Biological Effect of Metronidazole Resistance in Helicobacter Pylori

이진혁,이선미,남원희,김은실,김진호,강호영,정진용,Lee Gin Hyug,Lee Sun-Mi,Nam Won-Hee,Kim Eun Sil,Kim Jin Ho,Kang Ho Young,Jeong Jin-Yong Korean Society of Life Science 2005 생명과학회지 Vol.15 No.6

메트로니다졸은 인체 위장질환의 원인균인 헬리코박터 파일로리를 박별하기위해 처방하는 주요 약제이다 그러나 인체로부터 분리한 헬리코박터 파일로리 균주는 메트로니다졸에 내성을 가지는 경우가 일반적이며, 이러한 내성원인은 이 균주의 염색체 상에 존재하는 두 종류의 nitroreductase 유전자인 rdxA와frxA 유전자가 비활성화됨에 따라 유발된다. 본 연구에서는 헬리코박터 파일로리 균에서 rdxA 유전자에 변이를 도입하여 메트로니다졸에 내성을 가지는 균주를 구축하여, 메트로니다졸 내성이 균주에 미치는 생물학적 영향을 관찰하고자 하였다. In vitro상에서 메트로니다졸 내성균주는 대조균과 비교하여 exponential phase에서는 거의 차이 없이 증식하였으나 stationary phase에서는 빠르게 생육활성을 잃는 것을 관찰할 수 있었다. 또한 생쥐를 이용한 동물 실험에서 메트로니다졸 내성균주는 생쥐의 위장 내에서 서식하는 능력을 상실함을 알 수 있었다. 그러나 이러한 생육 활성을 회복시켜주는 compensate템 mutation을 가진 균주를 쉽게 얻을 수 있었으며 이 균주는 생쥐에 감염시키면 위장 내에서 서식하는 능력을 회복함을 알 수 있었다. Resistance to metronidazole, a key component of therapies against Helicobacter pylori, is common in clinical isolates. Resistance generally requires inactivation of rdxA (HP0954), and sometimes also frxA (HP0642), two related nitroreductase genes. Here we studied the effect of resistance to metronidazole on fitness of the gastric pathogen H. pylori. The effect of metronidazole resistance for H. pylori in culture was assessed first by looking at colonies formed by freshly constructed mutant derivatives of H. pylori strain 26695. Mutations resulting in metronidazole resistance caused premature death of H.pylori in stationary phase, but had no significant effect on early exponential growth. The effect of nitroreductase deficiencies on fitness in vivo was tested by infecting C57BL/6 mice with 1:1 mixtures of SS1 wild type and its isogenic metronidazole resistant derivatives. Inactivation of rdxA caused an inability to colonize mice in SS1 H. pylori strain. Derivatives of a metronidazole resistant strain that survived better in stationary phase, although remaining metronidazole resistant, could again colonize mice. In conclusion, metronidazole resistance diminishes H. pylori's fitness, but their costs can be suppressed by additional mutation.

한국인 크론병 환자에서 NOD2 유전자 돌연변이의 빈도분석

이진혁 ( Gin Hyug Lee ),김찬규 ( Chan Gyoo Kim ),김주성 ( Joo Sung Kim ),정현채 ( Hyun Chae Jung ),송인성 ( In Sung Song ) 대한소화기학회 2005 대한소화기학회지 Vol.45 No.3

Background/Aims: Several studies from Western populations have recently shown that three mutations in NOD2 gene (C2104T, G2722C, and 3020insC) are associated with susceptibility to Crohn`s disease (CD). However, three mutations were shown not to be associ

장결핵의 진단을 위한 대장내시경 생검과 장외결핵의 유용성

이윤정 ( Yun Jung Lee ),양석균 ( Suk Kyun Yang ),명승재 ( Seung Jae Myung ),변정식 ( Jeong Sik Byeon ),박일권 ( Il Gwon Park ),김정선 ( Jung Sun Kim ),이진혁 ( Gin Hyug Lee ),정훈용 ( Hwoon Yong Jung ),홍원선 ( Weon Seon Hong ) 대한소화기학회 2004 대한소화기학회지 Vol.44 No.3

