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F-74 : 비소세포폐암 세포에서 PI3K경로와 RAS경로의 억제가 방사선 감수성에 미치는 영향
이태걸,정은희,오윤지,김서윤,김혜련,김철현 대한결핵 및 호흡기학회 2013 대한결핵 및 호흡기학회 추계학술대회 초록집 Vol.116 No.-
목적: 폐암세포에 방사선을 조사하면 PI3K/AKT/mTOR경로와 RAS/RAF/MEK/ERK경로가 활성화되어 방사선에 대한 내성을 나타내는 것이 잘 알려져 있다. 따라서 이들 경로를 각각 혹은 동시에 억제하면 방사선에 대한 감수성을 증가시켜 방사선 치료의 효과를 증진시킬 수 있을 것으로 기대된다. 본 연구에서는 비소세포폐암 세포를 대상으로 이를 확인해 보고자 하였다. 방법: 비소세포폐암 세포주에 mTOR 억제제인 temsirolimus와 MEK 억제제인 GSK1120212를 단독 혹은 병합 투여하고 1시간 후 방사선을 조사하였다. 이후 clonogenic assay를 통해 survival fraction을 비교 분석하였다. 또한, 방사선 조사 24, 48, 72 시간 후 flow cytometry 를 통해 cell cycle의 변화, apoptosis, DNA demage 정도를 관찰하였으며, western blot을 통해 관련 단백들의 변화를 확인하였다. 성적: 비소세포폐암 세포주에 mTOR 억제제 혹은 MEK 억제제를 투여한 후 방사선을 조사하였을 때 세포의 survival fraction이 유의하게 감소하였으며, 이러한 효과는 두 약제의 병합 투여시 더욱 증가하였다. 세포주기 분석상 방사선의 효과로 G2/M arrest가 발생하였는데, 약제를 투여한 후 방사선을 조사하면 G2/M arrest가 회복되지 않고 계속 유지되는 것이 관찰되었다. 이 과정에서 방사선에 의한 DNA damage를 반영하는 γH2AX의 변화도 같은 양상의 변화를 보였다. 또한, 방사선과 약제를 병합 치료하면 apoptosis가 증가한다는 것을 flow cytometry로 확인하였다. 결론: 비소세포폐암 세포주에 mTOR 억제제 혹은 MEK 억제제를 투여하면 방사선에 대한 감수성이 증가하였으며, 하나의 경로를 억제하였을 때에 비해 두 경로를 동시에 억제하였을 때 방사선 감수성이 더욱 증가하였다. 이러한 현상은 G2/M arrest 지속 시간의 증가와 함께 관찰되었다.
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F-152 폐암 세포에서 방사선에 의해 유도되는 autophagy의 후성 유전학적 조절 기전
이태걸,고윤정,김서윤,김혜련,김철현 대한결핵 및 호흡기학회 2017 대한결핵 및 호흡기학회 추계학술대회 초록집 Vol.124 No.0
목적: Autophagy는 폐암의 방사선 치료 과정에서 일어나며, 방사선 감수성이나 방사선치료 효과에 영향을 미치는 것으로 잘 알려져 있다. 한편, 방사선 치료에 의해서 히스톤 단백들의 조절이 일어나는 것이 잘 알려져 있고, 이러한 현상은 유전자들의 발현에 영향을 끼치는 것으로 보고되고 있다. 본 연구에서는 방사선에 의해 조절되는 히스톤 단백에 의해 autophagy 관련 유전자들의 발현이 영향을 받는지 확인해 보고, 이를 조절함으로써 폐암 방사선 치료 효과에 영향을 미칠 수 있는지 확인해보았다. 방법: 폐암 세포주에서 방사선 조사 후 히스톤 메틸화의 변화 및 autophagy의 변화를 확인해 보았다. 그리고 히스톤 메틸화 저해제가 방사선 유도 autophagy에 미치는 효과를 관찰하였다. 나아가 mRNA-sequencing, ChIP-sequencing을 통해 autophagy 관련 유전자들의 후성 유전학적 조절을 확인해 보고, 그러한 유전자의 조절이 방사선 치료 효과에 어떠한 영향을 미치는지 알아보았다. 성적: 1) 비소세포폐암 세포주에 방사선을 조사하였을 때, autophagy 현상이 일어남을 확인하였고, 히스톤 단백들의 조절이 일어남을 확인하였다. 2) 히스톤 단백의 메틸화 저해제를 처리하였을 때, 방사선에 의한 autophagy가 함께 저해됨을 확인하였다. 3) 방사선 조사 및 히스톤 메틸화 조절시에 일어나는 유전자의 발현 정도를 mRNA-sequencing, ChIP-sequencing을 통해 확인한 뒤 변화되는 autophagy 관련 유전자를 찾아냈다. 4) 이러한 유전자들의 조절이 폐암 세포의 방사선 감수성에 영향을 미침을 siRNA 연구를 통해 확인하였다. 결론: 폐암 세포주에서 방사선에 의해 유도되는 autophagy는 히스톤 메틸화에 의해 조절됨을 확인하였고, 이를 이용하여 폐암의 방사선 감수성을 변화시킬 수 있음을 확인하였다.
