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      • 미니동종 조혈모세포 이식에서 T림프구 수용체 단클론성 항체의 이용 가능성 및 혼합 림프구 배양에서 림프구 억제효과에 대한 연구

        손상균,박성원,백진호,김동환,정진태,현동우,곽동석,이재태,이규보 대한조혈모세포이식학회 1999 대한조혈모세포이식학회지 Vol.4 No.2

        연구배경: 조혈모세포이식 및 조건화 치료는 원발성 질환을 제거 후 새로운 조혈세포를 이용한 공간을 마련하고 세포의 생착을 이름으로써 치료의 목표를 달성하고자 하나 심한 부작용으로 인한 높은 조기 사망률은 극복하여야 할 점이다. 저독성 조건화 처치를 하면 불충분한 면역세포의 살해로 인한 거부반응이 큰 문제가 된다. 이에 거부반응 및 이식편대숙주반응의 중요한 역할을 하는 림프구에 대한 억제작용을 갖는 단클로성 항체의 생체 내에서 효과를 추측하기 위해 DLA(Dog lymphocyte Antigen) mismatched dog의 말초혈액을 이용한 MLC assay를 시행하였다. 방법: DLA typing의 결과와 비교하기 위해 단클론성 항체 첨가 없이 DLA가 서로 다른 3마리의 말초혈액을 이용하여 서로의 MLC 반응을 비교 실험하였다. T림프구 수용체에 대한 단클론성 항체의 농도에 따른 proloferation 억제효과를 보기 위해 2, 10, 20, 200ug/ml의 농도로 DM5 (antigranulocyte antbody: 음성 대조군)와 비교하였다. 항원에 감작된 림프구에서의 D5에 대한 효과를 보기위해 장기 골수 배양 배지에서 responder를 stimulator 및 D5와 함께 3일간 배양후 세척하고 2일간의 배양후 다시 stimulator로서 재자극 후 5일 뒤에 proliferation assay를 시행하였다. 실제 이식을 시행한 donor 및 recipient의 세포를 분리하여 proliferation assay를 하여 이식 전후를 비교하였다. 결과: T림프구 수용체에 대한 단클론성 항체의 농도를 달리한 실험에서 2, 10 ,20ug/ml 모두에서 같은 농도의 DM5는 억제효과가 없는데 비해상 당한 림프구증식 억제효과가 관찰되었다. In vivo 실험에서 중용량의 방사성 치료 및 면역 억제 요법으로 DLA matched 2마리 모두에서 성공적인 생착을 확인하였다. 공여자의 mismatched sample에 대해 G-CSF를 이용한 가동화 치료전 보다 낮은 proliferation score를 보였다. 결론: T림프구 수용체에 대한 단클론성 항체는 In vitro 실험에서 T림프구의 억제효과가 관찰되었고 동물 이식에서 부작용을 줄이는 저용량의 조건화 치료 후 생착을 유도하는 면역억제제로서 그 가능성을 확인하였고 향후 그 기전에 대한 연구 및 많은 생체 실험이 필요하다고 생각된다. 재생불량성 빈혈 같은 저세포 충실도의 골수 질환이나 과거에 방사선 치료를 심하게 받은 경우는 이미 골수 내 생착을 위한 공간이 마련된 상태이므로 특별한 면역억제 요법이 가능하다면 이러한 저독성의 조건화 처치가 유용하게 응용될수 있을 것으로 전망된다. Background: The objective of this study was to evaluate the effect of anti-TCR monoclonal antibody in mixed lymphocyte culture and as a part of immunosuppressive regimens in the allogeneic stem cell transplantation. Since marrow space is empty in the patients with aplastic anemia or previous radiation and no new space for allograft needs to be created, nontoxic imminosuppressive conditioning regimens should be feasible. These may include monoclonal antibody directed against T cell receptor other surface determinants on T cell. Moncoclonal antibody (MAb) 15.9D5 raised to canine TCR α β was found to induce hyporesponsiveness to allogeneic stimulator cells in primary and secondary mixed lymphocyte culture (MLC). Methods: Anti-TCR monoclonal antibody was tested to evaluate its suppressive effect of lymphocyte activity in vitro compared with anti- granulocyte anti body and used as an immuno-suppressive agent in two recipient dogs. Four different concentration of anti-TCR MAbs was tested in MLC to know the appropriate concentration for suppressing lymphocyte proliferation, and MLC assays were serially done from blood sample of recipient dogs and donor dogs before and after transplantation. Results: Anti-TCR monoclonal antibody had significantly suppressed H3-thymidine uptake in MLC compared with anti-granulocyte antibody(control). In two recipient dogs conditioned with non-myeloablative regimens and MAb, transplanted with DLA- matched donor dogs, successful mobilizing stem cells were less reactive to the stimulator lymphocytes than the lymphocytes from the dogs not treated before. Conclusion: The precise mechanism of immunosuppression induced by anti- TCR MAb needs to be elucidated. G-CSF had a role in suppressing lymphocyte activity of donor dogs and might have a role in preventing GVHD. Non-myeloablative conditioning strategy might be useful in patients with hypoplastic marrows who require immunosuppression only (e. g. aplastic anemia) and already has some spaces for engraftment in the marrow (e. g. irradiated marrows).

