집단 약동학 분석방법을 통한 개체내 변이 추정 및 고변동성 약물 적용 연구

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Regulatory guidelines define a highly variable drug (HVD) as a drug exhibiting >30% within-subject variability (WV) in terms of the area under the plasma concentration-time curve (AUCt) and maximum plasma concentration (Cmax) parameters. However, it can be difficult to identify an HVD because clinical trials seeking to define WVs are complex. We explored whether population PK analysis method reliably estimated residual variability (RV) compared to WV, and confirmed that such approaches identified HVDs using real-world data (RWD). We simulated 1,000 datasets based on a one-compartment intravenous model with 12 sampling points for each of 6 ,12, 18, 24, or 30 subjects; five levels of WV (10, 20, 30, 40, and 50%) in terms of pharmacokinetic (PK) parameter distribution; either without inter-individual variability (IIV) (0%) or with IIVs of 10, 20, 30, 40, and 50. The datasets were generated using R (Ver 3.6.0) assisted by R Studio(Ver. 1.2.1335) software and population analysis was performed using NONMEM ver. 7.4.0 software. We used a proportional error model and the first-order conditional estimation method with the interaction option (FOCE-I). After PK modeling, we determined the proportion of sigma values within ±10% of the true values. Earlier RWD 3×3 bioequivalence data of a well-known HVD, were replicated using our method. When the IIV was zero, the success rate of NONMEM estimation was >90% for WVs from 10 to 30% and subject numbers >12. At a WV of 40%, the success rate was 90% when the subject number was >18. When the IIV changed from 10 to 50%, the success rate was >90% for WVs from 10 to 40% and subject numbers >18. However, the residual variability (RV) estimated by NONMEM underestimated the WV when the WV was 50%. In the RWD applications, for the eperisone case, the RVs were 40.9, 45.8, 42.7, 43.8, and 45.1% when data were collected from 6, 12, 18, 24, and 30 random subjects, they were reliable results referenced by the within-subject coefficient of variation (CVwR) of eperisone for the Cmax (50.21%). As the result of the simvastatin case, the RVs were 38.2, 46, and 44.4% for each scenario of the 6, 12, and 22 subjects, they were approximated to result referenced by the CV of simvastatin for Cmax (37.14%). In the risperidone case, the RVs were 26.3, 19.1, and 23.2% for each scenario of 6, 12, and 23 subjects, they were close with the result cited by the CVwR of risperidone for Cmax (31.5%). Based on the results of this study, we confirmed that the population PK analysis method well-estimated WVs from population PK data. Hence, we suggest that it can be used to identify HVDs.

목차 (Table of Contents)

• 제 1장. 서론 1
• 1. 배경 1
• 1.1. 약물동태학의 정의 및 발전 1
• 1.2. 대표적인 약물동태학 해석 방법 5
• 1.3. 계량약리학의 정의 9
• 1.4. 집단 약동학의 정의 및 분석방법 10
• 1.4.1. 단순 병합법 12
• 1.4.2. 표준 2 단계 접근법 12
• 1.4.3. 비선형 혼합효과 모델링 13
• 1.5. 생물학적 동등성 시험과 통계학적 의의 19
• 1.6. 고 변동성 약물의 생동성 범위 확장 21
• 1.7. R을 이용한 약동학 데이터 시뮬레이션 25
• 2. 연구 목적 29
• 제 2장. 재료 및 방법 31
• 1. 재료 31
• 1.1. 소프트웨어 31
• 1.2. 가상 약물의 시뮬레이션 데이터 31
• 1.2.1. 시나리오 1 31
• 1.2.2. 시나리오 2 33
• 1.3. 실제 약물의 임상시험 데이터 35
• 1.3.1. 에페리손 35
• 1.3.2. 심바스타틴 40
• 1.3.3. 리스페리돈 43
• 2. 방법 46
• 2.1. 가상 약물에 대한 집단 약동학 분석 방법 46
• 2.1.1. 시험 전체 계획 46
• 2.1.2. 집단 약동학 데이터 시뮬레이션을 위한 R 코딩 방법 48
• 2.1.3. 실험 1: 시나리오 1에 대한 집단 약동학 분석 수행 방법 52
• 2.1.4. 실험 2: 시나리오 2에 대한 집단 약동학 분석 수행 방법 53
• 2.1.5. 예측 정확도 평가 방법 54
• 2.2. 실제 약물에 대한 집단 약동학 분석 방법 55
• 2.2.1. 에페리손 55
• 2.2.2. 심바스타틴 56
• 2.2.3. 리스페리돈 57
• 제 3장. 결과 59
• 1. 가상 약물 59
• 1.1. 실험 1: 시나리오 1에 대한 집단 약동학 분석 수행 결과 59
• 1.2. 실험 2: 시나리오 2에 대한 집단 약동학 분석 수행 결과 63
• 2. 실제 약물 69
• 2.1. 에페리손 69
• 2.2. 심바스타틴 73
• 2.3. 리스페리돈 77
• 2.4. 실제 약물 적용에 대한 종합 결과 81
• 제 4장. 결론 84
• 제 5장. 참고문헌 87
• ABSTRACT 94
• APPENDIX 97

참고문헌 (Reference)

1 심창구, "약물체내속도론", 서울대학교 출판부, 1994

2 권광일, 최선옥, 이화정, 이용복, 사홍기, 배균섭, 김주일, 김종국, 김옥희, "생물학적 동등성의 이해", 신일상사, 2006

3 국립독성과학원, "알기 쉬운 독성학의 이해", 국립독성과학원, 2007

4 권광일, "임상약물동태학의 개념과 응용 제 6판", 신일북스, 2016

5 약제학분과회, "생물약제학과 약물속도론 약제학총서3", 신일북스, 2005

6 곽은숙, 양미희, "의약품개발 독성 치료약학을 위한 약물대사학", 신일북스, 2015

7 식품의약품안전처, "약품 개발 시 집단 약동학 활용을 위한 가이드라인", 식품의약품안전처, 2015

8 강원호, 황진아, 채정우, 윤휘열, 권광일, "신약개발 과정에서 약물대사 및 약동학 연구의 역할 변화", 약학회지. 2019, 63(3): 121-130., 2019

9 권광일, 채정우, 윤휘열, "실제 임상 데이터를 이용한 NONMEM 7.2에 도입된 추정법 비교 연구", 한국임상약학회지. 2013, 23(2): 137-141, 2013

10 권광일, "생화학적표지자 및 대리결과변수의 PK/PD 모델링 적용에 관한 연구", 식품의약품안전청 용역연구사업 연구결과보고서, 2007

11 권광일, 성수현, 백인환, "개체 변이가 큰 약물(highly variable drug)의 생물학적동등성 시험을 위한 실험설계 및 평가방법", 한국임상약학회지. 2009, 19(1): 50-60, 2009

12 윤휘열, "혈소판 응집 억제제 (cilostazole, clopidogrel, triflusal)의 집단 약동/약력학 모델링 및 시뮬레이션", 충남대학교, 2008

13 박민호, 신영근, 신나영, "생리학 기반 약물동태(PBPK, Physiologically Based Pharmacokinetic) 모델링을 이용한 소아 약물 동태 예측 연구", 약학회지. 2015, 59(1): 22-39, 2015