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        비당뇨병성 만성 신질환 환자에서 안지오텐신 수용체 길항제의 단백뇨 감소 효과에 대한 안지오텐신 전환 효소 유전자 다형성의 영향

        최훈영 ( Choe Hun Yeong ),허종호 ( Heo Jong Ho ),김현욱 ( Kim Hyeon Ug ),김현진 ( Kim Hyeon Jin ),김형종 ( Kim Hyeong Jong ),김범석 ( Kim Beom Seog ),박형천 ( Park Hyeong Cheon ),강신욱 ( Kang Sin Ug ),최규헌 ( Choe Gyu Heon ) 대한신장학회 2004 Kidney Research and Clinical Practice Vol.23 No.1

        목 적 : 단백뇨를 동반한 당뇨병성 및 비당뇨병성 만성 신질환 환자에서 안지오텐신 전환효소 억제제의 단백뇨 감소 효과가 안지오텐신 전환효소 [angiotensin-converting enzyme (ACE)] 유전자 다형성에 의해 영향을 받는다는 보고가 있었다. 그러나 이들 환자에서 안지오텐신 수용체 길항제의 단백뇨 감소 효과가 ACE 유전자 다형성에 의해 영향을 받는지는 확실히 규명되어 있지 않은 실정이다. 본 연구에서는 비당뇨병성 만성 신질환 환자에서 안지오텐신 수용체 길항제의 단백뇨 감소 효과와 ACE 유전자 다형성을 검사하여 안지오텐신 수용체 길항제의 단백뇨 감소효과가 각각의 ACE 유전자 다형성에 따라 차이가 있는지를 분석하고자 하였다. 방 법 : 연세대학교 세브란스병원 신장내과에 내원하거나 입원한 환자 중 일일 500 ㎎ 이상의 단백뇨를 동반한 비당뇨병성 만성 신질환 환자 중 본 연구에 동의한 총 70명의 환자를 대상으로 전향적 연구를 시행하였다. 안지오텐신 수용체 길항제인 losartan을 연구시작 시점부터 12주까지 50 ㎎, 12주부터 24주까지 100 ㎎으로 증량하여 투여하면서 4주 간격으로 추적 관찰 하였다. 결 과 : 대상환자 70명에서 losartan 투여 전에 비해 12주 후 및 24주 후 수축기 혈압, 이완기 혈압, 평균 동맥압 등은 의의있게 감소하였다. 혈청 콜레스테롤과 중성지방은 12주 후 및 24주 후에 유의하게 감소하였으며, 혈청 알부민은 기저치에 비해 12주 후에 의의있는 증가 소견을 나타내었고, 혈청 크레아티닌의 유의한 차이는 없었다. 24시간 요단백 배설량은 losartan 투여 후 12주와 24주에서 의의있게 감소하였으며, 크레아티닌 청소율은 12주 후에는 변화가 없었으나, 24주 후 유의하게 감소하였고, 24시간 요나트륨 배설량은 의의있는 변화를 보이지 않았다. Losartan 투여 후 12주 및 24주에서의 24시간 요단백 배설량 감소 정도는 투여전의 요단백 배설량과 유의한 양의 상관관계를 보였다. Losartan 투여 12주 후 30% 이상의 단백뇨 감소 효과를 보인 환자군을 반응군 (N=50)으로 설정하여 비반응군 (N=20)과 비교 분석한 결과 losartan 투여전 혈압, 혈청 요소질소, 혈청 크레아티닌, 그리고 24시간 요단백 배설량에는 유의한 차이가 없었으나, 12주 및 24주 후 수축기 혈압, 평균 동맥압은 반응군에서 의의있게 낮았다. 24시간 요단백 배설량은 12주 후 반응군에서 유의하게 낮았으며 24주 후에도 반응군에서 낮은 경향을 보였으나 양 군간에 통계학적으로 의의있는 차이는 없었다. 한편 ACE 유전자형에 따른 기저 혈압 및 24시간 요단백 배설량에는 유의한 차이가 없었으며, losartan 투여 12주 및 24주 후 혈압의 변화, 24시간 요단백 배설량의 변화, 크레아티닌 청소율의 변화, 그리고 반응을 보인 환자의 빈도에는 의의있는 차이가 없었다. 결 론 : 이상의 연구결과로 비당뇨병성 만성 신질환 환자에서 안지오텐신 수용체 길항제는 혈압 및 요단백 배설을 유의하게 감소시킴을 관찰하였으며, 이러한 안지오텐신 수용체 길항제의 혈압 및 단백뇨 감소 효과는 안지오텐신 전환효소 유전자 다형성에 의해 영향을 받지 않음을 관찰하였다. Background : Angiotensin Ⅱ, a potent vasoconstrictor, plays a key role in renal injury and in the progression of chronic renal disease of diverse causes. In every organ system, the biologic effects of angiotensin Ⅱ are mediated through its interaction with specific receptors on cell membranes. Angiotensin Ⅱ receptor antagonist specifically inhibits angiotensin Ⅱ-mediated physiologic responses such as systemic and renal vasoconstriction, sodium reabsorption by renal