      • 조혈모세포이식 환자에서의 기계 환기의 위험 인자 : Assessment of Risk Factors

        안중경,이홍기,황정혜,박세훈,이효락,송서영,이순일,박준오,김기현,김원석,정철원,임영혁,강원기,박근칠 대한조혈모세포이식학회 2002 대한조혈모세포이식학회지 Vol.7 No.1

        연구배경: 조혈모세포이식을 시행한 환자에서 집중 치료 시 예후가 매우 나쁜 것으로 알려져 있고, 기계 환기는 강력한 사망 예측 인자로서 보고되고 있다. 그러나 현재까지 이식 환자에서 기계 환기의 위험 인자를 밝힌 연구는 매우 드물다. 따라서 기계 환기를 시행한 조혈모세포이식 환자의 임상적 특징을 살펴보고 기계 환기에 대한 위험 인자를 알아보고자 하였다. 방법: 삼성서울병원에서 조혈모세포이식을 시행한 환자 중 기계 환기를 시행한 23명과 기계 환기를 시행하지 않은 142명을 대상으로 후향적 연구를 시행하였다. 기계 환기에 대한 위험 인자의 여부에 관해서는 chi-square 또는 Fisher's exact 검정을 시행하였으며 기계 환기에 대한 각 위험 인자의 영향에 관해서는 다중로지스틱 회귀분석을 시행하였다. 결과: 기계 환기를 시행한 23명의 환자 중 30일째 생존자는 1명이었고 6개월째 생존율은 0%였다. 생존자와 사망자 모두에서 다기관 기능부전이 관찰되었으며, APACHE II 점수와 SAPS II 점수에 의한 예측 사망률은 각각 56%, 59%였다. 조혈모세포이식 후 기계 환기의 위험 인자로는 선행 질환이 혈액질환, 부분불일치 동종이식, 간정맥폐색성질환, 이식 전 질병 상태가 재발하였거나 약물에 반응하지 않는 경우였다. 다중로지스틱 회귀분석 결과 기계 환기의 위험 인자로 통계적으로 유의한 차이를 나타낸 것은 단지 부분불일치 동종이식을 시행한 경우였다. 결론: 현재까지 조혈모세포이식 환자에서 집중 치료의 역할에 대해서는 확실히 정립되어 있지는 않으며, 이식 환자에서 기계 환기는 강력한 사망 예측 인자이다. 따라서, 조혈모세포이식을 시행한 환자에서 기계 환기의 위험 인자와 불량한 예후 인자를 고려하여 기계 환기 여부에 대한 신중한 결정을 내려야 한다. Background: Respiratory failure requiring mechanical ventilation is a frequent, critical complication of hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Patients who require mechanical ventilatory support after HSCT generally have a very poor prognosis. Mechanical ventilation in HSCT recipients is a strong predictive factor of mortality. The objectives of this study are to describe clinical characteristics of HSCT recipients undergoing mechanical ventilation and to identify the risk factors for mechanical ventilatory support after HSCT. Methods: We performed a retrospective chart review of all patients >15 yrs old who received HSCT at Samsung Medical Center and subsequently required mechanical ventilatory support between 1996 and 2001. Results: Thirty-day mortality rate in HSCT recipients undergoing mechanical ventilation was 95.6%. The mean predictive mortality rates of APAHCE II score and SAPS II score were 56% and 59%, respectively. Reasons for mechanical ventila-tion were sepsis (47.8%) followed by fungal infection (13%) and diffuse alveolar hemorrhage (8.7%). Univariate analysis identified relapsed or refractory diseases at HSCT, hematologic disease, hepatic venoocclusive disease and allogeneic or HLA-mismatched transplant as significant risk factors for mechanical ventilation. On multivariate logistic regression analysis, only allogeneic mismatched transplant remained significant. Conclusion: Overall outcome of HSCT recipients undergoing mechanical ventilation is very poor. Therefore, the risk factors and the poor prognostic factors for mechanical ventilation should be taken into account in making further treatment decision for HSCT recipients requiring mechanical ventilation.

