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      • Oxomemazine의 Muscarinic Receptor Subtypes에 대한 결합성질

        이신웅,김정구 大韓藥理學會 1994 대한약리학잡지 Vol.30 No.1

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        Oxomemazine이 muscarinic receptor subtypes에 대하여 선택성을 가지는지에 관한 지견을 얻고자, 대뇌, 심실 및 회장 muscarinic receptor에 대한 oxomemazine의 결합성질을 조사, 비교하였다. <TEX>$[^3H]QNB$</TEX> 포화결합실험 결과 세 조직의 muscarinic receptor는 <TEX>$[^3H]QNB$</TEX>에 대해서는 affinity가 약 60pM인 단일 receptor인 것으로 추정되었다. 대뇌에서 pirenzepine과 oxomemazine의 <TEX>$[^3H]QNB$</TEX> 결합억제에 대한 Hill coefficient는 각각 0.67 및 0.8로서 대뇌에는 이들 약물에 대하여 affinity가 서로 다른 두 종류의 muscarinic receptor subtypes가 존재하는 것으로 나타났으며, pirenzepine에 대한 high <TEX>$affinity(M_1)$</TEX>와 <TEX>$low affinity(M_2)$</TEX> receptor 및 oxomemazine에 대한 high <TEX>$affinity(O_H)$</TEX>와 <TEX>$low\;affinity (O_L)$</TEX> receptor의 분포비는 약 60:40 및 40:60이었고, <TEX>$M_1$</TEX>과 <TEX>$M_2$</TEX> receptor에 대한 pirenzepine의 <TEX>$K_i$</TEX>치는 16nM 및 431 nM, <TEX>$O_H$</TEX>와 <TEX>$O_L$</TEX>, receptor에 대한 oxomemazine 의 <TEX>$K_i$</TEX>치는 80nM 및 1350nM이었다. 그러나 심실과 회장에서 이들 약물의 <TEX>$[^3H]QNB$</TEX> 결합억제에 대한 Hill coefficient는 1에 가까웠다. 심실과 회장 muscarinic receptor에 대한 pirenzepine의 <TEX>$K_i$</TEX>치는 850nM 및 250nM, oxomemazine의 <TEX>$K_i$</TEX>치는 1460nM 및 670nM로서 대피에서 이들 약물의 low affinity receptor에 대한 <TEX>$K_i$</TEX>치에 가까웠다. 즉, muscarinic receptor에 대한 affinity면에서 oxomemazine은 pirenzepine과 같이 대뇌에서 가장 높았으며, 회장에 대해서는 중등도였고, 심실에서 가장 낮았다. 이로 보아 oxomemazine은 <TEX>$M_1\;receptor$</TEX>에 선택성이 있는 것으로 추정된다. The binding properties of oxomemazine to muscarinic receptors using the ability of oxomemazine to inhibit <TEX>$[^3H]QNB$</TEX> binding in membrane fractions of rat cerebrum and guinea pig ventricle and ileum were investigated. <TEX>$[^3H]QNB$</TEX> bound to a single class of muscarinic receptors with a dissociation constant of approximately 60 pM in three tissue preparations. Pirenzepine and oxomemazine inhibited <TEX>$[^3H]QNB$</TEX> binding in cerebrum with a Hill coefficient lower than unity, and the inhibition data were best described by a two-site model. The relative densities of the high <TEX>$(M_1)\;and\;low\;(M_2)$</TEX> affinity sites for pirenzepine were 60 and 40%, with corresponding Ki values of 16 and 431 nM, and those <TEX>$(O_H\;and\;O_L)$</TEX> for oxomemazine 40 and 60%, with corresponding Ki values of 80 and 1350 nM. However, the inhibition data of both drugs vs <TEX>$[^3H]QNB$</TEX> in ventricle and ileum appeared to obey the law of mass-action (Hill coefficient close to 1). The apparent Ki values of pirenzepine were 850 and 250 nM, and those of oxomemazine 1460 and 570 nM in ventricle and ileum, respectively. Thus, oxomemazine like pirenzepine has high affinity for cerebrum, moderate affinity for ileum and low affinity for ventricle. These results suggest that oxomemazine could recognize the muscarinic receptor subtypes with a high affinity for the <TEX>$M_1$</TEX> sites.

