으로 진단받고, Montelukast와 Pranlukast를 포함한 류코트리엔 수용체 길항제를 최소 1회 이상 처방 받고 신경정신과적 부작용이 발행한 0~19세의 소아 환자가 포함되었다. 비노출기간과 비교하여 노출기간 및 위험기간 (LTRA 처방 후1일-3일, 4일-7일, 8일-14일, 15일-30일, 30일 이후)에 대한 상대위험도(IRR)가 병용약물을 보정한 포아송 회귀모델을 이용하여 95% 신뢰구간과 함께 추정되었다. 류코트리엔 수용체 길항제 사용과 관련된 신경정신과적 부작용의 위험에 대해 성별, LTRA 유형, 적응증, 연령 그룹, 신경정신과적 부작용 세부 유형에 따라 하위 그룹 분석이 수행되었다. 결과: 천식 또는 알레르기성 비염을 가진 소아 환자 총 116,698명이 분석되었다. 2018년 1월 1일부터 2021년 12월 31일까지 류코트리엔 수용체 길항제에 노출된 환자 중 신경정신과적 부작용 발생의 상대적 위험비는 1.21 (95% CI 1.17, 1.26)이었다. LTRA 처방 후 30일 이내의 모든 위험기간에서 신경정신과적 부작용의 발생 위험이 증가하였다(1-3일, 1.23 [95% CI 1.16, 1.30]; 4-7일, 1.28 [95% CI 1.19, 1.37], 8) -14일, 1.25 [95% CI 1.15, 1.36], 15~30일, 1.23 [95% CI 1.11, 1.35], 30일 후 1.07 [95% CI 0.96, 1.21]). 신경정신과적 부작용의 위험은 류코트리엔 수용체 길항제 처방 후4~7일에 가장 높은 것으로 나타났다. 연령별 하위 그룹에서는 13~19세 소아의 신경정신과적 부작용 발생의 상대 위험이 가장 높았다(1.50 [95% CI 1.42, 1.59]). 신경정신과적 세부 질환 별로는 Anxiety disorder[1.47(95% CI 1.38, 1.57), Cognitive disorder[1.50(95% CI 1.06, 2.12), Mood disorder[1.16(95% CI 1.09, 1.24)], Personality disorder[1.12(95% CI 1.03, 1.22), Sleep-related disorder[1.41(95% CI 1.27, 1.56)]는 상대 위험이 높은 것으로 나타났고 나머지는 위험도가 없었다. 결론: 천식이나 알레르기성 비염이 있는 소아에게 류코트리엔 수용체 길항제를 처방하는 것은 병용약물, 기저 질환, 가족력, 질환의 중증도에 따라 임상적 유익성과 위험성의 균형을 바탕으로 신중하게 고려해야 한다. 특히, 초기 처방 후 30일 이내의 기간에는 환자들에게 발생할 수 있는 신경정신과적 부작용을 면밀히 모니터링하도록 보호자에게 안내하는 것이 중요할 것이다.