proximal tubule, and stimulation of aldosterone and adrenergic hormone release by the adrenal gland. It has been reported that losartan angiotensin Ⅱ receptor antagonist, has a significant antiproteinuric effect in patients with diabetic and non-diabetic renal disease. This study was carried out to investigate the effect of angiotensin-converting enzyme (ACE) gene polymorphism on the renal response to angiotensin Ⅱ receptor antagonist in non-diabetic proteinuric chronic renal patients. Methods : Seventy patients with non-diabetic chronic renal disease with urinary protein excretion greater than 500 ㎎/day were enrolled in this prospective study. Subjects were given losartan 50 mg o.d. for the first 12 weeks, and then were given to 100 mg o.d. for another 12 weeks. Results : Twelve weeks and twenty-four weeks later, blood pressure, urinary protein excretion, total cholesterol, and triglyceride decreased significantly compared with baseline values. There was a significant correlation between the levels of baseline urinary protein excretion and the magnitudes of the reduction of urinary protein excretion after treatment with losartan. Baseline blood pressure, BUN, serum creatinine, and urinary protein excretion were not different in the responder group (patients with more than 30% reduction of urinary protein excretion after losartan treatment) compared with the nonresponder group. Systolic blood pressure and mean arterial pressure in the responder group were significantly lower than the nonresponder group after twelve and twenty-four weeks. Urinary protein excretion in the responder group was significantly lower than the nonresponder group after twelve weeks. When the patients were divided into three groups according to ACE gene polymorphism, Ⅱ, ID and DD, there were no significant differences in the blood pressure change, reduction of urinary protein excretion following losartan treatment and distributions of responder among three groups. Conclusion : Our results suggest that angiotensin Ⅱ receptor antagonist, losartan, significantly reduced blood pressure and proteinuria in patients with non-diabetic chronic renal disease. The magnitude of antiproteinuric effect of losartan was not influenced by ACE gene polymorphism. However, further studies with large number of patients are required to confirm the issues regarding the ACE gene polymorphism and the antiproteinuric effects of angiotensin disease. (Korean J Nephrol 2004;23(1):46-56)