      • KCI등재
      • Syrosingopine 및 Reserpine의 Norepinephrine에 대한 가토혈압반응(家兎血壓反應)에 미치는 영향(影響)

        심창섭(Shim, Chang-Sub) 대한약리학회 1970 대한약리학잡지 Vol.6 No.1

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        1) 전신가토(全身家兎) 및 척수가토(脊髓家兎)에 있어서 syrosingopine(S) 및 reserpine(R) 처리후(處理後)에 일어나는 norepinephrine(NE)에 대한 혈압반응(血壓反應)의 강화(强化)를 비교(比較)하였다. 2) 사용(使用)한 S 및 R의 양(量)은 체중(體重) 1kg당(當) 8, 40, 200μg 및 1 mg이었으며 S 또는 R 주사후(注射後) 4, 10 및 24 시간후(時間後)에 NE(0.1, 0.5, 0.25, 1.2, 6.0, 30.0, 150.0μg/kg)에 대한 반응(反應)을 보았다. 3) 전신가토(全身家兎)에 있어서 S에 의한 NE 승압반응(昇壓反應)의 강화(强化)는 40μg/kg으로써, R에 의한 강화(强化)는 8μg/kg으로써 일어났으며, S 및 R 모두 200μg/kg, 10 시간후(時間後)에 최고강화(最高强化)를 볼 수 있었다. 4) 척수가토(脊髓家兎)에 있어서는 S(200μg/kg)에 의한 NE 승압반응(昇壓反應)의 강화(强化)는 미약(微弱)하였으나 R(200μg/kg)로써는 일부(一部) NE량(量)(1.2, 6.0μg/kg)에 대한 반응(反應)의 강화(强化)는 현저(顯著)하였다. 5) 전신가토(全身家兎)에서 S 및 R, 각각 40μg/kg 투여(投與) 4 시간후(時間後)에 일어나는 NE 효과(効果)의 강화(强化)는 carbachol 처리(處理)로써 현저(顯著)히 억제(抑制)되었다. 6) 척수가토(脊髓家兎)에서 S 및 R 각각 S(200μg/kg) 투여 10 시간후(時間後)에 보는 NE에 대한 반응증가(反應增加)는 carbachol 처리(處理)로써 억제(抑制)되었다. 7) 전신가토(全身家兎)에서 S 및 R(1 mg/kg)에 의한 NE에 대한 반응(反應)의 강화(强化)는 주사(注射) 15 분후(分後) 부터 볼 수 있었다. 8) S 및 R에 의한 NE-supersensitivity 발생(發生)에는 이들 물질(物質)의 말초조직(末梢組織)의 catecholamine 함량(含量)에 미치는 영향(影響)보다 중추(中樞)의 catecholamine 함량(含量)에 미치는 영향(影響)이 더 큰 의의(意義)가 있으며, 중추(中樞)에 대한 작용결과(作用結果) 일어나는 교감신경계(交感神經系)의 tone의 약화(弱化)가 큰 역할(役割)을 하는 것으로 생각된다. 1) In whole anesthetized rabbits and spinal rabbits, the potentiating effect of syrosingopine and reserpine on pressor action of norepinephrine (NE) was compared. 2) The doses of syrosingopine and reserpine were 8, 40, 200μg and 1 mg per kg of body weight. The pressor responses to NE(0.1, 0.5, 0.25, 1.2, 6.0, 30.0, 150.0μg/kg) were examine at 4, 10 and 24 hours after administration of the drugs. 3) In whole rabbits, potentiation by syrosingopine of pressor effect of NE was observed after administration of above the dose of 40μg/kg, potentiation by reserpine was above 8μg/kg. The maximal potentiation was achieved 10 hours after administration of 200μg/kg of each agent. 4) In spinal rabbits, syrosingopine (200μg/kg) produced slight potentiation of pressor effect of NE. The same dose of reserpine produced more pronounced potentiation. 5) In the whole rabbits carbachol inhibited the potentiation observed 4 hours after administration of 40μg/kg of reserpine and syrosingopine. 6) In spinal rabbits, the potentiation observed 10 hours after 200μg/kg of reserpine and syrosingopine was inhibited by administration of carbachol. 7) The onset of potentiation of the pressor effect of NE was within 15 min after administration of syrosingopine and reserpine (1 mg/kg, each). 8) The above data suggest that the development of NE supersensitivity by syrosingopine and reserpine in rabbits has more intimate relationship with the decrease of central catecholamine contents than with that of peripheral ones. The depression of central sympathetic tone produced by these agents seems to play an important role in development of supersensitivity.

