미성숙 뇌의 반복된 경련모델에서 해마부 GABA_(A) 수용체의 변화

김두권 東國大學校醫學硏究所 2004 東國醫學 Vol.11 No.2

미성숙 뇌는 경련에 대한 감수성 및 경련의 양상과 항경련제에 대한 반응이 성숙한 뇌와 다르다. Gamma(γ)-aminobutyric acid (GABA)는 성숙한 뇌에서 중요한 억제성 신경전달물질로서 리간드-관문(ligand-gated) 염소이온 통로와 연결되어 있으며 주로 GABA_(A) 수용체를 통하여 작용을 나타낸다. GABA_(A) 수용체의 이종오합체 당단백질(heteropentameric glycoprotein)의 분자 구조로 되어 있으며 가장 흔한 조합은 두개의 α, 두개의 β, 한개의 γ 아단위로 구성되어 있고 서로 다른 아단위들 간의 조합은 다른 기능과 약리학적 특성을 나타내며 발달단계에 따라 조절된다. 그러나 발달 초기에 GABA의 탈분극 효과와 후연접성 억제의 지연된 성숙이 흥분성 수용체의 과잉과 맞물려서 미성숙 뇌가 경련하기 쉬운 특징을 나타내게 된다. 어린 시기에 반복적인 경련을 경험한 경련성 뇌손상은 나이에 따라 다르지만 경련의 감수성과 간질 발생에 영향을 미칠 수 있다. 미성숙 뇌를 대상으로 한 파상풍 독소에 의한 경련 모델에서 GABA_(A) 수용체의 발현 변화는 사람의 측두엽 간질과 성쥐를 이용한 동물실험 모델에서 다르게 나타나며 미성숙 뇌에서 이러한 변화는 GABA_(A) 수용체 아단위 발현의 증가를 통한 보상적인 변화가 일어나는 것으로 생각되며 소아와 성인 사이에 뇌의 수용체 발현의 변화를 이해하는 것이 중요하다. The immature brain differs from the adult brain in its susceptibility to seizures, seizure characteristics, and responses to antiepileptic drugs. Gamma(γ)-aminobutyric acid (GABA) is the predominant inhibitory neurotransmitter in the adult brain. GABA exerts its main action through GABA_(A) receptors, which are coupled to a ligand-gated chloride channel. The receptor protein is a pentameric structure composed of multiple subunits of different families and isoforms. The subunit combinations vary in different brain regions and cell types and determine the functional and pharmacological properties of the receptor. The molecular composition of GABA_(A) receptors is developmentally regulated with associated changes in functional properties. In the developing brain, the delayed onset of functional GABAergic inhibition, and the overabundance of excitatory receptors make the immature brain quite susceptible to seizures. Recurrent seizures in early-life may contribute to seizure susceptibility and epileptogenesis, although the pattern of seizureinduced injury is age-related. The changes of GABA_(A) receptors expression in tetanus toxininduced seizure model in immature rat hippocampus are different from human temporal lobe epilpsy and experimental model in adult rat. These changes in the immature brain may reflect the induction of compensatory or homeostatic neuronal processes.

신생아 경련에 대한 최신지견

김두권,이선주,이동석 東國大學校醫學硏究所 2004 東國醫學 Vol.11 No.1

미성숙 뇌는 흥분성과 억제성 신경자극의 불균형으로 인하여 성숙 뇌에 비해 경련이 쉽게 발생한다. 이러한 현상은 쥐 등 설치류에서 출생 첫 일주일 동안에 GABA_(A) 수용체는 성쥐와는 다르게 과분극보다 탈분극 현상을 나타내고 GABA_(B) 수용체의 후연접성 억제의 발달이 지연되며 글루탐산성 흥분성 시냅스가 과도하게 발현됨으로써 발생하게 된다. 경련에 의하여 유발되는 뇌 손상이 나이에 따라 다른 결과를 보이지만 경련이 미성숙 뇌에 손상을 줄 수 있다는 것은 명백하다. 미성숙 뇌가 성숙한 뇌에 비하여 경련에 의한 급성 세포 소실이 적지만 경련 후 시간-공간적 기억력과 경련 역치에 대한 장애를 동반하는 비정상적인 기능 변화를 나타낸다. 신생아 경련 연접형성의 변화와 신경세포 생성의 감소를 포함한 뇌의 발달에 있어서 활동-의존성 변화와 연관이 있으며 이러한 결과는 신생아 경련이 더 이상 양성의 경과과정을 거치는 것이 아니라는 사실을 의미한다. The immature brain is more prone to seizures than the older brain as a result of an imbalance between excitatory and inhibitory input. The depolarizing effect rather than hyperpolarizing effect of GABA_(A) during the first week of life in the rodent, and the delay in post-synaptic GABA_(B) inhibition coupled with the over-expression of glutamatergic synapses contribute to an increased propensity toward seizures. It is now clear that seizures can be injurious to the immature brain, although the pattern of seizure-induced injury is age-related. While the immature brain is resistant to acute seizure-induced cell loss, there are functional abnormalities following seizures with impairment of visual-spatial memory and reduced seizure threshold. Neonatal seizures are also associated with a number of activity-dependent changes in brain development including altered synaptogenesis and reduction in neurogenesis. These results argue that neonatal seizures should no longer be considered as benign events.