Background/Aims: Intestinal tuberculosis can be difficult to diagnose because it may mimic many other intestinal diseases. The aim of this study was to evaluate the diagnostic yield of colonoscopic biopsy and frequency of concomittent extra-intestinal tub

제균 치료에 반응하지 않은 유전자 전좌를 동반한 MALT 위림프종 1예

이욱진 ( Wook Jin Lee ),정훈용 ( Hwoon Yong Jung ),윤덕현 ( Dok Hyun Yoon ),최기돈 ( Kee Don Choi ),송호준 ( Ho June Song ),이진혁 ( Gin Hyug Lee ),김진호 ( Jin Ho Kim ) 대한내과학회 2009 대한내과학회지 Vol.76 No.6

H. pylori 음성인 위 MALT 림프종의 치료는 확립되어 있지 않으며 제균 치료의 효과도 예측하기 어렵다. 최근 API2-MALT1 키메라 유전자의 존재가 제균 치료의 유효한 예측인자로 밝혀졌고, 이에 따라 새로운 치료 방법을 고려해야 한다는 주장이 제기되고 있다. 저자들은 H. pylori 제균 치료에 반응하지 않은 API2-MALT1 유전자 전좌를 동반한 위 MALT 림프종 1예를 경험하였기에 문헌 고찰과 함께 보고한다. About 90% of low-grade gastric mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphomas are strongly related to Helicobacter pylori infection. The eradication of the H. pylori by antibiotics leads to complete regression of the gastric MALT lymphoma in 80% of cases, and this is currently recommended as the first-line treatment for this tumor. However, no standard treatment for H. pylori-negative and H. pylori-eradication-resistant gastric MALT lymphomas has yet been devised. The association between H. pylori-negative MALT lymphoma and the t(11;18)(q21;q21) translocation, resulting in an API2-MALT1 chimera gene, was reported, and is now considered one of the possible causes of and a reliable predictive marker for unresponsiveness to H. pylori-eradication treatment in patients with low-grade gastric MALT lymphoma. We report a case of H. pylori-eradication-treatment-resistant low-grade gastric MALT lymphoma that was treated successfully with radiotherapy after recognizing the API2-MALT1 chimera gene. (Korean J Med 76:737-741, 2009)

23 오심 및 구토의 발생으로 Azathioprine투여를 중단했던 크론병 환자에서 6-Mercaptopurine의 사용

이현주 ( Hyun Ju Lee ),양석균 ( Suk Kyun Yang ),명승재 ( Seung Jae Myung ),이장교 ( Chang Gyo Lee ),김태훈 ( Tae Hun Kim ),이진혁 ( Gin Hyug Lee ),정훈용 ( Hwoon Yong Jung ),홍원선 ( Weon Seon Hong ),김진호 ( Jin Ho Kim ),민영일 ( 대한소화기학회 2002 대한소화기학회 추계학술대회 Vol.2002 No.-

십이지장 궤양 발생과 Helicobacter pylori 균주의 cagA, vacA 및 iceA 유전자형과의 상관관계

이경아 ( Kyung A Lee ),명승재 ( Seung Jae Myung ),홍성수 ( Seong Soo Hong ),김진호 ( Jin Ho Kim ),조윤경 ( Yoon Kyung Cho ),정훈용 ( Hwoon Yong Jung ),이진혁 ( Gin Hyug Lee ),이윤정 ( Yun Jung Lee ),변정식 ( Jeong Sik Byeon ),양 대한내과학회 2005 대한내과학회지 Vol.69 No.3