      • 기니픽 요관(尿管)에 있어서 OFF Response 발생과 그 특징

        피타 비안카니,로버트 와이쓰 大韓藥理學會 1980 대한약리학잡지 Vol.16 No.1

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        기니픽 요관(尿管)을 in vitro로 전기자극(電氣刺戟)할 때 일어나는 ON response와 전기자극(電氣刺戟) 중지시(中止時)에도 spike성(性) OFF response가 일어남을 관찰(觀察)하고 이에 대한 특성(特性)을 검토하였기에 요약(要約)한다. 1. 기니픽 요관(尿管)을 in vitro로 5초간 연속(連續)으로 전기자극(電氣刺戟)(EFS)시(時) 두 수축(수축)을 일으켰다. EFS 시작 후 <TEX>$0.1{\sim}0.3$</TEX> sec에 ON response가 일어나고 EFS 종료 후 <TEX>$0.2{\sim}0.1$</TEX> sec에 OFF response가 야기(惹起)되었다. OFF response를 일으키는 연속(連續) 자극(刺戟)에는 ON response에 비(比)하여 긴 puise duration과 높은 frequency가 요구(要求)되었다. 2. Muscle chamber내(內)의 온도(溫度)를 <TEX>$37^{\circ}C$</TEX>에서 <TEX>$22^{\circ}C$</TEX>로 감소(減少)시켰을 때는 ON의 진폭(振幅)은 감소(減少)하거나 경미(輕微)하였고 OFF는 증가(增加)되었으며, 온도(溫度) <TEX>$42^{\circ}C$</TEX>에서는 OFF가 감소(減少) 또는 소실(消失)되던 것이 <TEX>$K^+$</TEX>-free solution 에서는 덜 감소(減少)되었다. ON 및 OFF response의 latency는 온도(溫度)의 하강(下降)으로 증가(增加)되었고 그 정도(程度)는 양자(兩者)가 비슷하였다. 3. 저(低) <TEX>$Ca^{++}$</TEX> 농도(濃度), 2mM EDTA, 1mM <TEX>$Mn^{++}$</TEX> 및 <TEX>$1{\mu}M$</TEX> verapamil 등(等)에 의해 반복(反復) 자극시(刺戟時) ON은 쉽게 소실(消失)되고 OFF는 남아 있었다. 4. <TEX>$10{\mu}M$</TEX> theophylline은 ON 진폭(振幅)은 감소(減少)시키지 않고 OFF response만 소실(消失)시키고, 1mM sodium nitroprusside는 OFF에는 작용(作用)하지 않고 ON 진폭(振幅)을 우선적(優先的)으로 감소(減少)시켰다. 5. ON 및 OFF response는 TTX, atropine, phentolamine 등(等) 신경성봉쇄약물(神經性封鎖藥物)에 의하여 영향(影響)을 받지 아니할 뿐 아니라 pyrilamine이나 methysergide에 의하여도 작용(作用)을 받지 아니하였다. 6. 50% 저(低) sodium에 의하여는 ON 및 OFF response는 影響(影響)을 받지 아니하였고 ON과 OFF 사이의 긴장(긴장)은 저(低) sodium에서 증가(增加)되었고, voltage 감소(減少)에 의하여 원상(原狀)으로 회복(恢復)되었다. 이상(以上)의 성적(成績)으로 보아 ON response는 세포(細胞) 외(外)의 free <TEX>$Ca^{++}$</TEX>에 의존(依存)하고 OFF r The in vitro guinea pig ureter responded to 5 sec trains of electrical stimuli with two contractions; the first an 'on response' (ON) occurred with <TEX>$0.1{\sim}0.3$</TEX> sec after the onset o the stimulus train, the second an 'off response'(OFF) occurred <TEX>$0.2{\sim}1.0$</TEX> sec after the termination of the stimulus train. Relaxation occurred between the two responses during a time when the stimulus was still being delivered. Longer duration and/or higher frequencies of stimuli within the train were required to elicit the OFF than the ON. Decreasing temperature from <TEX>$37^{\circ}$</TEX> to <TEX>$22^{\circ}$</TEX> decreased ON amplitude and increased OFF amplitude. <TEX>$Ca^{++}$</TEX>-free solution, 2 mM EDTA, 1 mM <TEX>$Mn^{++}$</TEX> or <TEX>$1{\mu}M$</TEX> verapamil rapidly abolished ON. OFF persisted when ON had disappeared by repeated stimulation at 0.12 train per sec. Conversely, caffeine, <TEX>$50{\mu}M$</TEX> and theophylline, <TEX>$10{\mu}M$</TEX> abolished OFF with only slight reduction of ON, and sodium nitroprusside decreased preferentially ON amplitude rather than OFF. Relaxation between ON and OFF was incomplete in low <TEX>$Na^+$</TEX> solution. ON and OFF were not affected by the neural blockers tetrodotoxin, atropine or phentolamine, also pyrilamine and methysergide, and relaxation between ON and OFF was <TEX>$Na^+$</TEX> dependent. Furthermore, ON depends on free <TEX>$Ca^{++}$</TEX> and OFF is more dependent on bound or stored <TEX>$Ca^{++}$</TEX>.