      • 고용량 항암요법 및 자가 조혈모세포 이식을 시행받은 유방암 환자에서 미세진행암 검색을 위한 Cytokeratin-19 검사의 의의

        정재화,정희정,이규택,박성규,원종호,백승호,서원석,홍대식,박희숙,이민혁 대한조혈모세포이식학회 2000 대한조혈모세포이식학회지 Vol.5 No.2

        배경:1978년 악성 림프종에서 처음으로 자가골수이식이 성공적으로 수행된 후 자가골수이식이 급속도로 증가하여 최근에는 동종골수이식보다 더 많이 시술되고 있다. 이러한 자가 조혈모세포이식은 유방암 환자에서 최근 그 빈도가 증가하고 있는 추세이나 자가이식의 잠재적인 한계인 골수나 말초 조혈모세포 수집으로부터 얻은 오염된 조혈모세포의 재주입의 가능성 여지가 있다는 것이 문제점으로 지적되고 있다. 최근 자가 조혈모세포이식에 따른 잔존 세포암에 대한 중요성이 증가되어져 왔고 이는 잔존 암세포를 발견할 수 있는 분자적 기술의 발전에 기인하고 있다. 유방암 환자에 있어 정상 혈액 단핵구내 유방암 세포 발견을 위해 cytokeratin-19 (CK-19) mRNA와 epithelial growth factor receptor는 민감도와 특이도가 뛰어난 표지자로 알려져 있다. 최근에 세포 특이 단백질에 대한 mRNA를 RT-PCR에 의존한 검사로서 10^(7)개의 정상세포중 최소 1개의 tumor cell을 발견할 수 있게 되었다. 본 연구에서는 autograft 내의 유방암 세포의 발견을 위한 RT-PCR 방법의 민감도를 평가하고 CK-19에 대한 RT-PCR 검사 양성인 말초혈액 내 암세포의 존재와 임상양상 결과를 비교 분석하였다. 방법:1996년 9월부터 1999년 12월까지 순천향대학병원에서 입원하여 고용량 항암요법 및 자가 조혈모세포 이식을 시행받은 환자들을 대상으로 하였다. 이들 총 13명의 환자중에서 10개 이상의 림프절 양성을 보이는 고위험군 유방암 환자가 6명이었고 재발성 유방암 환자가 7명이었다. 대상환자들에게 2번의 FAC 요법이후 mobilization으로 doxorubicin, paclitaxel 및 GM-CSF를 투여하였고 전처치로는 thio-tepa, carboplatin, mitoxantrone을 사용하였다. Mobilization 이후 채취한 조혈모세포의 일부를 이용하여 CK-19에 대한 RT-PCR을 시행하였다. 결과:RT-PCR의 민감도는 유방암 세포주인 MCF-7을 이용하였을때 정상 골수세포 100만개 중 1개의 MCF-7 세포가 존재하여도 RNA가 증폭되는 결과를 얻음으로써 감수성은 1:10^(6)의 비를 보였다. CK- 19에 대한 RT-PCR 결과는 13명의 환자 중 2명에서 CK-19 양성 소견을 보임으로써 15.4%의 양성률을 보였다. 2명의 환자는 모두 재발된 유방암 환자군에 속했으며 이중 1명은 1번에서만 CK-19 양성 소견을 보였고 나머지 한명은 2번 모두 apheresis 내에 CK-19 mRNA를 포함하고 있었다. 또한 전체 생존율을 비교하였을 때 고위험군에서 2년 생존율이 52.6%, 재발된 군에서 19.1%가 관찰되었으나 PCR 양성인 2명의 재발환자는 각각 4개월과 16개월째 사망하였다. 결론:고위험군과 재발된 유방암 환자에서 고용량 항암요법 및 자가조혈모세포 이식은 비교적 안전하며 잠재적 이득이 있는 치료법이다. 유방암 환자의 말초혈액 조혈모세포 내에 미세 잔존암 여부를 확인 위해 시행한 cytokeratin-19에 대한 RT-PCR은 특이도와 민감도가 뛰어난 검사이며 말초혈액 조혈모세포 내 잔존 암세포의 존재는 무병 생존률이나 전체 생존율을 감소시키는 경향을 보여 향후 유방암에서 조혈모세포이식을 시행할 때 잔존 암세포의 검색을 시행할 필요가 있을 것으로 생각되며 채집된 조혈모세포 내에 오염되어 있는 암세포의 제거 방법의 개발이 필요할 것으로 생각된다. Background:Breast cancer is a chemosensitive tumor and dose intensification might improve the disease-free survival and cure rates in high risk and relapsed breast cancer patients with poor prognosis. Autologous peripheral blood stem cells (PBSCs) provide accelerated hematopoietic recovery after myeloablative and myelosuppressive chemotherapy. The appreciation of the importance of minimal residual disease has been associated with a dramatic increase in reports describing application of technology to detect minimal disease, especially molecular techniques based primarily on the polymerase chain reaction. Cytokeratin-19 mRNA and epithelial growth factor receptor mRNA were shown to be highly specific and sensitive markers for the detection of breast cancer cells within normal peripheral blood mononuclear cells. The purpose of this study is to establish a sensitivity of RT-PCR assays for the detection of breast cancer cells within autografts and to evaluate the correlation between clinical outcome and the presense of tumor cells in PBSCs that positively reacted to RT-PCR assays. Methods:A cytokeratin-19 (CK-19) specific-nested RT-PCR assay was developed andoptimized by using limited dilutions of the MCF-7 breast cancer line mixed with normal bone marrow cells. The optimized assay was then used to examine PBPCs samples obtained from 13 patients with high risk and relapsed breast cancer. Results: In the sensitivity, CK-19 expressing tumor cells were detected in the mixture of 10 MCF-7 cells in 10^(7) normal bone marrow cells. Two patients of 13 (15.4%) scored positive to CK-19 in PBSCs with breast cancer, indicating minimal residual disease. Two patients with relapsed breast cancer with positive of CK-19 were died at 4 and 16 months after PBSCT. Conclusion: RT-PCR of cytokeratin-19 assay is a sensitive, specific and rapid method for the detection of minimal residual cancer cells within PBSCs in breast cancer patients. The presence of minimal residual tumor in PBSCs was trending toward short median disease-free survival and overall survival and this assay can be used for detection of cancer cells in harvested PBSCs in breast cancer patients with high dose therapy with autologous PBSCT.

