Inhibition of SIRT1 Sensitizes TRAIL-Resistant MCF-7 Cells by Upregulation of DR5 and Inhibition of c-FLIP

Su-Hoon Lee(이수훈),Hak-Bong Kim(김학봉),Mi-Ju Kim(김미주),Jae-Won Lee(이재원),Jae-Ho Bae(배재호),Dong-Wan Kim(김동완),Chi-Dug Kang(강치덕),Sun-Hee Kim(김선희) 한국생명과학회 2012 생명과학회지 Vol.22 No.10

Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)은 암세포 선택적으로 작용하므로서 유용한 항암제로 주목 받고 있다. 그러나, TRAIL 에 내성을 나타내는 암세포도 많이 존재한다. 그러므로 TRAIL 내성을 극복할 수 있는 방법을 고안하는 연구는 암 치료 요법에 매우 중요하다. 본 연구에서는 SIRT1 siRNA 또는 SIRT1 inhibitor인 amurensin G를 사람 유방암세포에 처리하면 DR5및 c-Myc의 발현 증강과 c-FLIPL/S 및 Mcl-1 발현억제를 유도하므로서, TRAIL 에 내성을 나타내는 사람유방암세포 MCF-7 세포의 TRAIL 감수성을 증강시킴을 알 수 있었다. 또한, SIRT1 억제에 의한 caspase 활성화, PARP cleavage 및 Bcl-2 발현감소를 나타내었다. 이러한 연구결과는 SIRT1 저해에 의한 DR5 유도와 함께 c-FLIP 발현 억제가 TRAIL 내성 암세포의 TRAIL 반응성 증강에 유용한 기전으로 사용 될 수 있음을 시사하였다. The tumor necrosis, factor-related, apoptosis-inducing ligand (TRAIL) is regarded as a potentially useful anticancer agent with excellent selectivity for cancer cells. However, a considerable number of cancer cells are resistant to apoptosis induction by TRAIL. Developing strategies to overcome this resistance are important for the successful use of TRAIL for cancer therapy. Here, we revealed that siRNA-mediated downregulation of SIRT1 or SIRT1 inhibitor Amurensin G upregulated DR5 and c-Myc and downregulated c-FLIPL/S and Mcl-1, which was associated with sensitization of TRAIL-resistant MCF-7 cells to TRAIL. This result was followed by the activation of caspases, PARP cleavage, and downregulation of Bcl-2 in both TRAIL-treated MCF-7 cells transfected with SIRT1 siRNA and cells co-treated with Amurensin G and TRAIL. Our results suggest that the induction of DR5 and downregulation of c-FLIP via suppression of SIRT1 expression may be a useful strategy to increase the susceptibility of TRAIL-resistant cancer cells to TRAIL-induced cell death.

