한국인 두경부 편평세포암종환자에서 ADH1B와 ALDH2 유전자 다형에 관한 연구 = ADH1B and ALDH2 polymorphisms in Korean patients with head and neck squamous cell carcinoma

국문 초록 (Abstract)

국 문 요 지
두경부에 발생하는 악성종양은 갑상선을 제외하면 전체 악성종양의 약 6%를 차지하며 이중 90% 이상이 편평세포암종이다. 두경부 악성종양의 발병원인은 크게 환경적인 요인과 숙주(host) 요인으로 나눌 수 있다. 환경적인 요인으로는 흡연과 음주가 주된 역할을 하는 것으로 알려져 있으며 이외에도 바이러스 감염, 섭취하는 음식, 유해 물질의 노출, 방사선조사의 병력 등이 있다. 숙주 요인은 개인간의 유전적 감수성(genetic susceptibility)의 차이로 인하여 종양이 발생된다는 것이고 대표적인 것이 유전자 다형(genetic polymorphism)이며 특히 단일 염기 다형(single nucleotide polymorphism, SNP)이다. 음주는 많은 역학적 연구를 통해 구강, 인두, 후두, 식도암 등의 발생과 연관되어 있음이 밝혀져 있다. 암 발생은 음주량에 비례하여 증가하는 것이 아니며 개인의 유전적 감수성이 영향을 미친다. 에탄올을 아세트알데히드 그리고 아세트알데히드를 아세테이트로 대사하는 효소들의 유전자 다형에 따라 에탄올 대사 능력에 차이가 있다는 여러 보고가 있다. 본 연구에서는 한국인 두경부 편평세포암 환자군과 정상 대조군을 대상으로 에탄올 대사에 관련된 여러 효소들 중 ADH1B (Alcohol dehydrogenase 1B) 와 ALDH2 (Aldehyde dehydrogenase 2)의 유전자 다형의 분포를 조사하여 이들 유전자 다형이 한국인 두경부 편평세포암종의 발병과 연관이 있는지 알아보고자 하였다.
한국인 두경부 편평세포암 환자군 225명, 정상 대조군 301명을 대상으로 하였으며, 말초 혈액을 이용하여 TaqMan assay법으로 ADH1B +3170A>G His48Arg 와 single base extension (SBE)법으로 ALDH2 +1951G>A Glu487Lys 유전자 다형을 분석하여 다음과 같은 결과를 얻었다.

1. 전체 연구대상에서 ADH1B +3170A>G His48Arg 에서 변이 대립유전자인 G 대립유전자의 빈도는 27.5%였으며, ALDH2 +1951G>A Glu487Lys 에서 변이 대립유전자인 A 대립유전자의 빈도는 17.0%이었다.
2. ADH1B +3170A>G His48Arg 에서 AA, AG와 GG의 3가지 유전자형의 빈도는 환자군과 대조군에서 각각 48.0%, 38.7%, 13.3% 및 57.8%, 37.2%, 5.0% 이었다. AA 유전자형을 기준으로 하였을 때 AG, GG 유전자형의 두경부 편평세포암종의 상대위험도는 각각 1.44(95% 신뢰구간 = 0.88-2.36), 1.89(95% 신뢰구간 = 1.23-2.92) 로 GG 유전자형에서 통계학적으로 유의하게 증가하였다.
3. ALDH2 +1951G>A Glu487Lys에서 GG, GA와 AA의 3가지 유전자형의 빈도는 환자군과 대조군에서 각각 66.2%, 32.3%, 1.5% 및 68.4%, 28.6%, 3.0% 이었다. GG 유전자형을 기준으로 하였을 ?? GA와 AA 유전자형의 두경부 편평세포암종의 상대위험도는 각각 1.61(95% 신뢰구간 = 0.95-2.73), 0.61(95% 신뢰구간 = 0.23-1.59) 로 통계학적으로 유의한 차이를 보이지 않았다.
4. 음주량과 흡연량에 따라 비교하였을 때 ADH1B +3170A>G의 GG 유전자형에서 두경부 편평세포암종의 상대위험도가 비음주군 및 사회적 음주군, 비흡연군 및 경흡연군에서는 통계학적으로 유의하지 않았으나, 고음주군에서는 11.90(95% 신뢰구간 = 2.65-52.63), 고흡연군에서는 4.72(95% 신뢰구간 = 1.54-14.30)로 크게 증가하였다.
ALDH2 +1951G>A 유전자 다형은 음주량과 흡연량에 따라 비교하였을 때 통계학적으로 유의한 차이는 없었다.