      • 동종골수이식 후 Variable Number of Tandem Repeat 다형성을 이용한 생착의 확인과 키메리즘 양상의 감시

        안진석,박영이,정철원,양성현,이숭덕,이정빈,박선양,김병국 대한조혈모세포이식학회 2002 대한조혈모세포이식학회지 Vol.7 No.1

        연구배경: 성공적인 동종골수이식 후 조혈세포는 공여자에서 유래하는 세포로 완전 대치된다. 따라서 키메리즘을 분석하는 것이 이식의 생착과 실패를 조기에 발견하는 데 도움을 줄 수 있다. 그러나 환자 세포와 공여자 세포가 혼재하는 혼합 키메리즘이 지속되어도 생착과 무병생존이 가능하므로 그 임상적 의미에 대한 규명이 필요하다. 한편 VNTR은 다형성이 높아 개체 감별력이 우수하다. 저자들은 VNTR에 대한 PCR 조건을 확립하고 이식 초기의 생착 확인과 이식 후 환자의 추적 조사에서의 유용성을 알아보고자 하였다. 방법: 각종 혈액질환으로 동종골수이식을 받은 50명의 환자를 대상으로 하였다. 이식 전에 환자와 공여자의 혈액을 채취하였다. 이식 후 첫 1개월 동안에는 1주 간격으로, 이후로는 수개월 간격으로 환자의 혈액 혹은 골수를 채취하였다. 혈액 혹은 골수의 단핵세포층에서 DNA를 분리하여 D1S80, D17S5, ApoB, vWF, MBP, TC-11, Col2A1 유전자자리에 대한 PCR을 시행하였다. 증폭 생성물은 4% 폴리아크릴아미드겔에서 전기영동 후 은염색으로 확인하였다. 결과: 환자와 공여자 50쌍 모두에서 정보를 제공하는 유전자자리를 확인하였다. 50명 중 46명이 1개월 내에 공여자 완전 키메리즘으로 전환되었다. 1개월 내에 완전 키메리즘으로 전환되지 않은 환자 4명 가운데 2명은 이식 거부, 1명은 질환의 재발을 보였고, 1명은 관해 상태로 1년 후 완전 키메리즘으로 전환되었다. 이식 후 추적기간 동안 질환이 재발한 10명 중 9명에서 사전에 혼합 키메리즘을 발견하지 못한 반면 경과 중 일시적 혼합 키메리즘을 보였던 5명의 백혈병 환자는 재발 없이 관해를 유지하고 있었다. 결론: 동종골수이식에서 VNTR에 대한 PCR은 공여자와 환자 세포의 감별, 이식 초기의 생착 및 이식 거부의 확인에 유용한 검사 방법이었다. 추적 기간 중 혼합 키메리즘의 의미에 대해서는 더 많은 연구가 필요할 것으로 생각한다. Background: After successful allogeneic bone marrow transplantation (BMT), Donor cells replace patient's hematopoietic cells. Therefore, it is useful to evaluate chimerism for the early detection of engraftment and graft failure. However persistence of host cells, so called mixed chimerism, can be compatible with engraftment and prolonged disease-free survival. So, it is necessary to document the significance of mixed chimerism. Variable number of tandem repeat (VNTR) is very polymophic and excellent marker for individual identification. We intended to establish the PCR condition for VNTR and the usefulness of VNTR in the early documentation of engraftment and monitoring of chimerism after BMT. Methods: Fifty patients who were treated with allogeneic BMT for hematologic diseases were studied. Blood samples of both patient and donor were drawn before BMT. Blood or marrow samples from patient were drawn with 1-week interval during the first month and a few month intervals thereafter. DNA was extracted from mononuclear cells of blood or bone marrow and amplified by PCR for D1S80, D17S5, ApoB, vWF, MBP, TC-11, and Col2A1. The amplified product was separated on 4% polyacrylamide gel and was confirmed by silver staining. Results: We identified the informative loci in all 50 patient/ donor pairs. Forty-six out of 50 had complete chimerism within 1 month after BMT. Of 4 patients who did not achieve complete chimerism within 1 month, 2 developed graft rejection, 1 developed disease relapse, and 1 was in complete remission and achieved delayed complete chimerism after 1 year. While we could not find mixed chimerism beforehand in 9 out of 10 patients who developed relapse after BMT, 5 leukemic patients who showed temporary mixed chimerism during follow-up period sustained complete chimerism without relapse. Conclusion: PCR amplification of VNTR is a useful method for the identification of cell origin between patient and donor, thus, early documentation of engraftment or graft failure. More studies with regular follow up are needed to evaluate the significance of mixed chimerism after BMT.