PARP 억제제의 혈액독성에 대한 지역별 차이 분석 : WHO VigiBase 데이터를 활용한 글로벌 불균형 분석

정유희 성균관대학교 일반대학원 2025 국내석사

This study utilized the WHO-UMC VigiBase to evaluate the signal detection of hematological and non-hematological toxicities associated with PARP inhibitors, comparing Asian and non-Asian regions. Data were analyzed using Standard MedDRA Query (SMQ) and Preferred Term (PT) levels to assess regional differences. For hematological toxicities, anemia showed strong signals in both regions. In Asia, the reporting odds ratio (rOR) was 4.71 (95% CI: 4.21–5.28), with an adjusted rOR of 3.52 (95% CI: 3.13–3.96). Similarly, non-Asia showed an rOR of 1.90 (95% CI: 1.82–1.97) and an adjusted rOR of 2.09 (95% CI: 2.00–2.18). However, pancytopenia was not detected as a signal in either region, with an rOR of 1.29 (95% CI: 0.81–2.05) in Asia and 0.65 (95% CI: 0.58–0.73) in non-Asia. Thrombocytopenia presented stronger signals in non-Asia, with an rOR of 1.30 (95% CI: 1.24–1.36) and an adjusted rOR of 1.54 (95% CI: 1.46–1.62). For non-hematological toxicities, malignancy-related adverse events displayed a strong signal in Asia (rOR: 13.82, 95% CI: 11.82–16.16; IC: 3.38), while no signal was detected in non-Asia (rOR: 0.99, 95% CI: 0.95–1.03). Conversely, gastrointestinal nonspecific inflammation and functional disorders exhibited stronger signals in non-Asia (rOR: 1.72, 95% CI: 1.69–1.74; IC: 0.52), with no signals identified in Asia. These findings indicate that the toxicity profiles of PARP inhibitors vary regionally, influenced by factors such as body surface area, pathological differences, and pharmacogenetic variations. This study provides critical insights into regional drug safety profiles, highlighting the need for tailored safety management strategies. Future research should incorporate detailed regional analyses and clinical data to deepen the understanding of PARP inhibitors. 본 연구는 WHO-UMC VigiBase를 활용하여 PARP 억제제와 관련된 혈액학적 및 비혈액학적 독성의 신호 강도를 아시아(Asia) 및 비아시아(Non-Asia) 지역 간에 비교 분석하였다. 데이터를 Standard MedDRA Query(SMQ) 및 Preferred Term(PT) 수준에서 분석하여, 지역적 차이를 평가하였다. 혈액학적 독성 분석 결과, Asia 지역에서는 빈혈(Anaemia)의 보고 비율비(rOR)가 4.71(95% CI: 4.21–5.28), 조정된 rOR이 3.52(95% CI: 3.13–3.96)로 강한 신호가 확인되었으며, Non-Asia 지역에서도 rOR이 1.90(95% CI: 1.82–1.97), 조정된 rOR이 2.09(95% CI: 2.00–2.18)로 신호가 나타났다. 반면, 범혈구감소증(Pancytopenia)의 경우, Asia 지역에서 rOR은 1.29(95% CI: 0.81–2.05)로 신호로 간주되지 않았으나, Non-Asia 지역에서는 rOR 0.65(95% CI: 0.58–0.73), 조정된 rOR 0.91(95% CI: 0.80–1.03)로 여전히 신호로 간주되지 않았다. 또한, Non-Asia 지역에서는 혈소판감소증(Thrombocytopenia)에서 rOR이 1.30(95% CI: 1.24–1.36), 조정된 rOR이 1.54(95% CI: 1.46–1.62)로 강한 신호가 확인되었다. 비혈액학적 독성 분석에서는 Asia 지역에서 악성 종양과 관련된 이상반응이 보고 비율비 13.82(95% CI: 11.82–16.16), IC 값 3.38로 매우 강한 신호를 나타낸 반면, Non-Asia 지역에서는 rOR이 0.99(95% CI: 0.95–1.03)로 신호로 간주되지 않았다. 위장관 비특이적 염증 및 기능 장애는 Non-Asia 지역에서 강한 신호가 나타났으며, rOR이 1.72(95% CI: 1.69–1.74), IC 값 0.52로 확인되었다. 이러한 결과는 PARP 억제제의 독성 프로파일이 지역별로 상이하며, 이는 체표면적, 병리학적 요인, 약물유전학적 차이와 같은 여러 요인이 영향을 미치는 것으로 보인다. 본 연구는 각 지역의 약물 안전성 프로파일을 이해하고, 지역 특성에 맞는 안전성 관리 방안을 설계하는 데 실마리 근거를 제공한다. 향후 연구에서는 지역별 세밀한 데이터 분석과 임상 데이터를 활용하여 PARP 억제제의 독성에 대한 심층적인 검토가 필요하다.

5-알파 환원효소 억제제와 자살의 연관성 : WHO VigiBase 를 사용한 약물 감시 연구

권아름 성균관대학교 일반대학원 2024 국내석사