탈냉전,세계화,지역화에 따른 동북아 질서 형성과 남북관계

이수훈 ( Su Hoon Lee ) 경남대학교 극동문제연구소 2009 한국과 국제정치 Vol.25 No.3

한미동맹복원론에 대한 비판적 고찰

이수훈 ( Su Hoon Lee ) 경남대학교 극동문제연구소 2008 한국과 국제정치 Vol.24 No.4

북한 문제의 에너지적 차원

이수훈(Su Hoon Lee) 북한대학원대학교 2003 현대북한연구 Vol.6 No.1

한국의 고도 경제성장과 가치 변동

李洙勳(Lee Su-Hoon) 한국학중앙연구원 1999 한국학 Vol.22 No.1

"제2판"급변사태론에 대한 비판적 검토

이수훈 ( Su Hoon Lee ) 경남대학교 극동문제연구소 2011 한국과 국제정치 Vol.27 No.4

이 논문은 이명박 정부 들어와 성행한``제2판``급변사태론을 비판적으로 검토하는 데 그 목적을 둔다. 이를 위해 급변사태론자들이 공유하고 있는 북한 인식, 그것에 기초한 이명박 정부의 대북정책 및 몇몇 상황별 대응, 즉 금강산관광객 피격사건, 제2차 북핵실험, 천안함 사태 등에 대한 대응을 분석한다. 그리고 급변사태에 대비한 통일론을 다루고자 한다. 먼저 급변사태론이 품고 있는 북한 인식의 오류, 이명박 정부의 대북정책과 상황별 대응의 문제점, 급변사태에 대비한 통일론의 위험을 분석한 뒤에 분단체제 극복 결과로서의 통일, 장기간에 걸친 화해협력과 평화공존을 토대로 하는 통일론을 재삼 강조하고자 하며, 그 실행으로서의 정책 대안으로 업그레이드된 ``포용정책(engagement policy)``을 제시하고자 한다. 새 포용정책의 핵심 내용은 2005년 6자회담에서 도출된 9.19 공동성명의 이행과 2007년 남북정상 간 합의인 10.4 정상선언의 실천을 통한 한반도 평화체제 구축 그리고``한반도경제권``형성이 되어야 할 것이다. 이 정책을 실행함에 있어 시민사회뿐 아니라 기업을 비롯한 민간영역의 참여가 보장되어야 함은 두 말할 나위 없다. 특히 분권화 시대를 맞아 다양한 수준의 지방정부 및 자치단체들이 자신들의 특장과 의지에 따라 교류협력사업들을 추진할 수 있는``지방참여형``포용정책이 되어야 한다. This paper will critically examine the North Korea`s collapse theory, paying particular attention to the main positions shared by the supporters of this belief. This consists of perceptions of North Korea which also shaped Lee Myung-bak administration`s current North Korea policy and response to recent events. In addition, the issue of reunification will be discussed in line with the possible occurrence of sudden change in North Korea. The arguments of this paper begins with the analysis of North Korea`s collapse theory, which harbors misguided perception of North Korea leading to knotty policy and problematic response towards North Korea by Lee Myung-bak administration. Furthermore, the risk of reunification in case of sudden collapse will also be explored. It cannot be stressed enough on the importance of continuous and long-term efforts for reconciliation, cooperation, and peaceful coexistence to achieve reunification and resolve the divided system of the Korean peninsula. As a feasible policy alternative to achieve this goal, an upgraded version of the engagement policy is suggested. In the core of the new engagement policy lies the building of peace regime and joint economic bloc in the Korean peninsula. In order to realize this policy, it is imperative to facilitate and secure private sector participation, including civil society and corporations. In other words, the direction of this new policy should encourage the role of the local governments and communities, by promoting ``local participatory`` engagement policy that promote specific exchange and cooperation projects which incorporates and respects the strengths and goals of each organizations on different levels.

헤게모니 퇴조와 동북아 지역정치

이수훈 ( Su Hoon Lee ) 경남대학교 극동문제연구소 2013 한국과 국제정치 Vol.29 No.1

이 논문은 세계체제론의 ``헤게모니 싸이클`` 이라는 개념 틀을 통해 동북아 지역정치를 논의하는 데 목적을 두었다. 먼저 우리가 헤게모니 이행기, 즉 미국 헤게모니 싸이클을 마감하고 새로운 헤게모니 싸이클의 등장을 개시하는 시기를 맞고 있다고 보았다. 미국 헤게모니가 퇴조하고, 새로운 도전 권력인 중국의 급부상을 주목하였다. 다음으로 이행기의 정치를 두 세력 간의 격렬한 권력경쟁이라는 차원에서 논의하였다. 특히 퇴조하는 헤게모니 국가인 미국의 적응과 수용을 중시하고, 그것이 ``저항적``인 시기와 그렇지 않은 시기로 나누어 검토했으며, 오바마 행정부는 ``축소의 정치``를 구사한다고 해석했다. 중국은 평화발전과 조화세계라는 관념을 통해 ``공세적``이라기보다는 현 상황에 적응해 나가는 노선을 견지할 것으로 보았다. 동북아 지역은 미중 간 거대한 권력경쟁을 배경으로 여러 이슈를 놓고 강력한 충동들이 표출되고 있으며, 그 정치적 이슈로는 미중 간담론 싸움, 북핵문제, 영토분쟁, 동맹문제 등이 등장해있다고 보았다. 결론적으로 현재 동북아의 상황은 낙관적이기보다 비관적이며, 이러한 상황을 타개하기 위해서는 무엇보다도 현실을 냉정하게 읽어내는 분석적 노력이 전제되어야 한다는 점을 강조하였다. This paper intends to analyze the geopolitics of Northeast Asia from the perspective of ``the hegemonic cycle`` proposed by the world-system analysis. It is argued that our times are in transition from the era of U.S. hegemony and thus in the process of the beginning of a new hegemonic cycle. In that vein, it noted the precipitate decline of U.S. and the rapid rise of China. As a result, the geopolitics of Northeast Asia represents a long and inevitable rivalry between two world powers. One of the key factors in the transition politics is the way in which the declining hegemon, i.e., the U.S. accepts and adopts to the changing power situation. Under the Obama administration, the U.S. is trying to adopt to the situation by a contraction strategy. Another key factor is the way in which the rising power, i.e., China reacts to the changing situation. Presently and for some time to come, China`s emphasis is to sustain the peaceful development and harmonious world strategy rather than to pursue an aggressive policy. In Northeast Asia, there are multiple issues of controversy and conflict in the region such as verbal exchanges between the U.S. and China, North Korea`s nuclear issue, territorial disputes, and alliance. These are interpreted as expressions of transition politics. They also represent serious threats to stability and security in Northeast Asia. Collective efforts are necessary to prevent the region turn into a chaotic transition. This analysis is one of such efforts.