      • 성인 급성 골수성 백혈병에서의 동종골수이식-단일병원 치료 체험

        이규형,이제환,김신,이정신,김상희,김우건 대한조혈모세포이식학회 1999 대한조혈모세포이식학회지 Vol.4 No.1

        1995년 4월부터 1998년 6월까지 울산의대 서울중앙병원에서는 동종골수이식술을 시행 받은 29예의 급성 골수성 백혈병 환자를 대상으로 합병증의 빈도와 환자 생존율을 분석하였다. 29예의 환자 중 남자가 14예였고 평균 연령은 32.2세 (범위 17-47세)였다. 이식 당시 29예중 25예(86%)는 1차 관해 상태였고, 3예(10%)는 2차 관해 상태였으며, 1예(3%)는 관해유도 불응 상태였다. FAB 분류를 보면 5예(17%)가 M1, 11예(38%)가 M2, 6예(21%)가 M4, 그리고 1예(3%)가 billineage였다. 28예의 환자가 HLA full matched sibling으로부터 골수를 공여받았고, 1예는 HLA phenotype matched 비혈연 골수공여자로부터 골수를 공여받았다. 골수 이식술의 전처치로는 모든 환자가 busulfan (16 mg/kg)과 cyclophosphamide (120 mg/kg)(BnCy)를 투여받았고, 이식편대숙주 질환의 예방을 위하여 cyclosporine과 methotrexate를 투여받았다. 이식된 골수세포 수는 단핵구 수가 평균 0.91×10^(8)/kg(범위, 0.30-3.10), CD34^(+) 세포 평균 2.81×10^(8)/kg(범위, 0.01-15.00)이었다. 모든 환자가 이식 후 중앙치 16(범위0.01-15.00)이었다. 모든 환자가 이식 후 중앙치 16일(범위 11-22)에 말초혈액 과립구 500㎕에 도달하였다. 28예의 환자가 중앙치 27일(범위 16-90)에 혈소판 20.000/㎕에 도달하였다. 급성 이식편대숙주 질환은 3예(10.3%)에서 관찰되었고(1도, 2도, 3도, 각 1예씩) 만성이식편대숙주 질환은 9예(31%)에서 관찰되었다(제한성 병변 8예, 전신성 병변 1예). 5예의 환자(17%)에서 혈액 cytomegalovirus shell vial culture 양성을 나타내었고 cytomegalovirus 질환은 4예(14%)에서 관찰되었다. 간정맥 폐색성 질환은 18예(62%에서 관찰되었는데 2예는 swndwmd, 8예는 중등도, 그리고 나머지 8예는 경증 질환을 나타내었다. 생존하고 있는 환자들을 중앙추적기간 16.2개월 (범위 3.5-36개월) 경과후 7예의 환자(24%)가 사망하였다.(2년 생존율 74%). 사망원인은 백혈병의 재발 3예(이식 후 95일, 531일, 그리고 831일 사망), 간정맥 폐색성 질환/다기 관계부전(multiorgan failure) 2예(44일, 88일), 뇌출혈 1예(29일), 그리고 전격성 B형 간염 1예(331일)였다. 1차 또는 2차 관해상태에서 골수이식술을 받은 28명의 환자 중 5예(18%)에서 백혈병의 재발이 관찰되었고(2년 무병 생존율 79%)이 중 4예가 항암 치료후 가동화한 공여자 백혈구 수혈로 치료받았는데 이중 3예가 완전관해에 도달하였고 이중 한 예가 재발(치료 후 10개월)하였고 나머지 2명은 각각 12개월과 8.5개월 후 관해상태를 유지하고 있다. 이상의 연구에서 동종골수이식술이 급성 골수성 백혈병의 치료에 우수한 효과를 나타냄을 확인하였다 이식편대술 질환의 빈도는 서구의 예에 비하여 드물었으나 백혈병 재발 빈도는 비슷함을 나타내었다. Between April, 1995 and June, 1998, 29 patients with acute myelocytic leukemia (AML) underwent allogeneic bone marrow transplantation (BMT) at University of Ulsan, Asan Medical Center. There were 14 male and 15 female patients and the median age of the patients was 33.5 years (range 17-47). Among 29 cases, 25 cases (86%) were in the first complete remission (CR), 3 case (10%) were in second CR, and 1 case (3%) was in induction failure state. Twenty eight patients received marrow from HLA matched sibling donors and 1 patients received marrow from HLA phenotype matched unrelated donor. All patients received busulfan (16 mg/kg) and cyclophosphamide (120 mg/kg) (BuCy) regimen for the preparation of BMT. Cyclosporine and methotrexate combination was used for the prophylaxis of graft-versus-host disease (GVHD). Mean number of mononuclear cell transplanted was 0.91×10^(8)/kg (range, 0.30-3.10). All patients achieved absolute neutrophil count over 1,000/㎕ for two consecutive days at median day 16.5 of BMT (range, 11-22). Twenty eight patients achieved unsupported platelet count over 20,000/㎕ for 7 consecutive days at median day 27 of BMT (range, 16-90). Three patients (10%) experienced acute GVHD (grade 1,2, and 3;1 case each). Nine patients (31%) experienced chronic GV. HD (limited, 8 case; extensive, 1 case). Hepatic veno-occlusive disease(VOD) occurred n 18 patients (62%)(mind VOD, 8 cases; moderate VOD, 8 cases; severe VOD,2 cases). After median follow up time of surviving patients of 16.2 months(range, 3.5-36.0 months), 7 patients (24%) died (2 year survival rate, 74%). Causes of death include recurrent leukemia, 3 patients; multiorgan failure/VOD, 2 patients; central nervous system hemorrhage, 1 patient; and fulminant hepatitis B, 1 patient. Among 28 patients who were transplanted in their first of second CR, 5 patients (18%) relapsed with leukemia (2 year relapse-free survival rate, 79%). Four five patients were treated with combination chemotherapy and mobilized donor mononuclear cell infusion. One patient is too early to evaluate remission. The other two patients are alive and well at 10.5 months and 12months after the salvage therapy, respectively. Our study showed that allogeneic BMT is an effective modality in the treatment of AML. The frequency of GVHD in our study is lower than those reported in western countries. Them relapse rate was similar to historical date reported in western countries.