      • 류마치양 관절염 및 퇴행성관절염에 대한 Piroxicam의 사용경험

        윤승호(Sung Ho Youn),이광진(Kwang Zin Lee),안상노(Sang No Ahn) 대한약리학회 1979 대한약리학잡지 Vol.15 No.1

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        Piroxicam is known to be a new nonsteroidal anti-inflammatory drug which has anti-inflammatory, antiedema, antigranuloma and analgesic activities through the mechanism of inhibition of prostaglandin synthetase. Clinical survey for piroxicam was carried cut on 40 cases of rheumatoid arthritis and 30 cases of degenerative arthritis who visited University Hospital from Feb. to June, 1979. Following results could be obtained: 1) In rheumatoid and degenerative arthritis, the effect of piroxicam was significant in decrease of joint pain, shortening of duration of morning stiffness, decrease in number of swollen joints, improvement of joint stiffness, decrease of E.S.R., increase of mean grip strength and decrease of articular index. 2) Side effects, almost all in G-I troubles were encountered in 6 cases in 40 cases of rheumatoid arthritis and 4 cases in 30 cases of degenerative arthritis.

      • 백서 뇌내 Endorphin의 일주기 변동에 관한 연구

        정창영,김기원,조규박 大韓藥理學會 1984 대한약리학잡지 Vol.20 No.2

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        실험적으로 L:D, 12:12또는 D:D, 12:12에 적응시킨 흰쥐의 간뇌에서 beta-endorphin함량의 일중변동과 이에 대한 수종 중추성 약물의 효과를 검토하고 beta-endorphin함량의 생리 및 약리학적 의의를 추구코저 <TEX>$^3H-morphine$</TEX> binding을 측정하여 다음과 같은 성적을 얻었다. 1) L:D, 12:12 cycle에 적응시킨 대조군에서 뇌내 beta-endorphin함량은 06 : 00시 에 최고에 달하고 18 : 00시에 최저인 대단히 유의한 일중변동을 일으켰고 24시간 평균 beta-endorphin함량은 <TEX>$46.7{\pm}3.6$</TEX> fmole/mg protein 이었다. 2) D:D, 12:12에 적응시친 표본에서 beta-endorphin 함량은 대조군에서와는 달리 14 : 00시에 최고에 이르고 02 : 00시에 최저에 이르는 일중변동을 보였으며 24시간 평균 beta-endorphin함량도 대조군에 비하여 현저히 감소되었다. 3) 뇌내 beta-endorphin함량 일중별동은 reserpine. pargyline, imipramine, amphetamine. 또는 chlorpromazine처리로써 변동되었다. 