목적: 한국인에서 H. pylori 독성인자의 유전자형을 확인하고, 십이지장 구부와 위 전정부에서 H. pylori를 각각 검출하여 십이지장 궤양 발생과 관련된 균주의 특성과 유형을 조사하고자 하였다. 방법: 위내시경 검사를 통해 H. pylori 감염이 확인된 십이지장 궤양 28예, 만성 위염 20예를 대상으로 하였다. 십이지장 구부의 조직은 각각 2개씩 세균배양검사와 병리학적 검사를, 위 전정부의 조직은 각각 신속요소분해효소검사와 세균배양검사에 이용하였다. 배양된 균주의 cagA, vacA 및 iceA 유전자형을 분석하였고, RAPD 지문술을 시행하였다. 결과: 1) 십이지장 궤양의 십이지장 구부와 위 전정부의 H. pylori 배양률은 각각 50% (14/28), 46% (13/28)였다. 2) 십이지장 궤양에서 배양된 H. pylori 균주의 유전자형은 cagA+ vacA s1/m1 iceA1 12예, cagA+ vacA s1/m2 iceA1 4예였다. 3) 십이지장 궤양 중 십이지장 구부와 위 전정부에서 모두 균이 배양된 11예 중 2예에서 RAPD 지문술상 십이지장 구부와 위 전정부의 H. pylori DNA subtype의 차이를 보였다. 4) 십이지장 궤양에서 같은 환자의 십이지장 구부와 위 전정부의 독성인자의 유전자형은 모두 같았다. 5) 대조군의 십이지장 구부와 위 전정부의 H. pylori 배양률은 각각 30% (6/20), 35% (7/20)였다. 6) 대조군의 유전자형은 십이지장 궤양과 유의한 차이는 없었다. 결론: 1) 십이지장 궤양에서 십이지장 구부와 위 전정부의 H. pylori 유전자형은 모두 같아서 십이지장 내 H. pylori는 위에서 전염된 것으로 판단된다. RAPD 지문술상 2예에서 균주의 DNA subtype이 다른 것은 위 점막에 H. pylori 균주의 중복 감염이 발생할 수 있음을 시사한다. 2) 십이지장 궤양과 만성 위염에서 H. pylori 유전자형과 DNA subtype은 유의한 차이가 없는데 이는 질병 발생의 원인으로 H. pylori 균주의 유형보다 숙주 요인 또는 다른 유전자 등 다른 원인이 더 중요한 역할을 할 가능성이 있음을 시사한다. Background: The aims of this study were to evaluate whether genotypes of Helicobacter pylori are different between the gastric antrum and duodenal bulb in order to assess the roles of duodenal H. pylori strains in development of duodenal ulcer. Methods: Forty-eight H. pylori infected patients (duodenal ulcer 28, chronic gastritis 20) were included for the study. Biopsy specimens were taken separately from the antrum and duodenal bulb for the histologic examination and H. pylori culture. cagA, vacA, and iceA genotypes of H. pylori were examined by polymerase chain reaction and H. pylori DNA subtypes by random amplified polymorphic DNA (RAPD) fingerprinting. Results: H. pylori genotypes were not significantly different between antrum and duodenal bulb of the duodenal ulcer and chronic gastritis. RAPD fingerprinting showed different H. pylori strains between the gastric antrum and duodenal bulb in 2 patients with duodenal ulcer. Most prevalent genotype was cagA+ vacA s1/m1 iceA1 in duodenal ulcer (15/16). Conclusion: The host factor or other genotypes may play the major roles in duodenal ulcerogenesis compared with H. pylori genotype itself. (Korean J Med 69:264-273, 2005)

수질외 형질세포종으로 진단된 공장 협착

박일권 ( Park Il Gwon ),이윤정 ( Lee Yun Jung ),박도현 ( Park Do Hyun ),한송이 ( Han Song Yi ),이진혁 ( Lee Gin Hyug ),명승재 ( Myung Seung Jae ),양석균 ( Yang Suk Kyun ),홍원선 ( Hong Weon Seon ),김진호 ( Kim Jin Ho ),민영일 ( Mi 대한소화기학회 2003 대한소화기학회지 Vol.42 No.1