BPH와 AGA의 의학적 치료법에는 Finasteride, Dutasteride를 포함하는 5-알파 환원효소 억제제가 사용된다. Finasteride의 사용과 관련된 자살 및 자해 관련 이상사례에 대한 우려가 커지면서 언론과 규제 당국의 관심이 높아지고 있다. 수많은 연구와 문헌이 발표되었으며 여러 국가의 규제 기관에서 자살 관련 이상사례에 대한 문구를 포함하도록 의약품 첨부문서를 업데이트했다. Finasteride와 같은 계열의 약물인 Dutasteride는 유사한 안전성 프로파일을 가지고 있는 것으로 알려져 있지만 자살 및 자해 관련 이상사례에 대해서는 아직 상충되는 연구 결과가 존재한다. 또한 Dutasteride와 자살 및 자해의 연관성에 대한 연구는 Finasteride에 비해 제한적이다. 우리는 BPH 및 AGA 환자의 자살과 피나스테리드 및 두타스테리드 사용 간의 연관성을 평가하는 것을 목표로 했다. 1992년부터 2023년 9월까지 세계보건기구(WHO)의 국제 약물감시 데이터베이스인 VigiBase를 사용하여 불균형 분석을 수행했다. 관심 이상반응은 MedDRA SMQ "자살/자해(suicide/self-injury)"를 기반으로 정의하였다. 우리는 BPH 및 AGA 치료에 사용되는 이 두 가지 약물에 대한 부작용 보고서를 분석했다. Finasteride 및 Dutasteride의 사용과 자살 및 자해 관련 이상사례의 연관성을 분석하기 위해 보고 승산비(Reporting Odds Ratio, ROR)를 추정하였다. 이후 성별, 연령, 보고연도에 따른 다변량 로지스틱 회귀분석을 통해 95% 신뢰구간을 갖는 조정 ROR을 계산하였다. Finasteride와 관련된 9,413개의 보고서 중에서 우리는 자살/자해 관련 AE와 관련된 740개의 보고서를 확인했다. 두타스테리드의 경우 보고된 4,994건 중 68건이 자살/자해 관련 AE와 관련이 있었다. Finasteride와 Dutasteride의 aROR은 다른 모든 약물과 비교하여 각각 3.08(95% CI 2.87-3.31), 0.20(95% CI 0.16-0.25)이었다. Dutasteride 대비 Finasteride의 aROR은 20.97(95% CI 15.78-27.87)이었다. 우리는 Finasteride사용과 자살/자해 사이에 유의미한 불균형 보고 연관성이 있음을 확인했지만 Dutasteride에서는 확인하지 못하였다. 우리의 연구 결과를 바탕으로 이러한 약물을 사용할 때 자살/자해와 관련된 부작용을 면밀히 모니터링하고 관리할 필요가 있다. Background: Medical therapy of BPH and AGA includes 5-alpha reductase inhibitors (5-ARIs) such as finasteride and dutasteride. There is increasing media and regulatory attention with growing concern about suicide and self-injury related AE associated with the use of Finasteride. Numerous studies and literature have been published, and various regulatory agencies around the world have updated their prescribing information to include suicide related AE. Dutasteride, a drug in the same class with Finasteride, is thought to have a similar safety profile, but conflicting study results exist. Additionally, study of Dutasteride association with suicide and self-injury is limited compared to Finasteride. Objectives: We aimed to evaluate the association between suicide and the use of finasteride and dutasteride in patients with BPH and AGA. Methods: We performed an observational pharmacovigilance study using the World Health Organization (WHO) VigiBase database between 1992 and September 2023. The adverse event of interest was defined based on the MedDRA SMQ “Suicide/self-injury”. We analyzed adverse event reports for these two drugs, used in BPH and AGA treatment. Then, we conducted a disproportionality analysis to estimate reporting odds ratios (ROR). Subsequently, adjusted ROR with 95% confidence interval was calculated by multivariable logistic regression with sex, age, and reporting year. Results: Among the 9,413 reports involving Finasteride, we identified 740 reports that were associated with Suicide/self-injury related AE. In the case of Dutasteride, out of the 4,994 reports, 68 were associated with Suicide/self-injury related AE. The adjusted RORs(aROR) of Finasteride and Dutasteride were 3.08 (95% CI 2.87-3.31) and 0.20 (95% CI 0.16-0.25) compared with all other drugs, respectively. The aROR of Finasteride was 20.97 (95% CI 15.78-27.87) compared with Dutasteride. Conclusion: We identified a significant disproportionate reporting association between the use of Finasteride and Suicide/self-injury, but not Dutasteride. Based on our evidence, there is need to closely monitor and manage adverse events related to Suicide/self-injury when using these drugs.