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        성인 원발성 초점성 사구체 경화증의 예후인자

        송영수 ( Song Yeong Su ),최훈영 ( Choe Hun Yeong ),유태현 ( Yu Tae Hyeon ),강신욱 ( Kang Sin Ug ),이중민 ( Lee Jung Min ),정현주 ( Jeong Hyeon Ju ),이호영 ( Lee Ho Yeong ),한대석 ( Han Dae Seog ),최규헌 ( Choe Gyu Heon ) 대한신장학회 2004 Kidney Research and Clinical Practice Vol.23 No.1

        배 경 : 성인 원발성 초점성 분절형 사구체 경화증은 성인 신증후군의 한 원인으로 과거에는 치료에 대한 반응이 적은 것으로 생각되었으나 최근에는 치료의 관해율과 예후가 향상되고 일부 임상 및 병리 지표들은 예후 측면에서 의미가 있다고 보고되고 있다. 그러나 현재까지 일관되게 보고된 예후 인자는 없는 실정이다. 이에 저자는 치료 반응에 대한 예측인자와 신부전의 진행에 영향을 주는 위험인자를 알아보고자 하였다. 방 법 : 1991년부터 2002년까지 연세의료원에서 일차성 초점성 분절형 사구체 경화증으로 진단받은 성인 환자 40명을 대상으로 진단시 임상 및 병리조직학적 지표를 후향적으로 분석하였다. 결 과 : 신생검시 환자 26명 (65%)에서 신증후역의 단백뇨가 있었으며, 14명 (35%)에서 비신증후역의 단백뇨가 있었다. 신증후역의 단백뇨 환자군이 비신증후역의 단백뇨 환자군보다 혈청 크레아티닌치가 높았으며 (p<0.05), 혈청 알부민과 총 콜레스테롤치를 제외하고 두 군간에 기타 임상 및 병리조직학적 지표의 차이는 없었다. 27명에게 면역억제 치료를 하였으며 15명 (55.6%)에서 반응이 있었고, 치료 반응군과 무반응군 간에 임상 및 병리조직학적 지표의 차이는 없었다. 추적관찰 기간동안 정상 신기능을 유지한 군과 만성 신부전으로 진행한 군을 비교하였을 때 진단시 혈청 크레아티닌치의 증가와 치료에 대한 반응 유무가 의미있는 예후인자로 분석되었다 (p<0.05). 신 생존분석시 치료군이 치료하지 않은 군보다 생존율이 높은 경향을 보였으나 통계학적인 차이는 없었고 (p>0.05), 치료 반응군은 무반응군보다 의미있게 높은 생존율을 보였다 (P<0.05). 결 론 : 진단시 혈청 크레아티닌치의 증가 소견이 있거나 치료에 반응이 없는 환자들은 불량한 예후를 보일 수 있으므로 보다 집중적인 치료와 주기적인 신기능의 관찰이 필요할 것으로 보인다. Background : Primary focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) is a cause of nephrotic syndrome in adult. Although primary FSGS has been known to be refractory to treatment, recent studies reveal higher remission rate and better prognosis. And it has been reported that some clinical and histopathologic paramenters are significant to prognosis. But, confirmative prognostic indices remain to be defined. In order to further clarify the prognostic factors for therapeutic response and risk factors for progression to chronic renal failure (CRF), we reviewed the medical records of primary adult FSGS patients. Methods : Forty-adult patients diagnosed as primary FSGS between 1991 to 2002 were enrolled. We retrospectively analyzed the clinical and histopathological parameters of all patinents at the time of renal biopsy. In addition, the therapeutic responses to immunosuppressants and the renal survival were analyzed. Results : At the time of renal biopsy, 26 patients (65%) had proteinuria of the nephrotic range and 14 patients (35%) had proteinuria of the non-nephrotic range. The serum creatinine level was higher in nephrotic-ranged patients than that in non nephroticranged patients (p<0.05). The other parameters were not significantly different between two groups. Twenty-seven patients were treated with immunosuppressants and 15 patients (55.6%) responded to the treatment. There was no significant difference in clinical or histopathological variables between the responders and the non-responders. High serum creatinine level at diagnosis and responsiveness to treatment appeared to be significant as risk factors for progression to CRF (p<0.05). The paticnts treated with immunosuppressants had longer survival period, compared with those without treatment. And the responders had significantly longer survival period compared with the non-responders (p<0.05). Conclusion : The patients with initial impairment of renal function or poor response to therapy may have worse prognosis, and the intense treatment with regular follow-up of renal function should be recommended for these patients. (Korean J Nephrol 2004;23(1)36-45)

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        무증상의 현미경적 혈뇨를 동반한 성인 환자에서 신조직 검사의 유용성