4) 대조군에서 <TEX>$^3H-morphine$</TEX> binding은 22 : 00시에 최고에 달하는 일중변동을 보였으며, 지속적인 암적응군에서의 binding은 02 : 00최고, 그리고 14 : 00시에 최하에 이르는 일중변동을 보였다. 5) 대조군과 지속적인 암적응군에서 함량과 maximum <TEX>$^3H-morphine$</TEX> binding간에는 유의한 역상관관계가 있었다. 이상의 실험성적으로 흰쥐 뇌내 beta-endorphin함량과 수용체는 유의란 일중변동을 일으키고 opiate receptor binding의 일중변동은 beta-·endorphin함량변동에 따른 receptor regulation에 의함을 시사하며 또한 지속적인 암적응을 포함하여 수종 중추에 작용하는 약물들이 endorphin함량 일중변동을 변동시킬 수 있음을 보여 준다. Contents of immunoreactive <TEX>${\beta}-endorphin$</TEX> and maximum of <TEX>$^3H-morphine$</TEX> binding was measured in the rat midbrain homogenates from different subgroups at 24 hour interval over 24 hours. Animals were adapted to the light-dark cycle(L : D, 12: 12) or constant darkness (D : D, 12 : 12) for 3 weeks. After the adaptation, 0.5ml of physiologic saline or drug was administered twice a day for 2 weeks. A highly significant circadian rhythm with the peak<TEX>$(94.8{\pm}7.7\;fmole/mg\;protein)$</TEX> at 06:00 and the nadir <TEX>$(27.6{\pm}2.4\;fmole/mg\;protein)$</TEX> at 18:00 was observed in constant of group. Constant dark or treatment of reserpine, pargyline, imipramine, amphetamine and chlorpromazine modified the diurnal rhythm in the time of peak and nadir, shape, phase amplitude and 24 hour mean of <TEX>${\beta}-endorphin$</TEX> contents. Opiate receptor binding by <TEX>$^3H-morphine$</TEX> also showed highly significant diurnal change in control and constant dark adapted rats. Statistical analysis by one-way analysis of variance and two-way analysis of variance indicates that the¡¤re are highly significant differences between the diurnal change of <TEX>${\beta}-endorphin$</TEX> in control and those constant dark adapted and drug treated groups. However diurnal change of Maximum <TEX>$^3H-morphine$</TEX> binding is closely related to the change of <TEX>${\beta}-endorphin$</TEX> contents. The results are interpreted with regard to the circadian rhythm of beta-endorphin contents, its modification by psychoactive drugs and possible mechanism of diurnal change of opiate receptor in brain.