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TP-56:Thematic Poster ; Microarray를 이용한 EGFR T790M 비소세포폐암 세포주의 유전자 발현 분석
이태걸,정은희,오윤지,김서윤,김혜련,김철현 대한결핵 및 호흡기학회 2013 대한결핵 및 호흡기학회 추계학술대회 초록집 Vol.116 No.0
목적: 비소세포폐암 치료에 있어 gefitinib과 erotinib이 효과적으로 사용되고 있지만, 필연적으로 발생되는 획득내성으로 인해 사용상 한계가 발생하며, 이를 극복하기 위하여 획득내성의 절반 이상을 차지하는 T790M EGFR 돌연변이에 대한 연구가 많이 진행되고 있다. 하지만 이러한 내성 암세포 내에서 생물학적 정보를 가진 수 많은 유전자들의 발현이 전체적으로 어떻게 이루어지고 있는지는 잘 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 수만 개의 유전자 발현 양상을 한 번에 확인할 수 있는 microarray기법을 이용하여, 약제 저항성을 가진 EGFR T790M 비소세포폐암 세포주의 유전자 발현 변화를 분석하였다. 방법: EGFR의 감수성 돌연변이를 가진 비소세포폐암 세포주인 PC9과, PC9 cell에 gefitinib과 erotinib을 각각 용량 점증(dose-escalation) 하여 획득한 내성주인 PC9-GR, PC9-ER 세포주에서 mRNA를 추출하고, 각 세포주 사이의 mRNA 발현 양상을 microarray (Agilent Technologies, USA)를 통하여 분석하였다. 이후 DAVIDTM database를 이용하여 gene ontology의 biological process를 분석하였고, 두 내성주에서 공통적으로 관찰되는 cell death 및 cell proliferation, cell cycle 등에 관련된 유전자 발현 변화들을 우선적으로 분석하였다. 성적: 분석을 통해 내성주에서 특이적으로 발현 변화가 나타난 세포 생존 및 사멸에 관련된 유전자들을 확인하였다. 이러한 결과를 통해 gefitinib과 erotinib에 내성을 보이는 EGFR T790M 비소세포폐암 세포주에서 세포의 사멸과 생존에 관련된 생물학적 신호전달체계 조절 유전자들의 발현에 변화가 있다는 것을 확인할 수 있었다. 결론: Microarray 분석을 통해 발견한 내성주에 공통적으로 존재하는 유전자 발현 변화 양상은, 이후 내성주 극복을 위한 새로운 타겟 유전자의 탐색 및 내성 매커니즘을 규명하는데 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
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비소세포폐암에서 FHIT 단백에 의해 조절되는 autophagy가 암세포의 사멸에 미치는 영향
이태걸,정은희,민일재,김서윤,김혜련,김철현 대한결핵 및 호흡기학회 2015 대한결핵 및 호흡기학회 추계학술대회 초록집 Vol.120 No.0
목적: 폐암에서 3p의 allelic loss는 매우 흔하게 관찰된다. FHIT 유전자는 이 구역의 가장 잘 알려진 암억제유전자로서 비소세포폐암에서 높은 빈도로 homozygous deletion됨이 보고되어 있다. 본 연구에서는 FHIT가 결손된 비소세포폐암 세포주에 FHIT 유전자를 도입시켰을 때 나타나는 다양한 단백들, 특히 autophagy 경로 관련 단백들의 발현을 확인하고자 하였다. 또한 autophagy가 FHIT에 의해 유발되는 암세포의 사멸에 어떠한 영향을 미치는지를 확인해 보고자 하였다. 방법: FHIT가 결손된 비소세포폐암 세포주에 FHIT 유전자를 발현시킨 뒤 antibody array를 수행하였다. 이후 변화된 단백들에 대한 분석을 통해 autophagy 신호 전달 경로의 변화를 확인하였고, 이러한 autophagy가 FHIT에 의해 나타나는 세포사멸 기전에 미치는 영향을 분석하였다. 성적: 1) FHIT가 결손된 비소세포폐암 세포주에 FHIT를 발현시킨 후 antibody array를 수행한 결과, autophagy를 유발할 수 있는 단백들의 발현이 증가함을 확인하였다. 2) 실제로 FHIT 발현시 autophagy 현상이 나타나며, 이는 위에서 발견한 단백들의 발현 증가로 인한 것임을 확인하였다. 3) siRNA를 이용한 autophagy 억제 실험을 통해 autophagy가 FHIT로 인해 유도되는 세포 사멸에 영향을 미침을 확인하였다. 결론: FHIT에 의해 유도되는 autophagy를 조절함으로써 FHIT 유전자 도입에 의한 항암 효과를 증가시킬 수 있을 것으로 기대된다.