        김형종 ( Kim Hyeong Jong ),최훈영 ( Choe Hun Yeong ),김동기 ( Kim Dong Gi ),김현진 ( Kim Hyeon Jin ),장제현 ( Jang Je Hyeon ),김현욱 ( Kim Hyeon Ug ),최규헌 ( Choe Gyu Heon ),이호영 ( Lee Ho Yeong ),한대석 ( Han Dae Seog ),강신욱 대한신장학회 2003 Kidney Research and Clinical Practice Vol.22 No.6

        배 경 : 소변 검사상 혈뇨는 흔한 이상 소견이며, 혈뇨의 원인으로는 거의 대부분의 요로계를 포함할 정도로 매우 다양하다. 이들 환자에서 진단을 위해 신조직 검사가 도움이 될 수 있는데, 무증상의 현미경적 혈뇨 환자에서 진단을 위해 신조직 점사가 반드시 필요한 지에 대해서는 아직까지 명확하게 정해진 바가 없다. 이에 본 연구자는 무증상의 현미경적 혈뇨를 동반한 성인 환자를 대상으로 신조직 검사 결과를 분석하여 신조직 검사의 유용성에 대해 알아보고자 하였다. 방 법 : 연세대학교 의과대학 부속 세브란스병원에서 1993년 1월부터 2002년 12월까지 10년간 15세에서 40세까지 무증상의 현미경적 혈뇨를 동반한 환자 중 신조직 검사를 시행 받았던 환자 119명을 대상으로, 고립성 현미경적 혈뇨 환자군 (isolated microscopic hematuria : proteinuria <150 ㎎/24 hr, H)과 현미경적 혈뇨와 단백뇨를 모두 동반한 환자군 (microscopic hematuria+proteinuria, H+P) 두 군으로 나누어 신조직 검사 결과를 비교분석하였다. 결 과 : 총 119명의 환자 중 남자는 72명 (60.5%), 여자는 47명 (39.5%)이었으며, 평균 연령은 26.4±7.3세이었다. 대상 환자 중 신조직 검사 소견이 정상인 예가 19명 (16.0%)이었으며, 비정상인 예가 100명 (84.0%)이었다. 비정상 신조직 소견으로는 IgA 신병증이 73명 (61.3%)으로 가장 많았으며, 비박형 사구체 기저막 질환 (thin glomerular basement membrane disease) 12명 (10.1%), 그리고 minimal mesangiopathy 7명 (5.9%)의 순이었다. H군 환자는 55명이었으며, 이 중 38명 (69.1%)에서 비정상 신조직 소견을 보인 반면, H+P군 환자 64명 중에서는 62명 (96.9%)이 비정상 신조직 소견을 나타냈다 (p<0.05). 혈뇨의 정도 (현미경하 고배율 시야 당 적혈구 3-10 vs. 10-20 vs. 다수)에 따른 신조직 소견에는 통계학적 차이가 없었다 (P>0.05). 결 론 : 이상의 결과로 무증상의 현미경적 혈뇨를 동반한 환자의 84.0%에서 신조직 검사상 이상 소견을 나타냈다. 따라서 무증상의 현미경적 혈뇨 환자, 특히 단백뇨를 동반한 환자에서 비뇨기과적 문제가 없을 경우 적극적인 신조직 검사가 환자의 진단, 예후 예측 및 추적 관찰에 도움이 될 것으로 생각된다. Background : Hematuria is most frequently detected on routine urinalysis and the prevalence of hematuria in adults has been reported to range from 5 to 10 percent. Hematuria can originate from any site along the urinary tract and whether gross or microscopic, may be a sign of serious underlying disease including malignancy. The literature agrees that gross hematuria warrants a thorough diagnostic evaluation. By contrast, whether physicians should test for hematuria in asymptomatic patients remains at issue, and the role of renal biopsy in the investigation of this condition is still edbated. The purpose of this study was to assess the clinical significance of renal biopsy in adults with asymptomatic microscopic hematuria on urinalysis. Methods : From January 1993 to December, 2002, 119 patients (72 men, 47 women) with mean age 26.4 years (range 15 to 40 years), in whom renal biopsy was performed for evaluation of asymptomatic microscopic hematuria, were included. All patients were normotensive, with normal serum creatinine, sterile urine, and no abnormality on IVP and abdominal ultrasonography. Results : In 119 patients, renal biopsy abnormalities were found in 100 patients (84.0%) whereas no histologic abnormality in 19 patients (16.0%). Histologic abnormality abnormalities included IgA nephropathy in 73 (61.3%), thin glomerular basement membrane disease in 12 patients (10.1%), minimal mesangiopathy in 7 (5.9%), and other glomerular diseases in 8 patients (6.7%). When the patients were divided into two groups based on the presence of proteinuria, 55 patients belonged to isolated hematuria group (H) and 64 patients to concomitant hematuria and proteinuria group (H+P). Histologic abnormalities were statistically more common in H+P group (62/64, 96.9%) compared to H group (38/55, 69.1%) (p<0.05). On the other hand, when the renal biopsy findings were analyzed according to the amount of hematuria (3-10/HPF vs. 10-20/HPF vs. many/HPF), there was no significant difference in the results of renal biopsy among the three groups. Conclusion : Eighty four percent of patients with asymptomatic microscopic hematuria had renal biopsy abnormalities. Therefore, renal biopsy should be performed in patients with asymptomatic microscopic hematuria, especially in patients with concomitant hematuria and proteinuria, if renal imaging is normal. (Korean J Nephrol 2003;22(6):684-691)

