Mitochondrial stress is integrated with cell autonomous response to promote tumor aggressiveness in human thyroid cancer

국문 초록 (Abstract)

대사적 리프로그래밍은 종양세포의 형성과 증식에 중요하다. Integrated stress response (ISR)은 미토콘드리아 스트레스와 영양성 스트레스를 포함한 여러 외부 스트레스에 의해 유도되는 세포보호적 신호전달경로이다. 이 연구를 통해 나는 미토콘드리아 스트레스에 의해 유도된 ISR이 갑상선 암에서 대사적 스트레스와 세포증식의 커플링에 어떻게 기여하는지를 밝혀내었다. 우선 갑상선 암 환자의 수술 조직을 이용하여 Oxidative phosphorylation (OXPHOS)의 발현이 갑상선 암에서 여전히 높고 이러한 소견이 미토콘드리아 스트레스 표지자 중 하나인 HSPD1의 높은 발현과 밀접하게 관련이 있는 것을 밝혀내었다. HSPD1과 대사적 시토카인인 GDF15의 높은 발현은 세포 증식과 관련된 신호전달경로들과 강한 양의 상관관계를 보였고, 더 나아가 갑상선 암의 공격성과 매우 밀접하게 관련이 있었다. 또한 갑상선 암에서 미토콘드리아 스트레스 또는 영양 결핍시 ISR을 통해 유도된 Sestrin2 (SESN2)는 이러한 스트레스들에 대한 암세포 적응에 매우 중요하고, 더 나아가 성장 신호 경로를 mTORC1에서 mTORC2-AKT 신호축으로 전환시켜 스트레스 시에도 암세포 증식을 가능하게 하였다. 마지막으로, 갑상선 암의 orthotopic 동물모델과 TCGA 데이터를 이용하여 이러한 일련의 과정들이 실제 인간 갑상선 암에서 암세포 증식과 공격성 촉진에 중요하다는 것을 밝혔다. 이 연구를 통해 ISR이 갑상선 암에서 미토콘드리아 스트레스와 암세포 증식 사이의 커플링에 필수적인 신호전달경로이고 이 경로가 향후 갑상선 암의 대사 진단적 표지자 및 치료 표적이 될 수 있음을 규명하였다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Metabolic reprogramming is essential for oncogenic transformation and proliferation of tumor cells. The integrated stress response (ISR) is a cytoprotective pathway induced by various environmental stresses, including mitochondrial stress or nutritional deprivation. Here, I reveal how mitochondrial stress induced ISR contributes to coupling of metabolic stress and cell proliferation in thyroid cancer. Using thyroid cancer patients’ samples matched with normal tissues, I first demonstrate that oxidative phosphorylation (OXPHOS) expression is still high in thyroid cancer and it is related to high HSPD1 expression, which is a mitochondrial stress marker. High expressions of HSPD1 and metabolic cytokine GDF15 have strong relationships with cell proliferation-associated processes and also highly related to thyroid cancer aggressiveness. Next, I show that Sestrin2 (SESN2) induction through ISR is required for cancer cell adaptation to mitochondrial stress or nutritional deprivation and switches growth signaling pathway from mTORC1 to mTORC2-AKT axis. Using mouse orthotopic model and TCGA data, I proved that these series of process are important for cancer cell proliferation and tumor aggressiveness in vivo. This study suggests that ISR is a critical pathway for coupling of mitochondrial stress and cell proliferation in thyroid cancer and could be a promising novel diagnostic marker and therapeutic target in thyroid cancer.