열성 경련과 측두엽 간질

김두권 東國大學校醫學硏究所 2004 東國醫學 Vol.11 No.1

열성경련은 소아기에 발생하는 대표적인 경련성 질환으로서 소아에서 경험하는 흔한 질환이다. 열성 경련은 단순 열성경련과 복잡 열성경련으로 분류하는데 열성경련의 양상이 30분 이상 지속되는 경우나 하루에 2회 이상 발생하는 경우, 그리고 부분성 발작인 경우 등의 복잡 열성경련인 경우에는 후에 측두엽 간질과 연관성이 있다는 것이 알려진 다음부터 간질 연구의 가장 큰 쟁점이 되고 있다. 난치성 간질중의 하나인 측두엽 간질을 앓고 있는 성인들이 어릴 때 복잡 열성경련이 있었다는 보고가 많으나 집단을 대상으로 한 연구에서 이러한 관계가 확실하지는 않은 것도 주목할 만한 사실이다. 따라서 역학적 연구, 뇌 자기공명영상 및 동물실험 연구로부터 밝혀진 현재까지 알려진 사실들을 고찰하여 향후 연구에 도움이 될만한 논점들을 다루어 보고자 한다. One of the most controversial issue in the epilepsy research is whether prolonged febrile seizures cause mesial temporal sclerosis (MTS) and temporal lobe epilepsy (TLE). Retrospective studies from tertiary epilepsy centers report that many adults with intractable TLE have a history of prolonged or atypical febrile seizures in childhood. However, population-based studies have failed to confirm this association, as have prospective studies of febrile seizures. This review summarizes the current knowledge from epidemiologic, imaging, and animal studies regarding this controversial subject, and it attempts to define the issues that should be addressed in future research.

어린 시기(Early-life)의 반복된 경련과 해마부 GABAA 수용체의 변화

김두권 대한소아청소년과학회 2004 Clinical and Experimental Pediatrics (CEP) Vol.47 No.6

The immature brain differs from the adult brain in its susceptibility to seizures, seizure characteristics, and responses to antiepileptic drugs. Gamma(γ)-aminobutyric acid(GABA) is the predominant inhibitory neurotransmitter in the adult brain. GABA exerts its main action through GABAA receptors, which are coupled to a ligand-gated chloride channel. The receptor protein is a pentameric structure composed of multiple subunits of different families and isoforms. The subunit combinations vary in different brain regions and cell types and determine the functional and pharmacological properties of the receptor. The molecular composition of GABAA receptors is developmentally regulated with associated changes in functional properties. In the developing brain, the delayed onset of functional GABAergic inhibition, and the overabundance of excitatory receptors make the immature brain quite susceptible to seizures. Recurrent seizures in early-life may contribute to seizure susceptibility and epileptogenesis, although the pattern of seizure-induced injury is age-related. The changes of GABAA receptors expression in tetanus toxin-induced seizure model in immature rat hippocampus are different from human temporal lobe epilpsy and experimental model in adult rat. These changes in the immature brain may reflect the induction of compensatory or homeostatic neuronal processes.

장티푸스로 인한 재생불량성 빈혈 1례

김두권,송민섭,김철호,이순용 인제대학교 1989 仁濟醫學 Vol.10 No.4

장티푸스의 경과 중 재생불량성 빈혈로 진단된 1례를 경험하였고 methylprednisolone pulse therapy와 anabolic agent 및 steroid 요법으로 임상적 호전을 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다. We experienced a case of aplastic anemia caused by typhoid fever. The patient was a 14-year-old girl with the complaints of prolonged fever, pallor and epistaxis. Methylprednisolone pulse therapy and prednisolone and oxymetholone have been tried and hematologic response has been seen during long term follow-up. A brief review of related literatures was made.