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F-75 : 아데노바이러스 매개 FHIT유전자 도입이 비소세포폐암 세포의 사멸에 미치는 영향
이태걸,정은희,오윤지,김서윤,김혜련,김철현 대한결핵 및 호흡기학회 2013 대한결핵 및 호흡기학회 추계학술대회 초록집 Vol.116 No.-
목적: 폐암을 포함한 여러 종양에서 3p의 allelic loss가 매우 흔하게 관찰된다는 것은 널리 알려진 사실이다. 따라서 이 구역에 암억제유전자가 존재할 가능성이 높다고 생각되어 이에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다. 하지만 몇몇 후보 유전자들이 밝혀져 있을 뿐, 확실한 암억제유전자를 규명해내지는 못하고 있는 실정이다. FHIT (Fragile Histidine Triad) 유전자는 후보 암억제유전자로서 3p14.2에 위치하고 있으며, 여러 종양에서 이 위치의 homozygous deletion이 보고된 바 있다. 본 연구에서는 FHIT가 결손되어 있는 NCI-H460 세포주에 아데노바이러스를 통하여 FHIT 유전자를 도입시켰을 때 나타나는 세포사멸 효과를 분석함으로써 신호전달 기전을 확인하고 암억제유전자로서의 가능성을 평가하고자 하였다. 방법: NCI-H460 세포주에 아데노바이러스를 이용해 FHIT 유전자를 발현시킨 뒤, 현미경을 통해 세포사멸을 관찰하였다. 이후 FACS 및 western blot 분석을 통해 세포사멸 정도를 확인하였고, 어떠한 기전을 통해 세포사멸이 일어나는지를 siRNA 등을 이용해 알아보았다. 성적: 1. NCI-H460 세포주에 아데노바이러스를 통해 FHIT를 72시간 발현시켰을 때, 대조군에 비해 확연하게 세포사멸을 증가하였다. 2. FHIT 단백질의 유무에 따른 단백질 분석을 통해 이러한 세포 사멸이 증가할 때 apoptosis와 관련된 단백들이 증가하였음을 확인하였고, 더불어 autophagy 신호경로와 관련된 단백들이 증가하였음을 확인하였다. 3. 더불어 FHIT 유전자 도입시 증가하는 세포사멸이 autophagy 를 억제하였을 경우 변화하는 것을 FACS analysis 및 western blot을 통해 확인하였다. 결론: FHIT가 결손된 NCI-H460 비소세포폐암 세포주에 FHIT 유전자를 도입, 발현 시켰을 때 세포 사멸이 유의하게 증가하며, 이러한 사멸에는 apoptosis 및 autophagy 신호전달경로가 관련되어 있음을 확인하였다.
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EGFR Tyrosine Kinase 억제제에 내성을 보이는 EGFR T790M 비소세포폐암 세포주에서 비가역적 EGFR 억제제와 HDAC 억제제의 병합 투여 효과
이태걸,최형심,정은희,오윤지,김혜련,김철현 대한결핵 및 호흡기학회 2012 대한결핵 및 호흡기학회 추계학술대회 초록집 Vol.114 No.0
목적: Epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase 억제제들은 현재 EGFR의 활성 돌연변이가 존재하는 비소세포폐암 환자의 치료에 효과적으로 이용되고 있다. 하지만 필연적으로 획득내성이 발현되며, 그 절반 정도가 EGFR T790M 돌연변이에 의한 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 EGFR T790M 변이를 가지고 있는 비소세포폐암 세포주에 비가역적 EGFR tyrosine kinase 억제제들과 histone deacetylase (HDAC) 억제제를 병합 투여하였을 때 나타나는 효과를 살펴보고, 그 기전을 알아보고자 하였다. 방법: PC9 비소세포폐암 세포주에 gefitinib을 dose escalation하면서 투여함으로써 얻어진 gefitinb에 대한 내성주(PC9-G)는 EGFR T790M 변이를 가지고 있다. PC9-G에 비가역적 EGFR tyrosine kinase 억제제인 BIBW2992와 WZ4002를 각각 HDAC 억제제인 suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA)와 병합 투여한 후 세포생존률을 MTT분석과 FACS 분석으로 알아보았고, 그 과정에서 나타나는 세포사멸 신호전달경로들의 변화를 확인하였다. 성적: PC9-G 세포에 비가역적 EGFR tyrosine kinase 억제제들과 HDAC 억제제를 병합 투여하였을 때 세포사멸 유도의 상승효과가 확인되었다. 이 과정에서 apoptosis가 유의하게 증가하며, 더불어 autophagy가 증가함이 관찰되었고, autophagy를 억제하면 세포 사멸이 유의하게 감소하는 것을 확인하였다. 결론: EGFR tyrosine kinase 억제제들에 내성을 가진 EGFR T790M 비소세포폐암 세포에서 비가역적 EGFR 억제제와 HDAC 억제제를 병합 투여하면 세포사멸의 상승 효과가 관찰되며, 이는 apoptosis 및 autophagy의 증가에 의한다.
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