Phospholipase A2 from Apis Mellifera Venom, a Novel Foxp3+ Regulatory T Cell Inducer, Suppresses Immune Disorder

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Bee venom (BV) has been used as an alternative medicine for the treatment of immune-related diseases, such as rheumatoid arthritis and multiple sclerosis for centuries, but what component and how it regulates the immune response is mostly unclear. Foxp3-expressing CD4+ regulatory T cells (Treg) maintain immune tolerance and protect against inflammatory diseases. We show that phospholipase A2 from BV (bvPLA2) induces Treg differentiation and suppresses immune disorders including asthma, multiple sclerosis, and Parkinson’s disease in mice. Accordingly, beneficial effects of bvPLA2 disappeared in Treg depleted mice. We also demonstrate that CD206 on DC is a receptor of bvPLA2 on Treg induction. bvPLA2 binds to CD206 on DC and facilitates prostaglandin E2 secretion, which results in Treg differentiation via EP2 receptor signaling in naïve CD4+ T cells. Interestingly, the enzymatic activity of bvPLA2, which causes allergy, is not required for Treg induction. These findings show that clinical and therapeutic implications for bvPLA2 as an immune-regulatory drug, and that clarify its molecular and cellular mechanisms.

국문 초록 (Abstract)

꿀벌에서 추출한 봉독은 류마티스 관절염, 다발성경화증과 같은 면역관련질환에 널리 사용되어 왔음에도 불구하고, 봉독의 면역조절작용에 대한 기전은 충분히 밝혀지지 못 하였다.
조절 T 세포는 면역관용 유지의 핵심적인 역할을 하는 세포로 다양한 면역질환에서의 그 역할이 증명 되었다. 본 논문에서, 저자는 봉독의 한 성분인 Phospholipase A2가 수지상세포의 CD206에 결합하여 prostaglandin E2를 분비하게 함으로써 자연상태CD4 T세포를 조절 T 세포로 분화키는 것을 보여 주었다. 수지상세포에서 분비된 prostaglandin E2는 CD4 T세포의 EP2 receptor에 작용하여 조절 T 세포를 분화를 유도하였다. 흥미롭게도, Phospholipase A2의 촉매작용이 제거된 재조합 Phospholipase A2 단백질에서도 조절 T세포 분화기능이 유지 되었다. 이는 봉독치료의 주된 부작용인 알레르기 반응을 일으키지 않으면서도 면역조절능력이 있는 약물 개발이 가능함을 보여 주는 것이다. 동물모델을 이용하여, 봉독유래 Phospholipase A2 투여로 다발성경화증에 치료효과가 있음을 보였고, 그 효과발현에 조절 T세포가 필요함을 밝혔다.
결론적으로, 본 연구는 봉독치료의 세포 및 분자적 기전을 분명히 밝히고, 면역조절치료제로서 봉독 Phospholipase A2의 임상치료적 가능성을 제시하였다.

목차 (Table of Contents)

• Introduction 1
• Materials and methods 3
• Results 14
• Discussion 28
• References 33