WHO VigiBase를 이용한 대마 성분 의약품 제품 별 특이적 부작용 실마리 정보 탐지

문건우 성균관대학교 일반대학원 2025 국내석사

March 2019, the MFDA revised the Enforcement Decree and Enforcement Rules of the Narcotics Control Act to primarily establish procedures for the purchase of Cannabinoids based drugs for the treatment of rare and orphan diseases with no domestic alternative therapies available for personal use. As a result, four Cannabinoids based drugs became available for use by patients in South Korea. But there is no study that international studies using large databases about 4 Cannabinoids based drugs. Therefore, this study aimed to analyze the safety of Cannabinoids based drugs using the international pharmacovigilance database that VigiBase, from the World Health Organization(WHO). Using WHO VigiBase until December 31st, 2023 from January 1st. we extracted AEs(adverse events) related to Cannabinoids based drugs. Marinol, Cesamet, Sativex, and Epidiolex will be analyzed by comparing age, gender, year of reporting, region, and severity of adverse events. Additionally, for Epidiolex, the analysis will focus on infants and children, with 11 antiepileptic drugs set as comparator drugs. Drug-event combinations will be generated, and data mining techniques such as ROR, PRR, and IC will be applied to identify potential signals. A signal will be defined if the criteria for potential signals are met. The MedDRA Code (Medical Dictionary for Regulatory Activities Code) for the outcome variables of interest will be selected based on Preferred Term (PT) and mapped to the Standardized MedDRA Queries Classification (SMQ). Identified signals will be reviewed to determine whether adverse events not listed on the product labels of approved drugs are present. Among 89 adverse cases, 41 cases were confirmed to have adverse events identified in the label, accounting for 46% of the total. For Marinol, the main adverse effects identified were acute pancreatitis (ROR=2.25, 95% CI: 1.91–2.64), non-infectious encephalopathy/delirium (ROR=2.51, 95% CI: 2.13–2.95), and non-infectious encephalitis (ROR=2.35, 95% CI: 1.96–2.82). Cesamet showed relatively high ROR values for adverse events such as anticholinergic syndrome (ROR=4.58, 95% CI: 3.32–6.32), non-infectious encephalopathy (ROR=4.58, 95% CI: 3.32–6.32), and non-infectious encephalitis (ROR=8.11, 95% CI: 5.80–11.34). For Sativex, the major adverse effects were anticholinergic syndrome (ROR=2.60, 95% CI: 2.41–2.81), non-infectious encephalopathy/delirium (ROR=3.27, 95% CI: 3.00–3.57), non-infectious encephalitis (ROR=3.22, 95% CI: 2.93–3.53), and oropharyngeal disorders (ROR=8.49, 95% CI: 7.73–9.32). Notably, oropharyngeal disorders exhibited a strong signal strength with an ROR of 8.49. For Epidiolex, compared to all others, major adverse effects included non-infectious encephalitis (ROR=4.51, 95% CI: 4.17–4.88), non-infectious encephalopathy/delirium (ROR=4.05, 95% CI: 3.74–4.38), non-infectious meningitis (ROR=4.95, 95% CI: 4.56–5.53), and hypoglycemia (ROR=3.82, 95% CI: 3.52–4.14). Anticholinergic syndrome, dementia, and encephalopathy were also observed. For pediatric patients, results such as dementia, which is typically an adult condition, were identified as signal noise. When limited by age, the main adverse effects included seizures (ROR=2.58, 95% CI: 2.35–2.84), systemic lupus erythematosus (ROR=2.30, 95% CI: 2.10–2.53), infectious pneumonia (ROR=6.17, 95% CI: 5.05–7.53), acute central respiratory depression (ROR=2.31, 95% CI: 1.89–2.83), and osteonecrosis (ROR=46.23, 95% CI: 10.13–211.09). As this study was conducted using the WHO VigiBase adverse even report data, it is difficult to set up an appropriate comparison group and there is a limitation that it can be reported according to subjective judgment, so care must be taken in interpreting the results. 2019 년 3 월 식품의약품안전처는 자가 사용 목적으로 대체 치료제가 없는 국내 희귀∙난치 환자를 위한 대마 성분 의약품을 구입하는 절차를 주로 하는 마약류 관리에 관한 법률 시행령 및 시행규칙을 개정하면서 대마 성분 의약품은 국내에서 사용이 허가 되었다. 허가된 4종 Marinol, Cesamet, Sativex, Epidiolex은 항암 치료 후 구토 증상을 가진 환자, 에이즈 환자 중 식욕부진을 가진 환자, 다발성경화증(Multiple Sclerosis, MS)의 경련완화제, 드라벳 증후군(Dravet Syndrome, DS); 영아기 중근 근간대성 간질, 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut Syndrome, LGS); 소아기 간질성 뇌병증에 사용되는 의약품이다. 이 4종의 약물에 대한 WHO VIgiBase를 활용해 안전성을 분석한 연구가 거의 없었다. 이에 본 연구에서는 1985 년부터 2023 년까지 VigiBase에 보고된 이상사례 보고를 데이터 마이닝 방법을 사용하여 실마리 정보를 탐색하였다. 대마 성분 의약품 4 종(Marinol, Cesamet, Sativex, Epidiolex) 모두에서 실마리 정보에 해당되는 기준에 충족한 의약품 이상 사례는 총 89개 로 확인 되었다. 분석 결과89 개의 이상 사례 중 Label에서 이상 사례가 확인된 경우는 41 개로 46% 비중으로 확인됐다. Marinol에선 급성 췌장염: ROR=2.25 (1.91~2.64), 비감염성 뇌병증/섬망: ROR=2.51(2.13~2.95), 비감염성 뇌염: ROR=2.35(1.96~2.82). Cesamet에선 항콜린성 증후군: ROR=4.58(3.32~6.32), 비감염성 뇌병증: ROR=4.58(3.32~6.32), 비감염성 뇌염: ROR=8.11(5.80~11.34). Sativex 에선 항콜린성 증후군: ROR=2.60(2.41~2.81), 비감염성 뇌병증/섬망: ROR=3.27(3.00~3.57), 비감염성 뇌염: ROR=3.22(2.93~3.53), 구인두 병태: ROR=8.49(7.73~9.32). Epidiolex의 경우 All others와 대조했을 때는 주요 주요 부작용 비감염성 뇌염: ROR=4.51(4.17~4.88) 항콜린성 증후군, 치매 역시 확인되었다. 영아-소아 환자군에 쓰이는 약물에서 치매와 같이 성인에게 발병할 수 있는 적응증이 결과로 나온 것은 Signal noise로 판단하여 나이에 제한을 두어서 확인한 결과 주요 부작용은 경련: ROR=2.58(2.35~2.84), 전신홍반성루푸스: ROR=2.30(2.10~2.53), 감염성 폐렴: ROR=6.17(5.05~7.53)을 확인할 수 있으며 경련, 루푸스, 감염성 폐렴 및 급성 중추성 호흡 억제가 탐지되었다. 따라서 부작용 보고자료 특성 상 적절한 비교군의 설정이 어려울 수 있으며, 주관적 판단에 따라 보고될 수 있다는 한계가 있기 때문에 결과 해석에는 주의를 요한다.