      • 카드뮴중독(中毒) 가토(家兎)의 동정맥(動靜脈)에 관하여

        홍기환 大韓藥理學會 1979 대한약리학잡지 Vol.15 No.1

        '스콜라' 이용 시 소속기관이 구독 중이 아닌 경우, 오후 4시부터 익일 오전 9시까지 원문보기가 가능합니다.

        Cd 중독(中毒)으로 가토(家兎)에 고혈압(高血壓)을 일으키고 이를 중독(中毒) 가토(家兎)와 대조(對照) 비중독(非中毒) 가토(家兎)의 간문맥(肝門脈), 흉부(胸部) 대정맥(大動脈) 및 폐정맥(肺動脈)을 적출하여 in vitro에서 장력(張力)-길이의 관계를 관찰하고 NE, <TEX>$K^+$</TEX>-depolariration 및 angiotensin의 수축(收縮) 효과(效果)를 비교(比較)하였다. 1. 비중독(非中毒) 대조군의 평균 동맥압은 <TEX>$87.0{\pm}4.7mmHg$</TEX>이었고 Cd 중독군(中毒群)에서는 <TEX>$109.0{\pm}2.8mmHg$</TEX>로 Cd 중독(中毒)에 의하여 의의(意義)있는 증가(增加)를 나타내었다. 2. 동(動) 정맥(靜脈)의 장력(張力)-길이 곡선(曲線)에서 Cd 중독(中毒) 가토의 간문맥(肝門脈)은 passive tension의 증가에 따라 distensibility가 현저히 증가되나 대동맥(大動脈)에 있어서는 오히려 대조군에 비(比)하여 유의(有意)한 감소(減少)를 나타내었고 폐동맥(肺動脈)은 아무런 차이(差異)를 나타내지 아니하였다. 3. Passive tension의 증가에 따른 active tension의 변화(變化)는 대동맥(大動脈)에 있어서는 Cd중독으로 현저히 감약되었으나 간문맥(肝門脈)이나 폐동맥(肺動脈)은 대조군과 별다른 차이(差異)가 없었다. 4. Cd 중독군(中毒群)이나 비중독(非中毒) 대조군에서 passive tension의 변동에 따른 수축결과(收縮效果)는 세 혈관에서 모두 유의(有意)한 차이를 나타내지 아니하였다. 5. 대동맥(大動脈) 절편에 대한 angiotensin의 수축(收縮) 효과(效果)는 Cd 중독군(中毒群)에서 유의하게 저하되었다. The tension-length relationships and reactivity of vascular smooth muscle in longitudinal strips from portal vein ana in helical strips from thoracic aorta and pulmonary artery of normotensive control and cadmium-hypertensive rabbits were studied in vitro. 1. The mean arterial pressures of non-poisoned control rabbits was <TEX>$87.0{\pm}4.7 mmHg$</TEX>. However, Cd-poisoned group revealed the significant increase in pressure by <TEX>$109.04{\pm}2.8 mmHg$</TEX> (p<0.005). 2. By tension-length studies, strips from portal vein of Cd-poisoned group stretched a greater percent increase in length in response to an applied resting force from 0.25 to 5 g than did those from non-poisoned group. On the contrary, strips from thoracic aorta of Cd-poisoned group showed less compliant than those from control, i.e. the former underwent a less percent increase in length than the latter. Passive tension-length relations of pulmonary artery was unaffected by Cd-hypertension. 3. The force of contraction(active tension) was significantly lowered in strips from aorta of Cd-hypertensive group throughout the range of <TEX>$0.5{\sim}2g$</TEX> passive tension. However, there was no significant difference in the development of active tension of portal vein or pulmonary artery of both groups. 4. The <TEX>$K^+$</TEX>-contraction in the portal vein, aorta and pulmonary artery of Cd-poisoned group made no difference in the active force from those of control group. 5. The force of contraction in the strips from aorta of Cd-poisoned group was significanty decreased compared to that of control. The results suggested that the alterations in vascular reactivity to contracting substances and in distensibility to passive tension were induced in the Cd-hypertensive rabbits.