Increased Seizure Susceptibility and Up-regulation of nNOS Expression in Hippocampus Following Recurrent Early-life Seizures in Rats

김두권 대한의학회 2010 Journal of Korean medical science Vol.25 No.6

This study aimed to determine the long-term change of seizure susceptibility and the role of nNOS on brain development following recurrent early-life seizures in rats. Video-EEG recordings were conducted between postnatal days 50 and 60. Alterations in seizure susceptibility were assayed on day 22 or 50 using the flurothyl method. Changes in nNOS expression were determined by quantitative immunoblotting on day 50. On average, rats had 8.4±2.7 seizures during 10 daily 1 hr behavioral monitoring sessions. As adults (days 50-60), all rats displayed interictal spikes in the hippocampus and/or overlying cortex. Brief electrographic seizures were recorded in only one of five animals. Rats appeared to progress from a period of marked seizure susceptibility (day 22) to one of lessened seizure susceptibility (day 50). Up-regulation of nNOS expression following early-life recurrent seizures was observed on day 50. In conclusion, these data suggested that recurrent early-life seizures had the long-term effects on seizure susceptibility late in life and up-regulatory nNOS expression on the hippocampus during brain development, and nNOS appeared to contribute to the persistent changes in seizure susceptibility, and epileptogenesis.

Pentyleneterazole에 의하여 유발된 경련에서 백서 해마부의 Neuronal Nitric Oxide Synthase에 대한 면역조직화학적 발현

김두권,장태정 대한소아청소년과학회 2001 Clinical and Experimental Pediatrics (CEP) Vol.44 No.12

신생아 저산소성-허혈성 뇌병증의 병태생리와 진단에 대한 최신지견

김두권 동국대학교 의학연구소 2009 東國醫學 Vol.16 No.1

저산소성-허혈성 뇌병증은 신생아 뇌병증의 한 부분으로서 최종적인 임상진단이라기보다 하나의 증후군으로서, 미숙아와 경상 출생아 모두에서 신경학적 장애의 가장 중요한 원인이 되고 있다. 과거 수십 년 동안 주산기 의학이 발전되어 왔지만 분만시 질식으로 인한 뇌성마비의 발생률은 근본적인 변화를 보이지 않고 있다. 저산소성-허혈성 뇌병증환자의 15-20%가신생아기에발생하며 생존자의 25-30%에서 뇌성마비와 정신지체를 나타낸다. 많은 연구를 통하여 저산소증과 허혈에 의하여 뇌가 손상을 받는 순간부터 병태생리학적인 과정이 시작되어 회복기까지 계속 진행하게 된다는 것이 알려져 왔으며, 뇌에서 진행되는 손상기전을 이해함으로써 잠재적인 치료법을 개발할 수 있을 것으로 생각하고 있다. 그러나 현재까지 많은 임상 전단계의 치료에 대한 연구에도 불구하고 아직 적절한 치료법은 알려지지 않고 있다. 저자는 최근에 진전을 보이고 있는 신생아 저산소성-허혈성 뇌병증의 병태생리와 진단에 대한최신지견을 소개하고자 한다. Hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE) refers to the neurologic signs and symptoms that are induced by hypoxia and ischemia. HIE is a syndrome rather than a final clinical diagnosis as a part of neonatal encephalopathy. Despite improvements in perinatal practice during the past several decades, the incidence of cerebral palsy attributed to intrapartum asphyxia has remained essentially unchanged. HIE is a major cause of neurological disability in both premature and term infant. Fifteen to 20% of HIE die in neonatal period. Twenty five to 30% of survivors are left cerebral palsy and mental deficiency. Through numerous study of hypoxic-ischemic injury , the pathophysiologic evolving process has been known that it is initiated during the insult and extends into recovery period. To date, understanding of injury mechanisms has uncovered potential avenues for new therapies. However, the results of preclinical therapeutic trials have not demonstrated a magic bullet. This review covers current issues in pathophysiology and diagnosis of hypoxic-ischemic encephalopathy in newborn.

유전성 척수성 근위축증 제 1형 1례 : Werdnig-Hoffmann병

김두권,이동석,최성민 동국대학교 경주대학 1996 東國論集 Vol.15 No.-

유전성 척수성 근위축증은 척수 전각 운동 신경세포의 변성을 보이는 질환으로 태생기에 시작되어 영아기 및 소아기를 거쳐 진행되는 질환이다. Werdnig-Hoffmann병은 유전성 척수성 근위축증중 가장 어린 나이에서 발생하고 예후 또한 불량한 질환이다. 저자들은 1개월된 남아에서 임상증상, 검사실 소견, 근전도 및 근생검으로 확진된 유전성 척수성 근위축증중 그룹 1에 속하는 Werdnig-Hoffmann병 1례를 경험하였기에 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다. We experienced a case of spinal muscular atrophy group I, Werdnig-Hoffmann disease in 1 month old male infant with severe generalized hypotonia. Dianosis was based on clinical manifestation, laboratory data, neddle electromyography, and muscle biopsy. We report a case of Werdnig-Hoffmann Disease with brief review of some related literatures.