마약류 사전알리미 정책에 따른 국내 마약류 식욕억제제 사용량 분석 : NIMS 빅데이터를 활용하여

박주연 성균관대학교 일반대학원 2025 국내석사

연구목적 : 마약류 식욕억제제는 중독성이 강한 향정신성의약품이지만, 비만 치료 목적에서 벗어나 다이어트 약으로 불리며 오남용 우려가 높아지고 있다. 식품의약품안전처에서는 「마약류의 오남용 방지를 위한 조치기준」을 마련하여, 기준을 위배한 처방의사를 대상으로 마약류 사전알리미를 발송하고 추적 관찰하고 있다. 비급여 의약품을 포함한 모든 의료용 마약류 취급정보가 수집되는 NIMS 빅데이터를 이용하여 3년간 우리나라의 마약류 식욕억제제 현황을 분석하고, 마약류 사전알리미 발송에 따른 국내 식욕억제제 사용량의 영향을 파악하고자 한다. 연구 방법 : 본 연구의 자료원은 2021년 1월부터 2023년 12월까지 3년간의 NIMS 빅데이터 중 생산 및 사용 데이터 세트를 활용하였다. 대상 약물은 펜터민, 펜디메트라진, 암페프라몬, 마진돌 및 펜터민/토피라메이트 복합제를 주성분으로 하는 향정신성의약품이다. 사용량 분석에서는 NIMS사용 데이터 세트를 통해 보고유형(조제/투여), 처방 날짜(월), 처방기관 유형, 처방기관 지역, 환자의 성별 및 연령대, 약물 성분별 사용량에 대해 단면연구를 실시하였다. 마약류 사전알리미 발송에 따른 국내 식욕억제제 사용량 분석에서는 단절적 시계열 모형(Interrupted Time Series analysis)을 활용하여 정책의 효과를 통계적으로 검정하였으며, Durbin-Watson 검정을 수행하여 자기 상관성을 평가하였다. 통계적 분석에는 SAS 9.4를 활용하였다. 연구 결과 : 2023년 국내에서 마약류 식욕억제제는 2억 2,413만개가 사용되었으며, 전년 대비 2022년 -0.6%, 2023년 –7%으로 매년 사용량이 감소하고 있다. 2023년 기준 성분별 사용량을 살펴보면, 펜디메트라진 63%, 펜터민 30%, 암페프라몬 5%, 펜터민/토피라메이트(복합제) 3%를 차지하며, 복합제만 유일하게 전년 대비 2022년 17%, 2023년 13% 증가하였다. 연령별 환자는 40대 35%, 30대 28%, 50대 18%, 20대 13% 순으로 나타나며, 20대 및 30대에서 사용량이 급격히 감소하는 반면 60대와 70대에서는 사용량이 증가하고 있다. 특히 10대의 사용량이 집계되어 특정 연령대 금기 위반의 우려가 있다. 성별 사용현황은 여성의 비율이 약 93%를 차지한다. 취급자 종별로는 의원이 전체 취급자의 97%를 차지하며, 특히 치과 병의원, 한방병원 등에서의 사용은 치료목적 외 사용의 우려가 있었다. 지역별로는 경기도 및 서울특별시가 전체 사용량의 45.1%를 차지한다. 마약류 사전알리미 정책에 따른 사용량 분석을 위한 시계열 분석 결과, 「마약류의 오남용 방지를 위한 조치기준」제정안 행정예고와 마약류 사전알리미 발송 간의 조합(조합1)과 오남용 조치기준 제정과 마약류 사전알리미 발송 간의 조합(조합2)에서 모두 식욕억제제 사용량의 감소에 즉시효과가 유의미하고 지속효과도 한계적으로 효과가 있었다. 또한 마약류 식욕억제제 오남용 우려가 높다고 예상되는 10대, 20대, 30대 및 여성과 의원에서 두 조합 모두 마약류 사전알리미 정책에 따른 식욕억제제 감소 효과에 대한 시계열 분석 결과 즉시효과를 보였다. 결론 : 마약류 사전알리미 정책은 마약류 오남용에 대한 사회적 경각심을 높여 마약류 식욕억제제 사용량의 즉각적인 감소에 영향을 주며, 특히 오남용 우려가 높은 집단에서의 사용량 감소에도 영향을 준다. NIMS 빅데이터를 활용하여, 불법 및 오남용의 우려가 높은 마약류 식욕억제제의 국내 사용현황을 파악하고 마약류 사전알리미, 「마약류의 오남용 방지를 위한 조치기준」 등 정부의 정책 효과를 확인한 본 연구는 공중보건학적 의의가 있다. Objective: Narcotic appetite suppressants are highly addictive psychotropic drugs. But, they are occasionally sold illegally and the concerns on misuse and abuse of them being called diet drug is increasing other than the purpose of treating the disease, obesity. The Ministry of Food and Drug Safety has established Safe Utilization Standards to prevent misuse and abuse of narcotics, and is monitoring doctors who violate the Safe Utilization Standards by sending out advance notice letter. Using NIMS(Narcotics Information Management System) big data, to which all handling data of narcotic drugs are reported regardless of reimbursement availability. I intend to analyze the current status of narcotic appetite suppressants in Korea over the past 3 years and to determine the impact of domestic appetite suppressants consumption change following the implementation of DRTNV(Digitalized Real-Time Narcotics Vigilance). Methods: The data source for this study was the Production and the Use datasets during the 3 years of NIMS big data from January 2021 to December 2023. The target drugs are psychotropic drugs the main ingredients of which are phentermine, phendimetrazine, amfepramone, mazindol, and phentermine/topiramate comlex. In the usage analysis through the NIMS Use dataset, a cross-sectional study was conducted on reporting type (dispensing/administration), prescription date(month), type of prescribing institution, region of prescribing institution, patient's gender and age group, and usage by drug ingredient. In the analysis of domestic appetite suppressant consumption change following DRTNV, Interrupted Time Series analysis was used to statistically test the effect of information provision, and the Durbin-Watson test was performed to evaluate autocorrelation. SAS 9.4 was used for statistical analysis. Results: In 2023, 224.13 million narcotic appetite suppressants were consumed, and the consumption quantity had been decreasing every year since 2021, in 2022 –0.6%, 2023 –7% respectively. Looking at the consumption status by ingredient, out of the total quantity of appetite suppressants dispensed and administered as of 2023, it was comprised: 63% of phendimetrazine, 30% of phentermine, 5% of amphepramone, and 3% of phentermine/topiramate (complex preparation). And the phentermine/topiramate complex only showed growth, in 2022 17% and 2023 13% respectively. By age, the order is 35% in 40’s, 28% 30’s, 18% 50’s, and 13% 20’s, with increasing usage in 60’s to 70’s. In particular, as the usage among teenagers has been seen, there are concerns that it may have breached the ban for certain age groups. Regarding the usage status by gender, the proportion of women accounts for approximately 93%. By the classification of reporting handlers, clinics account for 97% of all handlers. Some psychiatric hospitals, dental hospitals and dental clinics are included, which shows unique pattern in dispensing and administration. By region, Gyeonggi-do and Seoul Metropolitan City account for 45.1% of the total. As a result of time series analysis of the usage according to DRTNV, it was confirmed that the immediate effect on consumption quantity decrease was significant for both the combination between administrative notice of enactment of misuse and abuse measure standards and DRTNV(combination 1) and the combination between establishment of misuse and abuse measure standards and DRTNV(combination 2). The continual effect was also marginally effective. Conclusion: DRTNV raises social awareness about narcotics’ misuse and affects an immediate reduction in the consumption quantity of narcotic appetite suppressants, especially in groups with a high risk of misuse. The results of this study, which used NIMS big data to determine the overall consumption status of appetite suppressants in Korea confirming the effects of government policies such as DRTNV and Safe Utilization Standards to prevent narcotics’ misuse and abuse, have significance on public health.