Extramedullary plasmacytoma is a rare disease in which a neoplastic proliferation of plasma cells originates from the outside of the bone marrow. The jejunum is the most common site of extramedullary plasmacytoma of the gastrointestinal tract and its common complications are intestinal obstruction due to mass, gastrointestinal bleeding, and intussusception. A 68-year-old woman presented with intermittent postprandial abdominal pain, vomiting, and weight loss. Abdomen and pelvis CT revealed diffuse wall thickening of the proximal jejunum. Small bowel series and enteroclysis revealed a short segment stricture of the proximal jejunum. A 2 cm long jejunal stricture was detected on peritoneoscopic surgery. A pathology showed a solid mass beneath the submucosa grossly and malignant plasma cell infiltration microscopically. A immunochemical staining showed monoclonal kappa chain expression. A bone marrow examination showed only mild reactive plasmacytosis. Serum protein electrophoresis, skull and spine X-ray showed no specific abnormality, and urinary Bence Jones protein was negative. (Korean J Gastroenterol 2003;42:67-71)

한국인에서 획득한 Helicobacter pylori의 CagA에 존재하는 SHP-2 binding site의 분석

조지윤,정진용,강호영,김군도,변정식,명승재,정훈용,양석균,홍원선,김진호,이진혁,Jo Ji-Yun,Jeong Jin-Yong,Kang Ho Young,Kim Gun-Do,Byeon Jeong-Sik,Myung Seung-Jae,Jung Hwoon-Yong,Yang Suk-Kyun,Hong Weon-Seon,Kim Jin-Ho,Lee Gin Hyug 한국생명과학회 2005 생명과학회지 Vol.15 No.6

최근에 발표된 연구 결과에 의하면 pylori CagA내에 존재하는 SHP-2 binding site의 아미노산 서열을 분석한 후, 특정 서열이 위선암의 발병과 연관되어 있다고 보고하였다. 그러나 한국인을 대상으로 CagA 내 에 존재하는 SHP-2 binding site아미노산 서열의 특성을 밝힌 연구는 없다. 따라서 본 연구는 한국인에서 획득한 H. pylori의 CagA SHP-2 binding site에 대해 아미노산 서열을 분석하여 그 특성을 알아보고자 하였다. 총 62 균주의 H. pylori 를 분석한 결과 환자의 질환과 관계없이 모든 H. pylori 균주에서 East Asian (A-B상 혹은 A-B-B-D)을 보여주었다. 일본과 더불어 한국은 위선암 유병률이 높은 나라이므로, 연구 대상의 모든 한국인에서 East Asian type CagA를 가진 H. pylori가 발견된 것이 위선암 유병률과 연관될 가능이 높아 보인다. 그러나 H. pylori의 발병 기전을 보다 더 명확히 이해하기 위해서는 보다 많은 국가와 지역을 대상으로 이러한 유전형 조사가 필요할 것 같다. Recently the pathological actions of CagA of Helicobacter pylori (H. pylori) on gastric epithelial cells have been reported. CagA is directly injected into the host cytoplasm and undergoes tyrosine phosphorylation in the cells. In addition, translocated CagA forms a physical complex with SHP-2. There are two major CagA subtypes according to the amino acid sequence in the 3'region of CagA; i) the East Asian type (A-B-D of EPIYA motifs) and ii) the Western type (A-B-C of EPIYA motifs). Repeated EPIYA motifs in the 3'region of CagA are involved in the interaction with SHP-2. The East Asian type conferred stronger SHP-2 binding activity than the Westrrn type of CagA. Here we analyzed the amino acid sequences of the SHP-2 binding site of cagA gene in H. pyzori, and investigated whether there is my relationship between the diversities of cagA and the disease out-come in Korea. Most of Korean H. pylori strains showed A-B-D motifs(the East Asian type), and only one strain showed A-B-B-D motifs. In Korea, the incidence of atrophic gastritis and gastric cancer is significantly high compared with Western countries. The high frequency of the East Asian type CagA among Korean H. pylori strains would be involved in increasing the risk of gastric cancer in Korean populations.