본 연구의 결과로 미루어 ADH1B+3170A>G 유전자 다형은 한국인 두경부 편평세포암종 발생의 고위험군을 선별하는 생물학적 표지자가 될 수 있을 것으로 사료된다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

ABSTRACT
ADH1B and ALDH2 polymorphisms in Korean patients with head and neck squamous cell carcinoma

(Directed by Prof. Kyung Rae Kim)
Tae Whan Ahn
Dept. of Medical Science
The Graduate School
Hanyang University

Head and neck cancers compose approximately 5% of all malignancies and more than 90% are squamous cell carcinomas. Environmental factors and increased genetic susceptibility are the causative factors of cancer development. Among the environmental factors, smoking and drinking are known as an important factors while other causative factors include viral infection, nutritional deficiency, inhalation of dust or minerals caused by specific working environments and a history of radiological examinations. Genetic polymorphisms (such as single nucleotide polymorphisms, SNP) may alter the susceptibility of the host to environmental factors.
The objective of this study is to investigate the frequencies of SNP of ADH1B and ALDH2 in the control group and the head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) patient group in the Korean population and to evaluate the association of ADH1B and ALDH2 polymorphisms with the risk of HNSCC.
We analyzed ADH1B +3170A>G and ALDH2 +1951G>A polymorphism in 225 Korean HNSCC patients and 301 healthy controls. Genomic DNA was extracted from peripheral blood lymphocyte, and genotyping was done by single base extension and TaqMan assay. The results were as follows.

1. Minor G allele frequency of ADH1B +3170A>G SNP was 27.5% and minor A allele frequency of ALDH2 +1951G>A SNP was 17.0%.
2. The frequencies of ADH1B +3170A>G AA, AG, GG genotypes were 48.0%, 38.7%, 13.3% in patients, and 57.8%, 37.2%, 5.0% in controls, respectively. GG genotype of ADH1B +3170A>G showed statistically significantly increased relative risk in HNSCC. The odds ratio (OR) of the ADH1B +3170A>G AG and GG genotype was 1.44(95% confidence interval = 0.88-2.36) and 1.89 (95% confidence interval = 1.23-2.92) in reference to the AA genotype, respectively.
3. The frequencies of ALDH2 +1951G>A GG, GA, AA genotypes were 66.2%, 32.3%, 1.5% in patients, and 68.4%, 28.6%, 3.0% in controls, respectively. OR of the ALDH2 +1951G>A GA and AA genotype was 1.61(95% confidence interval = 0.95-2.73) and 0.61(95% confidence interval = 0.23-1.59) in reference to the AA genotype, respectively. There were no statistical significance in relative risk of HNSCC according to SNPs of ALDH2 +1951G>A.
4. In subgroup analyses according to drinking and smoking status, SNPs of ADH1B +3170A>G showed markedly increased relative risk in heavy drinker and heavy smoker group, while there were no statistical significance in non- or social drinker group and non- or light smoker group. The OR of GG genotype in ADH1B +3170A>G was 11.90 (95% confidence interval = 2.65-52.63)) in heavy drinker group and 4.72 (95% confidence interval = 1.54-14.3) in heavy smoker group, respectively.
5. In subgroup analyses according to drinking and smoking status, SNPs of ALDH2 +1951G>A showed no statistical significance in relative risk of HNSCC. The OR of GA genotype in ALDH2 +1951G>A was 0.68(95% confidence interval = 0.37-1.25) in heavy drinker group and the OR of GA and AA genotype were 1.13(95% confidence interval = 0.65-1.97) and 0.33(95% confidence interval = 0.06-1.84) in heavy smoker group, respectively.

Based on this results, ADH1B*1 allele can be used as a biomarker in the selection of high risk group of HNSCC in Koreans.

목차 (Table of Contents)

• 목 차
• 국문요지 ........................................... i
• I. 서론 .............................................. 1
• II. 대상 및 방법 .................................. 5
• III. 결과 ............................................. 9
• IV. 고찰 ............................................ 12
• V. 결론 ............................................. 19
• 참고문헌............................................. 20
• 도표 및 그림....................................... 27
• 영문초록 ............................................ 36