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백욱영 경북대학교 의학전문대학원 2012 국내박사
Osterix (Osx) 유전자 제거시 뼈가 제대로 형성되지 않으므로 뼈 형성에 중요한 유전자로 알려져 있다. 또한 Osx 유전자가 발생기간 동안이나 출생이후 골형성에서 중요함이 시간과 조직 특이적 Cre 마우스를 이용하여 규명되어졌고, 출생이후 이미 형성된 뼈를 튼튼하게 유지하는데에 중요한 역할을 함을 Inducible Cre 마우스를 이용하여 규명하였다. 그러나 Osx 유전자 발현이 정상보다 낮은 경우 체내에서 어떤 변화가 생기는지에 관해서는 연구된 바가 없다. Osx heterozygotes의 뼈는 겉보기에는 정상적이지만 실제 뼈세포 분화나 microCT 분석시 골형성의 감소를 볼 수 있다. 뼈를 만드는 조골세포에서는 다양한 유전자들의 발현을 볼 수 있는데 그중에서도 골 형성에 영향을 미치는 염증성 사이토카인의 생성과 분비가 일어난다. Osx heterozygotes에서는 염증성 사이토카인의 생성과 혈액내로 분비가 많아져 체내에 염증을 유발할 가능성이 높아져 있다. 특히 전신성 염증을 가진 경우는 세포 손상시에 재생이 어렵다고 보고되어있다. 본 연구에서는 Osx heterozygote에서 증가된 IL-6의 역할을 살펴보고 Osx heterozygote 신장에 손상을 가한 후 회복여부를 관찰하였다. Osx heterozygotes는 허혈/재관류 손상을 주기 전의 신장 형태학적 모양과 기능상에 차이가 없지만, 허혈/재관류에 의한 신장 손상 후 신장세포의 회복이 느려졌다. 실제로 Osx 유전자가 뼈에 가장 강하게 발현을 하지만 신장에서는 거의 발현을 하지 않는데도 불구하고 이러한 결과가 나타나는 것은 조골세포에서 발현하는 Osx 량이 낮아짐으로써 Osx에 의해 조절되는 IL-6와 같은 염증성 사이토카인이 증가하여 체내의 염증 유발 가능성이 높아졌고, 그 결과 손상에 의한 세포회복 기능이 떨어졌기 때문임을 의미한다. 결과적으로 본 연구에서는 Osx에 의한 염증성 사이토카인의 저해효과를 밝힘으로써 염증 유발을 조절하는데 있어서 Osx의 중요성을 처음으로 보여주었다. The transcription factor Osterix (Osx) is essential for osteoblast differentiation and bone formation, as mice lacking Osx die within hours of birth with a complete absence of intramembranous and endochondral bone formation. The function of Osx was examined in developing bones after bone collar formation using the time-specific and site-specific Cre/loxP system, the study suggested that Osx plays a pivotal role in regulating osteoblast differentiation and bone formation in growing bone as well as in bone development. The study using inducible Col1a1-CreERT2 transgenic mice indicated that Osx is required to maintain osteoblast function following adult bone maintenance. It is unknown, however, whether the expression level of Osx lower than that of normal can affects the body. According to our preliminary data, even in Osx heterozygous mice with normal bone morphology, the reduced cortical thickness and osteoblast differentiation were observed by QCT and in vitro cell culture, indicating that the osteoblast function for bone formation was decreased in bone with the low level of Osx expression. Thus, we investigate the differences between Osx wild-type and Osx heterozygotes (Osxf/- and Osxf/+;Cre) induced by ischemia/reperfusion injury. Proinflammatory cytokine, IL-6 expression was significantly decreased in Osx-overexpressed MC3T3-E1 osteoblastic cells. These results indicated that Osx heterozygotes drive the inflammatory-prone state in their body. The expression of the pro-inflammatory cytokine, IL-6, was inhibited by Osx in a dose-dependent manner. Osx also inhibited LPS-induced IL-6 transcription. According to the references, Osx binds to Sp1 sequences on target gene promoters and the full-length IL-6 promoter contains Sp-1 sequences. In this study, Osx inhibited the transcriptional activity of the full-length IL-6 promoter but not the Sp1 site-deleted IL-6 promoters. These results suggest that Osx may negatively regulate the IL-6 transcription via the Sp1 site in osteoblasts. Even though no defects of renal function and morphology was observed before injury, the renal repair was delayed in Osx heterozygotes after ischemia/reperfusion injury, due to inflammatory-prone state by reduced Osx expression in bone. Collectively, our data suggest that the level of Osx expression in osteoblasts is important to prevent IL-6-induced inflammatory-prone state and regulate physiological homeostasis in the body.