절제 불가능한 식도암의 근치적 항암화학방사선치료의 성적

노오규(O Kyu Noh),제형욱(Hyoung Uk Je),김성배(Sung Bae Kim),이진혁(Gin Hyug Lee),박승일(Seung Il Park),이상욱(Sang-wook Lee),송시열(Si Yeol Song),안승도(Seung Do Ahn),최은경(Eun Kyung Choi),김종훈(Jong Hoon Kim) 대한방사선종양학회 2008 Radiation Oncology Journal Vol.26 No.4

목 적: 절제 불가능한 식도암에서의 근치적 동시항암화학방사선치료의 치료 성적과 재발 양상에 대해 알아보고자 하였다. 대상 및 방법: 1994년 2월부터 2002년 12월까지 서울아산병원에서 절제불가능한 국소진행된 식도암으로 진단 받 거나 내과적으로 수술이 불가능한 식도암으로 진단 받은 후 근치적 목적의 동시항암화학방사선치료를 시행 받은 168명을 대상으로 하였다. 방사선치료는 원발병소와 종격동, 그리고 원발병소와 림프절 전이의 위치에 따라 쇄골 상부림프절과 복강림프절을 포함하여 42∼46 Gy의 외부방사선을 조사하였고, 이후 원발병소와 림프절 전이 부위에는 54∼66 Gy까지 추가 조사하였다. 분할조사 방법은 분할조사선량 1.8∼2 Gy씩 1일 1회 조사하거나, 1.2 Gy씩 1일 2회 조사하였다. 고선량률관내방사선치료를 실시하는 경우에는 Ir-192를 이용한 고선량률 방식으로 3 Gy씩 3∼4회 시행하였다. 항암치료는 5-FU와 cisplatin을 이용하여 동시항암화학방사선치료(5-FU 1,000 mg/m2/day, days 2∼6, 30∼34, cisplatin 60 mg/m2/day, days 1, 29)를 2주기 시행하고 방사선치료 후에 2 주기를 추가하여 시행하였다. 결 과: 분석 가능한 환자는 160명 이었으며, 추적관찰 기간은 1개월에서 149개월(중앙값 10개월)이었다. 환자의 AJCC 병기는 I, II, III, IV 기가 각각 5명(3.1%), 38명(23.8%), 68명(42.5%), 49명(30.6%)이었다. 26명(16.3%)의 환자에서는 9∼12 Gy의 추가 관내방사선치료를 시행하였다. 관내방사선치료를 포함하여 총 40 Gy 이상 조사받은 144명의 환자에서 외부 방사선조사량의 범위는 44.4∼66 Gy (중앙값 59.4)이었고, 총 방사선 조사량의 범위는 44.4∼72 Gy (중앙값 60)이었다. 분석가능한 160명의 환자 중에서 101명(63.1%)에서 재발하였으며, 재발 양상으 로는 국소 재발이 20명(12.5%), 지속적 병변 또는 국소 진행이 61명(38.1%), 원격전이가 15명(9.4%), 국소재발과 원격전이가 함께 있는 경우가 5명(3.1%)이었다. 전체환자의 중앙생존기간은 11.1개월이었고, 2년 및 5년 전체생 존율은 각각 31.8%, 14.2%이었다. 중앙무병 생존기간은 10.4개월이었고, 2년 및 5년 무병생존율은 각각 29.0%, 22.7%이었다. 항암화학방사선치료 후에 종양 반응 및 림프절 병기만이 전체생존율에 유의하게 영향을 미치는 예후인자였다. 방사선 조사량(≥50 Gy vs. <50 Gy), 관내방사선치료의 추가 유무, 분할조사(1회/day vs. 2회/day)에 따른 전체 생존율 및 무병생존율에 유의한 차이는 관찰되지 않았다.결 론: 식도암에서 근치적 동시 항암화학방사선치료의 성적은 다른 연구 결과와 유사한 결과를 보였다. 동시 항암화학 방사선치료 후의 주된 재발 양상은 국소 재발이었다. 방사선 조사량의 증가(≥50 Gy), 고선량률관내방사선치료 및 과분할조사법의 시행은 치료 성적을 향상시키지 못하였다. Purpose: To investigate the treatment outcome and failure patterns after definitive chemoradiation therapy in locally advanced, unresectable esophageal cancer. Materials and Methods: From February 1994 to December 2002, 168 patients with locally advanced unresectable or medically inoperable esophageal cancer were treated by definitive chemoradiation therapy. External beam radiation therapy (EBRT) (42∼46 Gy) was delivered to the region encompassing the primary tumor and involved lymph nodes, while the supraclavicular fossa and celiac area were included in the treatment area as a function of disease location. The administered cone-down radiation dose to the gross tumor went up to 54∼66 Gy, while the fraction size of the EBRT was 1.8-2.0 Gy/fraction qd or 1.2 Gy/fraction bid. An optional high dose rate (HDR) intraluminal brachytherapy (BT) boost was also administered (Ir-192, 9∼12 Gy/3 ∼4 fx). Two cycles of concurrent FP chemotherapy (5-FU 1,000 mg/m2/day, days 2∼6, 30∼34, cisplatin 60 mg/m2/day, days 1, 29) were delivered during radiotherapy with the addition of two more cycles. Results: One hundred sixty patients were analyzable for this review [median follow-up time: 10 months (range 1∼149 months)]. The number of patients within AJCC stages I, II, III, and IV was 5 (3.1%), 38 (23.8%), 68 (42.5%), and 49 (30.6%), respectively. A HDR intraluminal BT was performed in 26 patients. The 160 patients had a median EBRT radiation dose of 59.4 Gy (range 44.4∼66) and a total radiation dose, including BT, of 60 Gy (range 44.4∼72), while 144 patients received a dose higher than 40 Gy. Despite the treatment, the disease recurrence rate was 101/160 (63.1%). Of these, the patterns of recurrence were local in 20 patients (12.5%), persistent disease and local progression in 61 (38.1%), distant metastasis in 15 (9.4%), and concomitant local and distant failure in 5 (3.1%). The overall survival rate was 31.8% at 2 years and 14.2% at 5 years (median 11.1 months). Disease-free survival was 29.0% at 2 years and 22.7% at 5 years (median 10.4 months). The response to treatment and N-stage were significant factors affecting overall survival. In addition, total radiation dose (≥50 Gy vs. <50 Gy), BT and fractionation scheme (qd. vs. bid.) were not significant factors for overall survival and disease-free survival. Conclusion: Survival outcome after definitive chemoradiation therapy in unresectable esophageal cancer was comparable to those of other series. The main failure pattern was local recurrence. Survival rate did not improve with increased radiation dose over 50 Gy or the use of brachytherapy or hyperfractionation.