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        만성 사구체 신염 환자에서 안지오텐신 수용체 차단제 투여가 요중 TGF-β1에 미치는 효과

        박형천 ( Park Hyeong Cheon ),김범석 ( Kim Beom Seog ),최훈영 ( Choe Hun Yeong ),강신욱 ( Kang Sin Ug ),최규헌 ( Choe Gyu Heon ),하성규 ( Ha Seong Gyu ),이호영 ( Lee Ho Yeong ),한대석 ( Han Dae Seog ) 대한신장학회 2004 Kidney Research and Clinical Practice Vol.23 No.2

        배 경 : 사구체 신질환애서 TGF-β1의 증가는 세포외기질의 축적을 증가시켜 사구체경화증과 간질의 섬유화를 유발하며 다양한 신질환의 진행을 촉진시킨다. 본 연구에서는 단백뇨가 동반된 비당뇨병성 만성 사구체 신염 환자에서 6개월간의 지속적인 안지오텐신 수용체 차단제 치료에 따른 단백뇨와 TGF-β1 분비 억제 효과 및 요중 T`GF-β1의 임상적 의의를 관찰하고자 하였다. 방 법 : 일일 단백뇨가 1 gm 이상 동반된 비당뇨병성 만성 사구체 신염 활자들을 대상으로losartan 50 ㎎과 100 ㎎을 각각 순차적으로 12주씩 투약하였다. 두 치료 기간 전후로 환자군의 임상적 지표와 혈청 및 요중 TGF-β1 농도를 측정하였고, losartan 투여 24주 후의 요단백 배설 감소 정도에 따라 반응군 (기저 단백뇨에 비해 24주 후 30% 이상 단백뇨가 감소)과 비반응군 (기저 단백뇨에 비해 30% 미만 감소)으로 분류하여 양군의 임상적 특성을 비교하고, 요중 TGF-β1을 포함한 임상적 지표와 losartan에 대한 요단백 감소 반응과의 연관성을 검정하였다. 결 과 : 충 42명의 환자가 치료를 완료하였고, 환자관 모두 치료 전후 혈액생화학적 지표 및 크레아티닌 청소율의 유의한 변화는 없었다. 연구 기간 중 환자군의 혈압이 대부분 목표 혈압 이하로 조절되었으며 요단백 배설 감소 정도에 따른 반응군 (n=31)과 비반응군 (n=11)의 혈압 하강 정도는 비슷하였다. 환자군의 치료 전 요중 TGF-β1 농도는 정상 대조군에 비해 유의하게 높았고, 혈청 TGF-β1 농도는 정상 대조군과 차이가 없었다. 반응군에서 50 ㎎과 100 ㎎의 losartan 치료는 단백뇨 (46%와 64.1%)와 요중 TGF-β1 분비 (29.0%와 45.8%)를 각각 감소시켰으나 (p<0.05), 비반응군에서는 요중 TGF-β1 분비가 초기 12주만 감소 효과가 관찰되었다. 한편 혈청 TGF-β1 농도는 losartan 치료 전후에 유의한 변화가 관찰되지 않았다. 요중 TGF-β1 농도와 단백뇨 배설 정도 및 크레아티닌 청소율 사이에는 유의한 상관관계가 없었다. 그러나 losartan 치료에 따른 요중 TGF-β1 분비 감소 비율과 단백뇨 감소 비율간에 밀접한 양의 상관관계가 관찰되었다 (r=0.301, p=0.052). 비반응군은 반응군에 비해 고령이었고, 기저 요단백 배설 정도와 요중 TGF-β1 농도가 유의하게 높았으며, losartan 치료에 빠른 요중 TGF-β1 분비 감소 비율이 현저히 작았다. 반응군과 비반응군의 로지스틱 분석 상 기저 요중 TCF-β1 농도가 낮을수록 losartan 치료에 따른 단백뇨 감소 반응이 좋았다. 결 론 : 단백뇨가 동반된 비당뇨병성 만성 사구체 신염 환자에서 요중 TCF-β1 농도는 losartan 치료에 따라 유의하게 감소하였고, 단백뇨 감소 반응군과 비반응군 사이의 임상지표 분석상 기저 요중 TGF-β1 농포는 안지오텐신 수용체 차단제 치료에 따른 요단백 감소 반응을 예견할 수 있는 지표임이 관찰되었다. Background : Urinary TGF-β1 reflects intrarenal TGF-β1 production and is increased in patients with progressive nephropathies. We studied the effects of angiotensin receptor blocker (ARB) on serum and urinary TGF-β1 excretion in chronic glomerulonephritis patients with proteinuria. Also the role of urinary TGF-β1 in ARB induced antiproteinuric responses was evaluated. Methods : Patients with non-diabetic chronic renal disease with proteinuria of 1 g or more were enrolled in this open, prospective study. After four weeks of washout period, the patients received losartan 50 mg daily followed by 100 mg in two treatment periods each lasting 12 weeks. Clinical parameters and urinary indices including proteinuria and urinary TGF-β1 were measured at baseline and after each 12 week treatment period. Results : Among the 42 patients who completed the study, 31 responded to ARB therapy determined as a decrease in proteinuria by 30% (responders), and 11 did not respond (non-responders), ARB treatment controlled blood pressure to a similar degree in both responders and non-responders. Renal function and other biochemical parameters did not change during the study period. Both doses of losartan significantly lowered proteinuria and urinary TGF-β1 excretion in responders (50 mg : 33.4% and 29.0%, 100 mg : 64.1% and 45.8%, respectively, p<0.05). In contrast, non-responders showed no significant reduction in proteinuria and no further decrease in urinary TGF-β1 after 100 mg treatment. Urinary TGF-β1 excretion lacked any correlation between clinical parameters such as proteinuria or renal function. Responders were younger, showed lower baseline proteinuria and urinary TGF-β1 excretion and greater reduction in urinary TGF-β1 excretion after ARB treatment. However, lower baseline urinary TGF-β1 excretion was the only significant predictor of response to ARB therapy. Conclusion : Our data suggest that ARB therapy in nondiabetic proteinuric chronic glomerulonephritis patients reduces proteinuria and urinary TGF-β1 excretion and baseline urinary TGF-β1 excretion may predict antiproteinuric response to ARB therapy. (Korean J Nephrol 2004;23(2):231-240)

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