고체온으로 경련이 유발된 경우 경련의 양상과 쥐 해마부의 Neuronal Nitric Oxide Synthase 발현

김두권,정동근,Kim, Doo-Kwun,Jung, Dong-Keun 대한소아청소년과학회 2002 Clinical and Experimental Pediatrics (CEP) Vol.45 No.5

목 적 : 고체온에 의하여 유발된 반복성 열성경련에서 경련의 양상과 해마부의 nNOS 발현을 비교관찰하고 열성경련과 nNOS의 관계를 알아보기 위하여 연구를 시행하였다. 방 법 : 생후 20일된 Spraque-Dowley rat을 이용하여 1주일에 2회씩 4주간 모두 8회 온수에 노출시켜 고체온에 의한 반복적인 열성경련을 유발하였다. 실험에 이용된 쥐는 모두 82마리로서 이중 52마리는 실험군으로서 항온조에서 4분간 $45^{\circ}C$ 정도의 온수에 노출시켰고, 30마리는 대조군으로서 4분간 $37^{\circ}C$에 노출시켰다. 입수 후 경련이 발생할 때까지를 잠복기로 정하였고, 경련의 첫 증상으로서 근간대성 경련이 보이고 난 후 의식을 회복하여 정상적인 활동을 보이는 시점까지를 경련 지속시간으로 정하였다. 대조군과 고체온에 노출될 때마다 경련을 보였던 hyperthermic seizure group 및 경련이 전혀 발생하지 않았던 hyperthermic non-seizure group 간의 nNOS 발현을 관찰하기 위하여 western blot을 시행하였다. 결 과 : 고체온에 노출되었던 쥐의 87%에서 전신성 강직-간대 발작을 보였고, 고체온 노출횟수에 따른 경련 발생률은 통계적으로 유의성이 없었다(P>0.05). 입수 후 경련이 나타날 때까지의 잠복기는 158에서 240초였고 평균 204초였으며, 고체온 노출횟수에 따른 잠복기는 통계적으로 유의하지 않았다(P>0.05). 경련 지속시간은 12에서 145초였고 평균 55초로 측정되었으며, 고체온 노출에 따른 경련 지속시간은 통계적으로 유의하게 나타났다(P<0.05). 결과적으로 고체 온 노출횟수가 증가할수록 경련 지속시간은 의미있게 증가하였으나 경련 발생률 및 잠복기는 차이가 없었다. 쥐 해마부에서 nNOS 단백질의 발현을 조사하기 위하여 대조군의 해마부, 대뇌피질 및 소뇌, hyperthermic non-seizure group 및 hyperthermic seizure group의 해마부와 대뇌 피질을 대상으로 하여 western blot을 한 결과 대뇌 피질에서는 각 그룹간에 nNOS 발현에 변화가 없었으나 각 그룹의 해마부에서의 nNOS 단백질 발현은 대조군에 비하여 hyperthermic non-seizure group과 hyperthermic seizure group에서 약하게 나타났고, 이 두 군간에는 차이가 없었다. 결 론 : 고체온에 의한 반복성 열성경련에서 nNOS 는 경련유발에 영향을 주지 않을 것으로 추정되며 앞으로 열성경련에 의한 해마부의 형태학적인 변화와 함께 많은 연구가 병행되어야 할 것으로 생각된다. Purpose : Our study was aimed to investigate the characteristics of seizures as well as to determine whether the expression of neuronal nitric oxide synthase expression(nNOS) of hippocampus has an affect in the hyperthermic seizure in developing rat. Methods : Hyperthermic seizures were repeatedly induced twice a week for four weeks in 20-day old Spraque-Dowley rats. Fifty two rats were used as a hyperthermic group and 30 rats used as a normothermic control group. Hyperthermic seizures were induced in a water bath at $45^{\circ}C{\pm}1$ for 4 min. The characteristics of seizures were recorded. Using western blot, hippocampal nNOS expression was measured in normothermic control, hyperthermic non-seizure, and hyperthermic seizure groups, respectively. Results : Eighty seven percent of hyperthermia exposed rats showed generalized tonic-clonic seizure most frequently. The duration of seizure was ranged from 12 to 145 sec(mean 55 sec) and the latency to seizure ranged from 158 to 240 sec(mean 204 sec). The duration of seizure was prolonged but there was no significant difference in the seizure latency as the rat exposed more number of hyperthermia. Interestingly, the expression level of hippocampal nNOS in hyperthermic seizure and hyperthermic non-seizure groups was not different from each other, however, the expression in these groups was lower than that of the control group. Conclusion : Our results indicate that nNOS do not have an affect in this repeated hyperthermic seizures. Further studies are required to clarify a role of nNOS in hyperthermic seizure.