      • 동종골수이식 후의 초기 감염양상 : 감시배양의 유용성 Role of Surveillance Culture

        이승태,한지숙,정소영,김성철,민유홍,고윤웅 대한조혈모세포이식학회 1998 대한조혈모세포이식학회지 Vol.3 No.2

        연구배경: 동종골수 이식 후 발생하는 감염은 치료 관련 조기사망률의 대부분을 차지하며, 이식 후 30일 이내의 초기회복기에 과립구감조증, 점막방어기전의 파괴, 각종 면역억제제 등에 의한 면역기능 저하로 발생하는 감염의 예방 및 치료는 동종골수 이식의 성적을 향상시키기 위한 중요한 관건으로 인식되고 있다. 초기 회복기에 주된 감염의 원인균주는 세균 및 잔균이며 환자의 체내에 이미 집락을 형성하고 있던 균주에 의한 내재성 감염이 더욱 빈번하고, 따라서 예방적 항생제 및 항진균제의 사용으로 감염증의 발생빈도를 감소시킬 수 있음이 증명된 바 있다. 이러한 집락형성 균주의 양상을 파악하고 감염 발생시 적절한 치료방침의 설정에 이용하려는 목적으로 감시배양이 시행되었다. 저자등은 동종골수 이식 후 초기 회복기의 감염양상과 이의 위험인자 및 감시배양과 감염의 연관성에 대하여 검토하였다. 방법: 1991년 11월부터 1997년 12월까지 연세의대 세브란스병원에서 동종골수 이식을 시행 받은 45예의 환자를 대상으로 이식 후 30일까지의 초기회복기에 발생한 감염의 임상양상을 후향적으로 분석하였다. 결과: 1) 발열의 빈도 및 시기 감염과 연관된 발열은 전체 환자 45예 중 15예(33.3%)에서 발생하였으며 이중 MDI는 9예(20%), CDI는 6예(13.3%)이었다. 발열 시기의 중앙일은 이식 후 10일(2-23일)로 모두 생착 이전의 과립감소기간에 발생하였으며 발열기간의 중앙치는 7일(2-14일)이었다. 2) 감염부위 및 균주 감염부위는 구인두가 MDI 4예, CDI 3예, 총 7예(46.7%)로 가장 빈번하였으며, 폐 MDI 및 CDI 각각 2예, 1예로 총 3예(20.0%), 항문주위 MDI 2예(13.3%), 피부 CDI 2예(13.3%), 위장관 MDI 1예(6.7%)의 순이었다. MDI 9예 중 그람 음성 균주가 5예(55.5%)로 가장 많았으며, 그람 양성균주 1예(11.1%), 진균 3예(33.3%)이었다. CDI 6예 중 3예는 구내염, 2예는 피부에 발생한 furuncle과 동반된 그람 양성균주에 의한 감염으로, 1예는 aspergillus에 의한 진균성 폐렴으로 판단되었다. 3) 감염의 위험인자 감염이 발생한 군에서 이식 당시의 질환의 상태에 따른 고위험군에 속하는 환자들이 유의하게 많았으며 (60% vs 30%, p=0.04), 장내균제거 실패의 발생빈도도 유의하게 높았고(46.6% vs 3.3%, p<0.01), 절대과립구수 1,000/L 미만의 과립구 감소기간이 유의하게 연장된 소견을 보였다(19.8일 vs 15일, p<0.01). 4) 장내균제거 실패와 감염과의 관계 전체환자에서 장내균제거 실패가 발생했던 경우는 8예(17.8%)이었으며, 감염이 발생하였던 환자 중에서는 7예(46.6%)이었고 이 경우 모두 균이 검출되었던 장소가 감염의 원발병소로 평가되었다. 결론: 이식당시의 고위험군의 기저질환 상태 및 이식 후 장내균제거 실패와 과립구감소기간의 연장은 동종골수 이식 후 초기 감염의 발생률을 증가시키는 요인으로 나타났으며, 장내균제거 실패와 감염과의 연관성은 감시배양을 통해 초기감염 발생의 예측이 가능함을 시사하는 소견으로 생각된다. Background: Infectious complications are responsible for the majority of early treatment- associated mortality after allogeneic bone marrow transplantation, and in early recovery phase, proper prophylaxis and treatment of infection are recognized as a pivotal point for better results of allogeneic bone marrow transplantation. The causative agents of infection in the early recovery phase are bacteria and fungus, most of which can be isolated from the patient's own flora. Serial surveillance culture performed in order to identify a specific pathogen during the colonization phase may provide a guidance for earlier use of appropriate antimicrobial therapy at the first sign of infection. The author reported here, the clinical characteristics, risk factors of the early infectious complications in allogeneic bone marrow transplantation and clinical significance of surveillance culture. Methods: We reviewed the medical records of the 45 consecutive patients received allogeneic bone marrow transplantation from November 1991 to December 1997 at Severance hospital and analyzed clinical features of infectious complications during the first 30 days after marrow transplantation Results: 1) Time and duration of infectious fever: Febrile episodes associated with infection were developed in 15 cases (33.3%) of a total 45 cases, 9 cases (20%) were MDI , 6 cases (13.3%) were CDI. All the episodes were developed before engraftment, and the median day of the first fever was day 10 (2-23) posttransplant, median duration was 7 days (2-24 days). 2) Sites of infection and causative organisms: The most common site of infection was oro-pharynx (7 cases (46.7%), MDI 4 cases, CDI 3 cases), followed by lung (3 cases (20.0%), MDI 2 cases, CDI 1 cases), anus (MDI 2 cases (13.3%)), skin (CDI 2 cases (13.3%)), GI tract (MDI 1 case (6.7%)). Among 9 cases of MDI, gram negative bacilli is the most common causative organism (5 cases, 55.5%), followed by fungus 3 cases (33.3%), and gram positive cocci 1 case (11.1%). Among 6 cases of CDI, 5 cases were suspected of gram positive infection (mucositis in 3 cases, skin furuncle in 2 cases), and 1 case pulmonary aspergillosis. 3) Risk factors of infection: Incidences of high risk status of underlying disease and decontamination failure were significantly higher in cases with infection compared to cases with no infection (60% vs 30%, p=0.04; 46.6% vs 3.3%, p<0.01) and duration of neutrophil count below 1,000/μL was also more prolonged (19.8 days vs 15 days, p<0.01). 4) Correlation between decontamination failure and infection: Decontamination failure was observed in 8 cases (17.8%) of the total 45 cases, and 7 (46.6%) of 15 cases with infection. The primary sites of infection in these 7 cases were revealed as the same sites where the organisms detected by surveillance culture. Conclusion: The risk factors of infection in the early posttransplant period were revealed as high risk status of underlying disease, prolonged duration of neutropenia, and decontamination failure, and the last finging may suggest possible infection predictability of surveillance culture results.