알츠하이머병 약물치료의 유효성과 안전성 : 체계적 고찰과 메타분석 연구들에 대한 체계적 고찰

최윤경 성균관대학교 일반대학원 2025 국내석사

Alzheimer’s disease, the most common form of dementia among the elderly, has seen various pharmacological treatments explored. However, comprehensive evaluations of their efficacy and safety remain insufficient. This study aims to assess the efficacy and safety of current pharmacological treatments for Alzheimer’s disease by synthesizing systematic reviews and meta-analyses. Systematic reviews and meta-analyses published up to September 2024 were retrieved from Embase, Web of Science, and PubMed databases. Studies were selected following PRISMA guidelines, and methodological quality was assessed using the AMSTAR-2 tool. A total of 585 articles were identified, and 25 studies were included in the final analysis, with 11 studies (44%) rated as "High" quality. GLP-1 receptor agonists (MD = 2.16, 95% CI: 1.45–2.88) and lecanemab ADCOMS(MD = -0.0508, 95% CI: -0.07 to -0.03)와 CDR-SB(MD = -0.4264, 95% CI: -0.60 to -0.25) demonstrated the largest effect sizes for improving cognitive function. High-dose donepezil showed modest but significant cognitive improvements (SMD = 0.12, 95% CI: 0.03–0.22). For neuropsychiatric symptoms, methylphenidate was effective in alleviating apathy (SMD = -0.63, 95% CI: -1.22–-0.04), while cannabinoids showed efficacy in reducing agitation (SMD = -0.80, 95% CI: -1.45–-0.16). Although statins did not significantly improve cognitive function, they were effective in enhancing activities of daily living (MD = -4.06, 95% CI: -6.88–-1.24). In terms of safety, anti-amyloid beta therapies significantly increased the risk of amyloid-related imaging abnormalities (ARIA) (RR = 7.7, 95% CI: 4.60–13.00), with lecanemab specifically showing elevated risks for ARIA-E (OR = 8.95, 95% CI: 5.36–14.95) and ARIA-H (OR = 2.00, 95% CI: 1.53–2.62). Alzheimer’s treatments exhibit differentiated effects across various symptom domains, including cognitive function, neuropsychiatric symptoms, and activities of daily living, though significant variability exists in their efficacy and safety profiles. While novel anti-amyloid therapies demonstrate robust cognitive benefits, caution is warranted due to the increased ARIA risks. Tailored approaches considering individual symptom profiles and risk-benefit balances are crucial for effective treatment. Future studies should focus on long-term efficacy and safety evaluations. 알츠하이머병은 노인에서 가장 흔한 형태의 치매로, 다양한 약물치료가 시도되고 있으나 그 유효성과 안전성에 대한 포괄적 평가는 부족한 실정이다. 본 연구는 알츠하이머병 약물치료에 대한 체계적 문헌고찰과 메타분석들을 종합적으로 분석하여 현재 사용 중인 약물치료의 유효성과 안전성을 평가하고자 하였다. Embase, Web of Science, PubMed 데이터베이스에서 2024년 9월까지 출간된 체계적 문헌고찰과 메타분석을 검색하였다. PRISMA 지침에 따라 문헌을 선별하였으며, AMSTAR-2 도구를 사용하여 연구의 방법론적 질을 평가하였다. 총 585개의 문헌이 검색되었고, 최종적으로 25개의 연구가 선정되었으며, 이 중 11개(44%)가 'High' 등급으로 평가되었다. GLP-1 수용체 작용제 (MD=2.16, 95% CI: 1.45-2.88)와 레카네맙 ADCOMS(MD = -0.0508, 95% CI: -0.07 to -0.03)와 CDR-SB(MD = -0.4264, 95% CI: -0.60 to -0.25)이 인지기능 개선에 가장 큰 효과크기를 보였다. 고용량 도네페질은 작지만 유의한 인지기능 개선 효과(SMD=0.12, 95% CI: 0.03-0.22)를 보였다. 신경정신증상 개선에서는 메틸페니데이트가 무감동 증상(SMD=-0.63, 95% CI: -1.22--0.04), 칸나비노이드가 초조 증상(SMD=-0.80, 95% CI: -1.45--0.16) 감소에 효과적이었다. 스타틴은 인지기능 개선에는 유의한 효과를 보이지 않았으나, 일상생활 수행능력 개선(MD=-4.06, 95% CI: -6.88--1.24)에는 효과적이었다. 안전성 측면에서, 항아밀로이드 베타 치료제는 아밀로이드 관련 영상 이상(ARIA) 위험이 유의하게 증가했으며(RR=7.7, 95% CI: 4.60-13.00), 특히 레카네맙에서 ARIA-E(OR=8.95, 95% CI: 5.36-14.95)와 ARIA-H(OR=2.00, 95% CI: 1.53-2.62) 위험이 증가했다. 알츠하이머병 치료제들은 인지기능, 신경정신증상, 일상생활 수행능력 등 다양한 증상 영역에서 차별화된 효과를 보이나, 약물별로 효과 크기와 안전성 프로파일에 상당한 차이가 있다. 특히 새로운 항아밀로이드 치료제들은 우수한 인지기능 개선 효과를 보이나 ARIA 위험 증가에 주의가 필요하다. 효과적인 치료를 위해서는 개별 환자의 증상 프로파일과 위험-이익 균형을 고려한 맞춤형 접근이 필요하며, 향후 장기 효과와 안전성에 대한 추가 연구가 필요하다.

