Methamphetamine單獨 및 호르몬 合倂투여가 흰쥐 腦부위별 dopamine,serotonin level에 미치는 影響 = (The)Effects of methamphetamine and its composite with sex hormone on the regional levels of dopamine and serotonin in the rat brain

국문 초록 (Abstract)

Methamphetamine(MA)는 정신기능, 피로감, 졸리움등에 각성작용을 나타내지만 오남용에 의한 습관성 또는 중독성이 인격변화 등 정신분열증과 유사한 증상을 나타내므로 MA에 의해 야기될 수 있는 정신적상태를 이해하기 위하여 사람의 정신분열증모델로써 동물의 상동행동이 이용되고 있다. MA를 흰쥐에 투여하여 상동행동과 뇌내 생리활성 amine변화를 측정하므로써 생리활성 amine이 정신분열증 유사상태를 유발하는데 미치는 영향을 보고저 하였다.
상동행동에 영향을 미치는 생리활성 amine으로 norepinephrine(NE), dopamine (DA) 및 serotonin(5-HT) 등이 알려져 있는데 본 실험에서는 이중 DA, 5-HT 및 이들의 대사물의 변화를 흰쥐 뇌 부위별로 측정하였다.
또한 MA에 의한 상동행동에 성호르몬이 미치는 영향을 보고저 암수 흰쥐에 estradiol, testosterone을 각각 미리 투여한 후 MA를 투여, 상동행동과 뇌내 생리활성 amine의 변화를 보았다.
즉 암수 흰쥐에 10mg/kg MA를 단독투여 또는 estradiol, testesterone과 병용 투여한 다음 MA이 상동행동, 뇌 피질중 MA농도 및 선조체, 중격, 시상하부에서 DA과 5-HT level 변화에 미치는 영향을 GC/MS, HPLC등의 기기에 의해 실험하여 다음과 같은 결과를 얻었다.
1. 흰쥐에 MA 10mg/kg 투여 10분 후부터 상동행동이 나타났으며, 암컷이 수컷보다 그 작용이 오래 계속되었다.
2. 뇌중 MA농도는 암컷이 수컷보다 높았으며, 암컷에 estradiol을 투여한 경우가 가장 오래 지속되었고, 상동행동도 오래 지속되어 estradiol이 뇌내 MA대사를 지연시키는 것을 알 수 있었다.
3. MA투여에 의해 선조체, 중격에서 DA는 감소하였고, 대사최종산물인 homovanillic acid (HVA)는 증가되는 것으로 보아 DA전환율(turnover)의 증가, 즉 DA신경계의 활성증가가 나타났으며, 이 변화는 선조체에서 가장 컸다.
4. MA투여에 의해 선조체, 중격에서 5-HT과 5-hydroxyinodoleacetic acid (5-HlAA)가 감소되는 것으로 보아 5-HT 신경계의 억압이 일어나며 상동행동은 DA신경계의 활성증가 및 5-HT 신경계의 억압에 의해 나타나는 것을 알 수 있다.
5. 선조체중 DA이 감소되고, 3,4-dihydroxyphenylacetic acid(DOPAC)도 감소되는 것으로 보아 최초 대사단계는 eatechol-O-methyltransferase(COMT)에 의한 것을 알 수 있었다.
6. DA신경활성도의 시간적 변동은 MA의 뇌 조직내 농도변동과 일치하였으며, 이들은 상동행동보다 선행되어 대사되었다.
7. 암수 흰쥐에 MA l0mg/kg 1회 투여할 경우 모든 군에서 생리활성 amine은 6시간 이내에 정상으로 회복되었다.
8. Estradiol은 DA신경계에 영향을 미쳐 MA에 의한 상동행동을 증가시키나, testosterone은 뇌중 MA농도, 상동행동 및 amine 변화에 큰 영향을 미치지 않았다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Recently, there has been a significant increase in the number of methamphetamine abusers in korea. Methamphetamine abuse can lead to a toxic psychosis similar to paranoid schizophrenia. For a better understanding of the role of neurochemical toxicology in human schizophrenia, a large part of the research has focused upon the neuropharmacological aspect of stereotyped behavior in the animal.
Most of the research in neuropharmacology is based upon the two assumptions: first, methamphetamine might induce the stereotyped behavior by causing the release of dopamine; second, the central serotonergic system may have a contradictory impact on the central dopaminergic system.
This study primarily attempted to investigate the effects of methamphetamine on stereotyped behavior. Furthermore, an extensive experiment was conducted to examine the cortex concentration and levels of dopamine, serotonin, and their metabolites in striatum, septum and hypothalamus. Finally, much attention was devoted to find any incurring sex differences in response to methamphetamine treatment.
For these purposes, methamphetamine and its composite with testosterone or estradiol was injected to male/female rats intraperitoneally. As a result, the following findings were found:
1. Following treatment with 10 mg/kg methamphetamine, stereotyped behavior was observed in 10 minutes. Consequently female rats displayed more intense and longer lasting activity than the male.
2. The concentration of cortex methamphetamine was even higher in female than male while the estradiol treatment to female rats increased the behavioral response and methamphetamine in the brain.
3. The administration of methamphetamine increased the rate of dopamine turnover - i.e. lower dopamine, higher homovanillic acid in the striatum, septum. The highest rate was found in the striatum.
4. Methamphetamine decreased the levels of serotonin, and its metabolite of 5-indoleacetic acid in the striatum, septum.
5. An intensity in behavioral response was accompanied by an increase in dopamine turnover, a decrease in serotonergic transmission.
6. The reduction of 3,4-dihydroxyphenylacetic acid-i.e. the metabolite of dopamine was due not to the inhibition of monoamine oxidase but to the induction of catechol-O-methyltransferase.
7. The phenomenon of biogenic amines by methamphetamine concurred upon the concentration of methamphetamine in the brain. This process preceded stereotyped behavior.
8. After single injection of 10 mg/kg methamphetamine, the levels of biogenic amines recovered within 6 hours.
9. Estradiol modulated the activity of dopaminergic system in the brain whereas testosterone did not influence the stereotyped behavior, levels of biogenic amines, and methamphetamine concentration in brain.

목차 (Table of Contents)

• 목차
• 국문초록 = 2
• I. 서론 = 4
• II. 실험재료 및 방법 = 6
• 1. 시약 = 6
• 2. 기기 = 6
• 3. 실험동물 = 6
• 4. 실험방법 = 6
• 1) 약물투여 = 6
• 2) 뇌부위별 조직채취 = 7
• 3) Amine류의 LC = 7
• 4) Methamphetamine이 GC/MS = 9
• 5) 상동행동측정 = 9
• III. 결과 = 10
• IV. 고찰 = 26
• V. 결론 = 31
• 참고문헌 = 32
• 영문초록 = 37