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Osterix, a Positive Regulator in Adult Bone Formation : 성체 쥐의 뼈 발생과 유지를 조절하는 OSTERIX
백욱영 경북대학교 의학전문대학원 2008 국내석사
The transcription factor Osterix (Osx) is essential for osteoblast differentiation and bone formation, as mice lacking Osx die within hours of birth with a complete absence of intramembranous and endochondral bone formation. Perinatal lethality by Osx gene disruption prevents the study for the role of Osx in bones that are growing or already formed. Here, the function of Osx was examined in developing bones after bone collar formation using the time-specific and site-specific Cre/loxP system. Osx was inactivated in all osteoblasts by Col1a1-Cre with the activity of Cre recombinase under control of 2.3-kb collagen promoter. Even though no bone defects were shown in newborn, Osx inactivation exhibited dramatically reduced bone phenotypes in growing mice. Bone mineral density and bone forming rate were decreased in vertebra lumbar of Osx-inactivated mice with Col1a1-Cre (Osxflox/-;Col1a1-Cre). Moreover, the thinner and more porous cortical bone of the diaphysis region of long bones was observed. The length was also reduced in the whole tibial bone. However, no functional defects were found in osteoclasts. The expression of early marker genes for osteoblast differentiation such as Runx2, osteopontin, and alkaline phosphatase (ALP) was markedly increased in Osxflox/-;Col1a1-Cre mice. On the other hand, late marker gene, osteocalcin was decreased. We propose that Osx inactivation in growing bones delayed osteoblasts maturation and reduced osteoblast function for bone formation, without apparent defects in bone resorption. Thus, these findings suggest that Osx plays a significant role in regulating osteoblast differentiation and bone formation in growing bone as well as in bone development. 전사 인자인 Osterix (Osx)는 조골세포의 분화와 형성에 필수요소이다. Osx가 없는 쥐는 연골성 뼈 발생과 막성 뼈 발생이 되지 않아 태어난 지 몇 분 안에 죽는다. 이로 인해 쥐가 성장할 때 또는 이미 뼈가 형성되었을 때의 Osx 유전자 기능에 대한 연구가 어렵다. 본 연구에서는 시간과 장소에 특이적인 프로모터와 Cre/loxP 체계를 사용하여 bone collar 형성 후에 자라는 뼈 내에서의 Osx의 역할에 대해 알아보았다. Osx는 2.3-kb의 collagen 촉진자의 제어를 받아 Cre의 활성으로 embryonic day 14.5일 후부터 모든 조골세포에서 불활성화 되었다. 태어난 지 하루 된 쥐에서는 특별한 뼈의 결함이 나타나지 않았지만 성장하는 동안 Osx 불활성 쥐에서는 뼈의 밀도와 형성 속도 등에서 매우 큰 감소를 보였다. 또한, 피질골의 가운데 부분이 얇아지고 구멍이 많이 생기는 것을 관찰 할 수 있었다. 그리고 long bone의 길이 또한 짧아 진 것을 측정할 수 있었다. 그러나, 파골세포의 기능적인 결함은 발견할 수 없었다. Runx2, Osteopontin, 그리고 alkaline phosphatase와 같은 조골 세포의 분화에 대한 초기 표지 유전자의 발현은 Osx 불활성 쥐에서 증가된 반면, 후기 표지 유전자인 Osteocalcin은 감소하였다. 이러한 결과는 성장하는 뼈에서의 Osx 불활성이 조골세포의 성숙을 지연시키고 뼈 흡수에 대한 파골세포의 기능이상을 동반하지 않고 뼈의 형성에 대한 조골세포의 기능을 감소시킨다는 것을 설명하고 있다. 본 연구 결과는 Osx가 뼈 발생과정에서 뿐만 아니라 성장하는 동안 뼈에서의 조골세포의 분화와 뼈 형성유지에 중요한 역할을 한다는 것을 제안한다.
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