원발성 경화성 담관염 희귀질환의 임상시험 설계 분석 : 연구자 주도 및 회사 주도 임상시험 중심으로

안지영 성균관대학교 일반대학원 2025 국내석사

Primary Sclerosing Cholangitis (PSC) is a rare liver disease that can progress to end-stage liver disease. To date, no treatment has been developed that can prevent the disease progression, and due to the unique challenges of rare disease such as recruitment difficulties, low incidence rate of clinical outcome, heterogeneity of disease progression, designing effective clinical trials for PSC is difficult. This study analyzed PSC clinical trials registered on Clinicaltrials.gov, comparing between investigator-initiated trials (IIT) and industry-sponsored trials (IST) to provide basis for more efficient clinical trial designs. As of September 28, 2024, 49 drug intervention, prospective, clinical trials for PSC were distinguished by 28 investigator-initiated and 21 industry-sponsored trials and compared clinical trials status, primary endpoints, and design characteristics. Additionally, from the regulatory perspectives, the study analyzed FDA Investigational New Drug (IND) applications and the clinical trials of orphan drug designations for PSC, and reviewed the clinical trial design of approved treatments for Primary Biliary Cholangitis (PBC) that experienced the similar clinical trial design difficulties. The results of the analysis showed that while maintaining the typical characteristics reported in the previous studies, both trial types are attempting new strategies to overcome the complexities of rare disease such as PSC and difficulties in clinical trials. Investigator-initiated trials focused on early phase, small-scale exploratory studies and now expanded role in clinical design that considers regulatory requirements such as FDA investigational drug applications and in generating confirmatory data through large-scale, late-phase, randomized, blinded clinical trials. Meanwhile, industry-sponsored trials maintain the standard design for the regulatory approval with the strategies of multi-center and multi-national clinical operations. They are also attempting new approach of adaptive clinical designs that can be effective strategies for overcoming difficulties in patient recruitment and securing data reliability in the clinical development of rare disease. The findings suggest that the approach of investigator-initiated and industry-sponsored trials are no longer fixed in their traditional characteristics but are striving to develop therapeutics in a flexible manner. This is expected to lead to a collaborative model for the exploration and validation of new treatment strategies through active exchange of innovative ideas and research data in the field of PSC, where there are no approved treatments, as highlighted by studies by Bergmann et al. (2010) and Wong et al. (2024). 원발성 경화성 담관염(Primary Sclerosing Cholangitis, PSC)은 희귀 질환으로, 말기 간질환으로 진행할 수 있는 심각한 질환이다. 현재까지 이 질환의 진행을 막을 수 있는 치료제는 개발되지 않았으며, 희귀 질환의 특성상 임상시험 설계에 어려움이 있다. 본 연구는 Clinicaltrials.gov에 등록된 PSC 임상시험을 연구자 주도 임상시험과 회사 주도 임상시험으로 나누어 비교 분석하여, 더 효율적인 임상시험 설계를 위한 기초 자료를 제공하고자 하였다. 2024년 9월 28일까지 등록된 PSC 질환의 의약품 중재, 전향적 임상시험 49건을 연구자 주도 임상시험(28건)과 회사 주도 임상시험(21건)으로 나누어, 임상시험 현황, 일차 평가 변수, 임상 설계 특징 등을 비교하였다. 또한, 규제적 측면에서 미국 FDA의 임상시험용 의약품 신청(IND) 및 희귀의약품으로 지정된 의약품(ODD)의 PSC 임상시험 현황을 분석하고, 비슷한 임상 설계의 어려움을 겪었던 원발성 담즙성 담관염(PBC)의 승인된 치료제의 임상 설계를 고찰하였다. 분석 결과 두 유형의 임상시험은 기존 연구에서 보고된 바 있는 전형적인 특성을 유지하면서도 PSC와 같은 복잡한 희귀질환의 특성과 임상 설계의 어려움을 극복하기 위해 새로운 방식도 시도하고 있는 것으로 나타났다. 연구자 주도 임상시험은 초기 임상에 집중하며, 새로운 치료 기전 및 다양한 평가변수 활용과 같은 기존의 소규모 탐색적 연구뿐만 아니라, FDA의 임상시험용 의약품 신청이나 무작위배정 및 눈가림법과 같은 규제 요건을 고려하는 임상 설계나 대규모 후기 임상을 통한 확증적 데이터를 생성하는 확장된 역할도 하고 있었다. 한편, 회사 주도 임상시험은 규제 승인을 목적으로 표준적인 설계를 채택하고, 다기관, 다국가 임상시험 운영을 통해 효율성과 실효성을 높이는 전략을 유지하면서도 희귀질환 치료제 개발에서 환자 모집의 어려움을 극복하고 데이터 신뢰성을 확보하는 데 효과적인 전략이 될 수 있는 적응형 임상 설계와 같은 새로운 시도도 하고 있었다. 이러한 연구자 주도 임상시험과 회사 주도 임상시험의 분석 결과는 두 연구의 접근법이 더 이상 고정된 역할에 머물지 않고, 유연한 방식으로 치료제 개발을 위해 노력하고 있는 것으로 해석된다. 이는 승인된 치료제가 없는 PSC 분야에서 Bergmann 등(2010)과 Wong 등(2024)의 연구가 강조하듯이, 서로의 혁신적인 아이디어와 연구 데이터를 적극적으로 교환하며, 이를 통해 새로운 치료 전략의 탐색과 검증을 위한 협업 모델을 기대하게 된다.