      • KCI등재
      • 혈관평할근 세포에서의 칼륨이온과 카페인의 영향: 수축과 세포내 칼슘이온 농도에 대하여

        안희열(H.Y. Ahn),H. 가라끼(H. Karaki) 대한약리학회 1988 대한약리학잡지 Vol.24 No.2

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        본 연구에서는 세포내의 칼슘이온과 결합하여 형광을 발하는 형광색소 fura 2를 이용하여 세포내의 칼슘이은 농도를 측정함과 동시에 장력을 측정하였으며 이에 대한 카페인과 고농도의 칼륨의 영향을 정토하였다. 72.7 mM의 칼륨 이온은 장력과 세포내 칼슘이온농도에서 각각 지속적 인 증가를 보여주었으며, 20 mM의 카페인은 일과성의 빠른 세포내의 칼슘이은농도의 증가에 이어 감소를 보여주었으나 기본치 보다는 높았다. 그러나, 장력에 있어서는 카페인은 일과성의 증가에 이어 기본 장력보다 낮은 감소를 보여주었다. 한편 칼슘이온 제거 용액에서 칼륨이온은 세포내의 갈륨이온 농도도 장력도 증가 시키지 못하였으나 카페인은 일과성의 세포내의 칼륨이온 농도와 장책의 증가를 보여주었다. 이상과 결과로부터 rat 대동맥에서의 고농도의 칼륨이은에 의한 수축은 세포 딴으로 부터의 칼슘이온 유입에 의한 것이며 반면에 카페인에 의한 수축은 세포내의 칼슘이온저장부위로 부터의 칼슘이온 유리에 의한 것임을 시사한다. 또한, 카페인은 세포내의 수축 단백의 칼슘 이온에 대한 감수성을 저하시키는 듯하다. Effects of high concentration of KCI and caffeine on cytosolic Ca<sup>2+</sup> level ([Ca<sup>2+</sup>]<sub>cyt</sub>), measured simultaneously with muscle tension using a fluorescent intracellular Ca<sup>2+</sup> indicator fura 2, were examined in isolated smooth muscle of rat aorta. High K<sup>+</sup> (72.7 mM) solution induced sustained increase in both ([Ca<sup>2+</sup>]<sub>cyt</sub>) and tension. In contrast to this, caffeine (20 mM) induced a rapid increase in ([Ca<sup>2+</sup>]<sub>cyt</sub>) followed by a decrease to a level which was higher than the resting level. However, muscle tension showed only a transient increase followed by a decrease below the resting level. In a Ca<sup>2+</sup>-free solution, high K<sup>+</sup>-induced neither ([Ca<sup>2+</sup>]<sub>cyt</sub>) nor tension, whereas caffeine induced a transient increase in both ([Ca<sup>2+</sup>]<sub>cyt</sub>) and muscle tension. These results suggest that high K<sup>+</sup>-induced contraction in vascular smooth muscle of rat aorta is due to Ca<sup>2+</sup> influx whereas caffeine-induced contraction is due to Ca<sup>2+</sup> release from cellular store. Further, caffeine seems to have an additional effect to decrease the sensitivity of the contractile elements to Ca<sup>2+</sup>.

      • M<sub>1</sub>과 M<sub>2</sub> 무스카린성 수용체에서 아미노산 Triplet Repeat의 Site-Mutagenesis가 수용체기능에 미치는 영향