제3세계의 초국가적 연계와 군비팽창에 관한 국가간 비교분석

李洙勳(Lee Su- Hoon) 한국사회학회 1988 韓國社會學 Vol.22 No.SM

미국 금융위기와 한반도의 새로운 가능성들

이수훈(Su-Hoon Lee) 역사비평사 2008 역사비평 Vol.- No.85

This paper represents an attempt to interpret the October 2008 financial crisis in the United States from a Korean perspective, It argues that the financial crisis signifies the end to the "30 year Neo - con era", After surveying the era, it highlights three developments occurred in the early phase of the financial crisis, 1) deletion of DPRK from the terror-sponsoring states list, 2) the victory of Barak Obama at the Presidential election, 3) South Korean President Lee Myong - bak's proposal to hold a trilateral summit meeting of South Korea, China, and Japan to respond collectively to the global financial crisis. Tn view of these three developments, this paper searches three possibilities regarding the Korean peninsula, namely, the normalization between DPRK and the United States, South Korea's efforts to seek its increased autonomy from the US, and South Korea's initiative to call for the community - building in the Northeast Asia.

SIRT1 Inhibitor Enhances Hsp90 Inhibitor-mediated Abrogation of Hsp90 Chaperone Function and Potentiates the Cytotoxicity of Hsp90 Inhibitor in Chemo-resistant Human Cancer Cells

Hyun-Jung Moon(문현정),Su-Hoon Lee(이수훈),Hak-Bong Kim(김학봉),Kyoung-A Lee(이경아),Chi-Dug Kang(강치덕),Sun-Hee Kim(김선희) 한국생명과학회 2016 생명과학회지 Vol.26 No.7

본 연구는 Hsp90 inhibitor 및 SIRT1 inhibitor의 병용처리가 항암제 다제내성(MDR) 인간 암세포의 증식 억제에 효과적임을 밝혔다. SIRT1 활성 억제가 Hsp90 inhibitor인 17-AAG의 세포 독성의 효과를 증강시켰으며, 이로 인해 Hsp90 inhibitors에 대한 내성을 극복시킬 수 있음을 인간 자궁암세포인 HeyA8의 MDR 변이주인 HeyA8-MDR 세포에서 확인하였다. SIRT1 inhibitor는 Hsp90 inhibitor에 의한 Hsp90 샤페론 기능 억제를 증강시키며, ubiquitin ligase CHIP의 발현 증강을 유발하여, Hsp90 client protein 인 mutant p53 (mut p53)의 분해를 촉진시킨다. Mut p53 의 발현 감소는 암세포의 Hsp90 inhibitor 내성 획득의 가장 중요한 원인으로 지적되는 heat shock factor 1 (HSF1)/heat shock proteins (Hsps)의 발현 억제와 관련됨을 알 수 있었으며, 이는 항암제 다제내성 세포에서 SIRT1 inhibitor에 의하여 Hsp90 inhibitor에 대한 감수성이 증강되는 분자적 기전임을 밝혔다. 그러므로, SIRT1 억제에 의한 mut p53/HSF1 발현 감소가 MDR 암세포의 Hsp90 inhibitors 내성 극복에 매우 유효함을 시사하는 결과를 얻었다. The present investigation was undertaken to examine the effectiveness of the combination treatment of an Hsp90 inhibitor and a SIRT1 inhibitor on suppressing the growth of chemo-resistant human cancer cells. We showed that inhibition of SIRT1 effectively potentiated the cytotoxicity of 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17-AAG) and reversed Hsp90 inhibitor resistance in multidrug-resistant (MDR) human ovarian HeyA8-MDR cells. Amurensin G, a potent natural SIRT1 inhibitor, enhanced Hsp90 inhibitor-mediated abrogation of the Hsp90 chaperone function and accelerated degradation of mutated p53 (mut p53), an Hsp90 client protein, by up-regulation of ubiquitin ligase CHIP. Knockdown of CHIP significantly attenuated amurensin G-induced mut p53 degradation. Down-regulation of mut p53 reduced the expression of heat shock factor1 (HSF1)/heat shock proteins (Hsps), a major cause of Hsp90 inhibitor resistance, which led to sensitization of the MDR cells to the Hsp90 inhibitor by the SIRT1 inhibitor. Amurensin G potentiated cytotoxicity of the Hsp90 inhibitor in HeyA8-MDR cells through suppression of 17-AAG-induced Hsp70 and Hsp27 induction via down-regulation of mut p53/HSF1, and it caused activation of PARP and inhibition of Bcl-2. Our data suggests that SIRT1 inhibitors could be used to sensitize MDR cells to Hsp90 inhibitors, possibly through suppression of the mut p53/HSF1-dependent pathway, and a novel mut p53-directed action of SIRT1 inhibition could effectively prevent mut p53 accumulation in MDR cells.