연부조직육종 환자에서 $O^6$-MGMT 와 촉진자 과메틸화의 예후적 중요성 = Prognostic Significance of $O^6$-MGMT and Promotor Hypermethylation in Patients with Soft Tissue Sarcomas

국문 초록 (Abstract)

서론: $O^6$-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT)는 DNA 염기 손상에 의해 형성된 $O^6$-methylguanine에서 알킬기를 제거하여 DNA 염기 손상을 복구하는 역할을 한다. MGMT의 후생유전적 불활성화가 인체 종양에서 보고되고 있으며, 항암 치료에 대한 저항성에 영향을 주는 요소로 알려져 있다. 본 연구에서는 연부조직육종에서 이러한 MGMT 불활성화가 미치는 영향에 대해 살펴보고자 하였다. 재료 및 방법: 총 62예의 연부조직육종조직에서 메틸화 특이 중합효소연쇄반응을 이용하여 MGMT 유전자의 촉진자 부위 메틸화 정도를 알아보고, 면역조직화학염색을 통하여 MGMT 단백 발현의 소실 양상을 살펴보았다. 결과: MGMT 단백 발현 소실은 진행성 병기(p=0.000), 조직학적 고등급(p=0.005), 종양의 재발 또는 전이(p=0.011), 그리고, 낮은 생존률(p=0.017)과 통계학적 유의성을 보였다. MGMT 유전자 촉진자 부위 메틸화는 조직학적 고등급, 종양의 재발 또는 전이, 그리고, 낮은 생존률과 관련성을 보였다. 또한, MGMT 단백 발현의 소실은 MGMT 유전자 촉진자 부위 과메틸화와 높은 상관성을 나타내었다(p=0.000). 결론: 본 연구는 MGMT 단백 발현의 소실과 MGMT 유전자 촉진자 부위 과메틸화가 연부조직 육종에서 흔히 발생하며 종양의 공격적인 양상 및 나쁜 예후와 관련성이 있다는 것을 보여준다. 또한 MGMT 단백 발현의 소실은 대개 MGMT 유전자 촉진자 부위 과메틸화로 인해 발생한다는 사실을 보여주고 있다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Purpose: The DNA repair protein, $O^6$-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT), removes alkyl adducts from the $O^6$ position of guanine. Epigenetic inactivation of MGMT has been found in human neoplasia and considered one of the implicated factors in chemoresistance. Materials and Methods: Sixty-two patiensts with soft tissue sarcomas (STS) were analyzed for the status of MGMT protein expression by immunohistochemistry and the promoter hypermethylation of the MGMT gene using methylation-specific PCR. Result: The loss of MGMT expression was found in 20 cases (32.3%) of total 62 STS. MGMT promoter hypermethylation rate was 25.0% (11/44 cases). The loss of MGMT expression showed significant association with high AJCC stage, high FNCLCC grade, and aggressive behavior. However,when the group who received chemotherapy was analyzed (n=27), loss of MGMT expression was correlated with worse survival in multivariate analysis (p=0.024). MGMT promoter hypermethylation is associated with high FNCLCC grade. MGMT promoter hypermethylation status had a strong correlation with loss of MGMT expression (p=0.000). Conclusion: Our results suggest that MGMT promoter hypermethylation and loss of MGMT expression had a tendency to be associated with poor prognosis and that loss of MGMT protein expression is frequently occurs via MGMT promoter hypermethylation.