        이석용(Seok-Yong Lee),이상복(Sang-Bok Lee) 대한약리학회 1996 대한약리학잡지 Vol.32 No.3

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        M<sub>1</sub>과 M<sub>2</sub> 무스카린성 수용체의 두 번째 transmembrane domain의 C-말단에는 leucine(L), tyrosine(Y), threonine(T)로 구성된 3중체(triplet)가 있다. 이 3중체는 M<sub>2</sub> 무스카린성 수용체에서는 두 번째 transmembrane domain과 첫 번째 세포외 고리사이의 연접부위에서 LYT-LYT의 반복구조로 존재하며 M<sub>1</sub> 무스카린성 수용체에서는 흥미롭게도 LYT-TYL의 역상구조로 존재한다. 본 연구에서는 site-directed mutagenesis방법을 사용하여 이와 같은 특이한 구조적차이가 두 subtype의 수용체의 기능상 차이와 관련한 역할을 가지고 있는지를 확인하고자 하였다. M<sub>1</sub> 수용체에서는 LYTTYL서열을 M<sub>2</sub> 수용체의 서열에 해당하는 LYTLYT로 mutation시켰으며 M<sub>2</sub> 수용체에서는 LYTLYT8서열을 M<sub>1</sub> 수용체의 서열에 해당하는 LYTTYL로 mutation시켰다. 이와같은 mutation은 M<sub>1</sub>과 M<sub>2</sub> 수용체에서 효능제 carbachol의 수용체 결합친화력에 유의한 변화를 주지 않았다. 또한 M<sub>1</sub> 수용체에서의 mutation은 cyclic AMP 증가작용에 대한 coupling은 변화시키지 않고 phosphoinositides (PI) hydrolysis 촉진작용과 세포내 Ca<sup>2+</sup> 농도 상승을 현저히 증가시켰다. 또한 M<sub>2</sub> 수용체에서의 mutation은 adenylate cyclase 억제에 대한 coupling은 변화시키지 않고 PI hydrolysis 촉진을 약간 증가 시켰다. 이상의 결과는 M<sub>1</sub>과 M<sub>2</sub> 수용체에서 LYTTYL/LYTLYT 아미노산 서열의 차이는 두 수용체의 PI hydrolysis에 대한 coupling을 조절하는 역할을 하지만, 두 수용체 사이에서 ligand 결합과 신호전달계의 차이를 구분하는데 중요한 역할을 하지는 않는다. Both M<sub>1</sub> and M<sub>2</sub> muscarinic receptors contain a triplet of amino acid residues consisting of leucine (L), tyrosine (Y) and threonine (T) at C-terminus ends of the second putative transmembrane domains. This triplet is repeated as LYT-LYT in M<sub>2</sub> receptors at the interface between the second transmembrane domain and the first extracellular loop. Interestingly, however, it is repeated in a transposed fashion (LYT-TYL) in the sequence of M<sub>1</sub> receptors. In this work, we employed site-directed mutagenesis to investigate the possible significance of this unique sequence diversity for determining the distinct differential cellular function at the two receptor subtypes. Mutation of the LYTTYL sequence of M<sub>1</sub> receptors to the corresponding M<sub>2</sub> receptor LYTLYT sequence did not result in a significant change in the binding affinity of the agonist carbachol. The reverse mutation at the M<sub>2</sub> receptor also did not modify agonist affinity. Surprisingly, the LYTLYT M<sub>1</sub> receptor mutant demonstrated markedly enhanced coupling to activation of phospholipase C without a change in its coupling to increased cyclic AMP formation. There was also an enhanced receptor sensitivity in transducing elevation of intracellular Ca<sup>2+</sup>. On the other hand, the reverse LYTLYT{\rightarrow}LYTTYL mutation in the M<sub>2</sub> receptor did not alter its coupling to inhibition of adenylate cyclase, but slightly enhanced its coupling to stimulation of phosphoinositide (PI) hydrolysis. Our data suggest that the LYTTYL/LYTLYT sequence differences between M<sub>1</sub> and M<sub>2</sub> muscarinic receptors are not important for specifying ligand binding and coupling of various subtypes of muscarinic receptors to different cellular signaling pathways although they might play a role in the modulation of muscarinic reseptor coupling to PI hydrolysis.

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