고형암 대상 CAR-T 임상시험의 유효성, 안전성에 대한 체계적 문헌고찰 및 메타분석

서지민 성균관대학교 일반대학원 2025 국내석사

CAR-T 치료제는 혈액암 환자의 임상적 예후를 크게 개선한 것으로 알려져 있으며, 면역치료 분야에서 혁신적 치료제로 주목받고 있으나, 고형암의 경우 복잡한 종양 미세환경을 가지고 있으며 표적 항원 설정이 어렵다는 특성으로 인하여 CAR-T 치료제 개발에 난항을 겪고 있다. 고형암 CAR-T와 관련된 연구는 개발의 어려움으로 인하여 매우 제한적인 수준이나, 비소세포폐암, 간암, 유방암, 췌장암 및 교모세포종 등 다양한 고형암을 적응증으로 하는 CAR-T 치료제의 개발은 지속적으로 진행되고 있다. 그러나. 고형암 CAR-T와 관련된 기존 연구들은 표적 및 치료 전략에 따라 결과가 상이하여 각 연구들을 비교 분석하는 것에 한계점이 있어, 임상적 유효성과 안전성에 대한 데이터가 부족하고, 고형암 CAR-T 치료제를 대상으로 하는 임상시험의 체계적 문헌고찰 및 메타분석에 관련된 선행연구의 경우 더욱 제한적이다. 따라서 본 연구에서는 고형암 CAR-T 치료와 관련된 임상시험의 동향을 체계적으로 검토하고 임상적 유효성 및 안전성에 대한 정량적 메타분석을 수행하여 고형암 CAR-T 치료제 개발의 기초 자료를 제시하였다. EMBASE, PubMed, the Cochrane Central Register of Controlled Trials 세개의 데이터베이스를 사용하여 각 검색엔진이 지원하는 개시 시점부터 2024년 10월 12일까지의 연구 문헌 중 총 19개의 고형암 CAR-T 임상시험을 대상으로 체계적 문헌고찰 및 메타분석을 수행하였다. 고형암 CAR-T 임상시험 전반에 대한 CBR과 각 표적 항원별 CBR을 메타 분석한 결과, 전체 고형암 CAR-T 임상시험의 임상적 혜택률은 67% (95% CI: 58-75)로 확인되었으며, CLDN18.2, CEA, GCC, GD2, HER2 등 다양한 표적 항원을 중심으로 CBR을 메타 분석한 결과, 각 표적 항원별 CBR은 49-74%의 범위를 나타냈다. 그중, CLDN18.2를 표적 하는 임상시험에서의 임상적 혜택률이 74%로 가장 높게 나타났다. 고형암 CAR-T 임상시험에서 보고된 이상반응의 경우 대부분 Grade1-2의 경미한 수준으로 나타났다. 고형암 CAR-T 임상시험에서 가장 빈번하게 발생하는 이상반응은 CRS Grade1-2이며, 발생 비율은 48% (95% CI: 30-66)로 보고되었다. 이외에도 소화기계, 혈액학적, 전신 증상 등이 발생하는 것으로 나타났다.