      • -80℃에서 급속냉각법으로 냉동보존된 조혈모세포의 해동후 기능회복 및 이식효과

        김병수,김석진,오상철,박진호,서재홍,신상원,김열홍,이광철,김준석 대한조혈모세포이식학회 1996 대한조혈모세포이식학회지 Vol.1 No.1

        연구배경: 조혈모세포를 10% DMSO의 농도로 급속냉동하여 -80℃에서 일정 기간동안 보존하였다가 해동후 기능의 회복정도와 자가 조혈모세포이식 효과를 규명하고자, 본연구를 시행하였다. 방법: 총 15명을 대상으로 하였다. 그중 8명은 동종골수이식시 골수공여자로써 후장골로부터 조혈모세포를 직접 채취하였다. 나머지 7명에서는 항암화학요법후 G-CSF 혹은 GM-CSF로 조혈모세포를 말초혈액내로 가동화(mobilization)시킨후 혈액성분채집기를 통해 말초정맥에서 조혈모세포르 수집하였으며 이중 5명에서 조혈모세포구출이 시행되었다. 채집한 단핵구는 자가혈청을 배지로 하여 2×107/mL의 농도가되도록 하고 DMSO 농도는 10%로 한 후 -80℃에서 급속냉동하였다. 해동시에는 냉동보존된 백을 꺼내어 즉시 40℃ 수조에서 1-2분간 녹였으며, 이식할 때에는 해동즉시 필터없는 수액셋트를 통하여 중심정맥으로 주입하였다. 또한, 단핵세포회복률, 생존능, 생존 단핵세포회복률, CFU-GM 집락회복률, CD34+ 세포회복률 등을 냉동전 상태와 냉동보존 1달 , 3달, 6달에 해동한 후를 비교하였다. 결과: 1. 세포회복률 생존능 및 생존세포회복률: 평균 세포률은 냉동보존 1개월에는 93%, 3개월에는 92%, 6개월에는 85%이었고 생존능의 평균은 냉동보존 1개월에는 90%, 3개월에는 83%, 6개월에느 64%로 평균 생존세포회복류의 경우 냉동보존 1개월에는 84%, 3개월에는 78%, 6개월에는 55%였다. 2. CFU-GM 집락회복률 및 CD34+ 세포회복률: 평균 CFU-GM 집락회복률은 냉동보존 1개월에는 83%, 3개월에는 71%, 6개월에는 48%였으며 CD34+ 세포회복률의 평균은 냉동보존 1개월에는 92%, 3개월에는 78%, 6개월에는 80%였다. 3. 자가조혈모세포이식효과: 5명의 환자에게 본방법으로 18-89일간 -80℃ 냉동고에 보존한 조혈모세포의 이식이 시행되었다. 해동후 생존단핵세포 회복률은 97-69%이었고, CFU-GM 집락 및 CD34+ 세포회복률은 각각 87-60%, 90-72%였다. 조혈모세포 주사후 절대 과립수가 500/㎕, 혈소판수가 50.000/㎕ 이상으로 회복되는데 걸린 기간은 각각 5-13일, 16-38일이었다. 상기 환자들 모두에서 해동된 조혈모세포의 주사와 관련된 급성 부작용 없이 성공적인 생착을 확인할수 있었다. 그러나, 2명에서는 충분한 양의 조혈모세포 주사에도 불구하고 절대과립구수가 1.000㎕, 혈소판수가 100.000㎕이상으로 회복하는데 각각 57일과 95일 및 50일과 104일이 소요되는 지연회복을 보였다. 결론: 본 연구를 통하여 10% DMSO와 혼합한 후 -80℃에서 조혈모세포를 급속냉동함으로써 보존하는 방법은 간편하면서도 매우 효율적으로 임상에 응용될 수 있음을 알수 있었으나, 본 방법으로 조혈모세포 구출을 시행한 6명중 2명의 환자에서 지연회복소견을 보였기 때문에 향후 이에 대한 추가연구 및 검증이 필요하리라 사료된다. Background: The cryopreservation of hemotopoietic stem cells is one of the essential components to be processed at high dose chemotherapy. At now, -196℃ storage with rate controlled freezing is known as the most effective method at the cryopreservation of hematopoietic stem cells. But, this method using -80℃ refrigerator without rate controlled freezing has been studied. Methods: Total 15 samples of hematopoietic stem cells collected from bone marrow or peripheral blood were evaluated for mononuclear cell recovery rate, cell survival rate, viable mononuclear cell recovery rate and the recovery rates of CFU-GM and CD34+ cells for the comparison cell the pre-freezing and post-thawing status at 1,3 and 6month after -80℃ storage with 10% dimethylsulfoxide. Results: The mean mononuclear cell recovery rates were 93%, 92%, and 85% at 1,3 and 6 month of cryopreservation, respectively. The mean cell survival rates were 90%, 83%, and 64% at 1,3 and 6 month of cryopreservation, respectively. Therefore, viable mononuclear cell recovery rates were 84%, 78%, 55% at 1,3 and 6 month of cryopreservation respectively. the mean CFU-GM recovery rates were 83%,71%, and 48% at 1,3 and 6month of cryopreservation respectively. the mean CD34+ cell recovery rates were 92%, 78%, and 80% at 1,3 and 6 month of cryopreservation, respectively. Autologous transplantations with hematopoietic stem cells stored for 18-89 days using this cryopreservation method were tried at 5 patients. the transplantation results were satisfactory without acute complication associated with frozen thawed stem cell infusion. Conclusion: It could be suggested that the -800C storage without rate controlled freezing of hematopoietic stem cells were practically applicable with satisfactory functional recovery.