일가족 4명 모두에서 발생한 가족성 궤양성 대장염

변정식 ( Jeong Sik Byeon ),양석균 ( Suk Kyun Yang ),이윤정 ( Yun Jung Lee ),최재원 ( Jae Won Choe ),이진혁 ( Gin Hyug Lee ),명승재 ( Seung Jae Myung ),정훈용 ( Hwoon Yong Jung ),홍원선 ( Weon Seon Hong ),김진호 ( Jin Ho Kim ),민 대한장연구학회 2003 Intestinal Research Vol.1 No.1

The pathogenesis of ulcerative colitis is complicated and both the genetic and environmental factors contribute to its development. Familial occurrence is an example indicating that both the genetic and environmental factors play some parts in the development of ulcerative colitis because family members have similar genetic characteristics and have been exposed to similar environment. Familial ulcerative colitis is observed in about 10% to 20% of patients. Most such families contain only 2 affected members and families containing more than 2 affected members are relatively rare. We experienced a case of familial ulcerative colitis in which all 4 members (both spouses and their 2 sons) were affected. They had lived together for 29 years before all 4 members were affected. The first patient was diagnosed after 14 years of cohabitation and the rest were affected 13, 14, and 15 years after the first diagnosis. We report this case with a review of literature. (Intestinal Research 2003;1:72-77)