      • Fludarabine을 근간으로 한 저용량 전처치 동종 조혈모세포 이식

        박수정,민우성,김희제,박은정,엄기성,민창기,이석,김동욱,이종욱,김춘추 대한조혈모세포이식학회 2000 대한조혈모세포이식학회지 Vol.5 No.1

        배경:동종 골수이식은 혈액학적 악성 질환들에서 완치를 위한 치료법이지만 이식관련 사망률이 높은 제한점이 있다. 부분골수제거 조혈모세포 이식은 전처치에 의한 동종골수 이식의 문제점인 이식관련 사망률을 낮추고 이식편대 백혈병 효과를 증대시킬 목적으로 전처치의 강도를 낮추고 면역억제를 증대시킨 새로운 개념의 이식법으로 최근 관심을 끌고 있다. 본 센터에서는 전골수제거 동종 골수이식이 불가능한 고령 및 장기부전을 동반한 환자들을 대상으로 부분골수제거 조혈모세포 이식을 시행하여 이식편의 생착, 이식관련 독성, 이식편대 숙주병의 발생정도, 그리고 이식편대 백혈병 효과 등을 알아보고자 하였다. 방법:가톨릭 조혈모세포 이식센터에서 추적 관찰하였던 환자들 중 주장기 부전이 동반된 만성 골수성 백혈병 환자 3명, 급성 림프구성 백혈병 환자 3명, 그리고 급성 골수성 백혈병 환자 1명을 대상으로 하였다. 환자들은 모두 주장기 기능부전이 있었으며 2명은 환자의 나이가 50세 이상 이었다. 전처치는 fludarabine을 근간으로 busulfan/ATG (4명), G-CSF 가동화 fludarabine/cytarabine (2명), fludarabine/melphalan (1명) 조합 중 선택하여 사용하였다. 조혈모세포원은 G-CSF로 가동화한 말초혈액 조혈모세포를 이용하였으며 면역억제는 표준 cyclosporine과 methotrexate를 사용하였으나 조기 감량 및 중단계획에 따라 이식 90일에 대부분 중단하였다. 이식 후 키메리즘 추적은 RFLP 방법을 사용하였고 이식편대 숙주병이 발생하지 않거나 잔류 질환이 증가하는 증거가 있는 경우는 공여자 림프구 수혈을 계획에 따라 시행하였다. 결과:생착은 모든 환자에서 이식 21일 이내에 되었으며 이식관련 독성은 미미하였다. 호중구 수가 0.5×10^(9)/L 이상 회복되는 데 걸린 기간의 중간값은 12일(10~18일) 이었으며 혈소판 수혈없이 혈소판이 20×10^(9)/L 유지하는 데 걸린 기간의 중간값은 16일(14~19일) 이었다. 추적기간 중간값은 232일(216~356일) 이었다. 3명은 무병 생존 중이며 4명은 각각 재발, 급성 이식편대 숙주병, 공여자 림프구 수혈 후 발생한 이식편대 숙주병, 그리고 기저 간질환의 악화로 사망하였다. 결론:부분 골수제거 조혈모세포 이식은 전골수제거 동종 골수이식이 어려운 고령, 혹은 주장기 부전 환자들에서 비교적 안전하고 효과적인 방법이다. 향후 보다 많은 환자들을 대상으로 장기간 추적 관찰을 통하여 이 치료에 반응 할 수 있는 적응증 및 이식 후 완치를 위한 추가적인 치료계획의 확립이 필요할 것으로 사료된다. Background:Allogeneic stem cell transplantation (allo-SCT) is the only curative approach but it is associated with a high incidence of transplant-related mortality (TRM). Non-myeloablative stem cell transplantation, so called mini-transplantation is a novel approach with reducing conditioning related TRM and enhancing graft-versus-leukemia (GVL) effect in these patients. We have introduced the use of non-myeloablative conditioning in patients with elderly, organ dysfunction, or combining advanced disease status. Methods:Seven patients were enrolled in this study. Three patients had CML (aged man combining organ dysfunction, 1 chronic phase, 2 blastic crisis), 3 patients had ALL (organ dysfunction with CR1), and 1 patients had AML (aged man, relapse after autoPBSCT). The median age was 38 years (range, 32 to 54 years). Coexisting medical problems before SCT were cardiac failure (n=3), CVA (n=2), and chronic liver disease (n=2). Two patients had two more than medical problems. Four patients received fludarabine with busulfan and ATG, one patient received fludarabine with melphalan, and two patients received G-CSF primed fludarabine with cytarabine. After non-myeloablative conditioning, G-CSF mobilized peripheral blood stem cell was infused. GVHD prophylaxis consisted of standard cyclosporine and short term methotrexate. Patients without GVHD on day 45 had their cyclosporine tapered by 25% weekly and discontinued on day 90. Chimerism and evidence of minimal residual disease were determined by conventional cytogenetics and restriction fragment length polymorphisms (RFLPs). Results:All patients achieved an engraftment within day 21. Non-myeloablative conditioning regimens were extremely well tolerated without regimen-related toxicities. The duration of neutropenia <500/ul ranged between 10 and 18 days (median, 12 days), and the duration to achieve self-sustaining platelet counts > 20,000/ul between 14 and 19 days (median, 16 days). Median follow-up is 232 days (216 to 356 days). Four patients (3 without GVHD, 1 with early relapse) received DLI (donor lymphocyte infusion). Three patients alive without relapse. Four patients died: 1 relapse and intracranial hemorrhage, 1 acute GVHD, 1 post-DLI GVHD, 1 underlying hepatitis flare up. Conclusion: These preliminary data shows that non-myeloablative regimens were tolerable and could be used in patients who are not candidate for conventional allo-SCT especially, due to major organ dysfunction and old age. Many patients with more long-term follow-up period should be needed to document the incidence of GVHD and GVL effect.

      • 비혈연간 조혈모세포이식 후 재발한 만성골수성백혈병에서 Gleevec에 의한 완전관해 및 공여자 조혈 재건 1예

        박사라,김우건,이제환,최성준,형철호,손희정,강혜진,지형석,이정신,이규형 대한조혈모세포이식학회 2002 대한조혈모세포이식학회지 Vol.7 No.2

        저자들은 만성골수성백혈병으로 동종 골수이식 후 림프구성급성전환으로 재발한 환자에서, Gleevec 투약 후 DLI (donor lymphocyte infusion) 없이 공여자 조혈(donor hematopoiesis)의 재건이 이루어지고, 세포유전학적, 분자생물학적 기준에서 모두 완전관해에 이르고, 12개월째 관해를 유지하고 있는 환자를 경험하였기에 이를 보고하는 바이다. 본례의 환자에서 Gleevec은 동종 골수이식 후 급성전환기로 재발한 환자에서도 매우 효과적인 것으로 나타났다. Gleevec은 동종 골수이식 후 재발한 만성골수성백혈병에서 Interferon-α, DLI, 2차골수이식 등 기존의 치료의 문제점을 보완할 수 있는 유용한 치료방법으로 사용될 수 있을 것으로 생각되며, 이의 장기적 치료효과의 평가와 기존치료와의 병합요법의 유용성 등에 대한 향후 연구가 필요할 것으로 생각된다. We report a 32-year old woman with chronic myelongenous leukemia (CML) in lymphoid blast crisis, who underwent allogenic bone marrow transplantation (BMT) from HLA phenotype full mached unrelated donor. Her disease relapsed into full-blown blast crisis. Upon treatment with gleevec, she achieved immediate remission of leukemia as well as the donor type hematopoiesis without donor lymphocyte infusion (DLI). Our case suggests the high effectiveness of gleevec in CML relapsed after allogeneic BMT. Further studies are needed to define the role of gleevec (with or without DLI) in the management of CML relapsed after allogeneic BMT.

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