소아용의약품 허가제도 및 허가사항 비교 : 미국, 유럽, 한국을 중심으로

국문 초록 (Abstract)

소아용의약품의 안전한 사용과 임상학적 근거를 확보하고자 미국과 유럽에서는 신약, 개량신약 및 바이오의약품 등의 허가신청 시에 소아용으로 사용하는 것에 대한 조사계획을 제출하도록 의무화하고 있다. 본 연구는 미국, 유럽과 한국의 소아용의약품에 대한 허가제도를 조사하고 그 차이점을 비교하는 한편, 소아용의약품에 대한 표시기재사항의 현황 및 차이점도 비교하였다. 이를 토대로 소아용의약품 허가제도의 필요성을 확인하고 향후 정부의 정책개선에 근거자료로 활용하고자 하였다.
소아용의약품에 대한 허가제도를 시행하고 있는 미국은 「소아연구평등법」(PREA, Pediatric Research Equity Act), 유럽은 「Regulation EC NO 1901/2006」을 통하여 의약품의 허가신청 시에 소아연구계획서 제출을 의무화하는 규정을 갖고 있다. 소아연구계획서를 검토하고 면제 여부를 결정하는 위원회로써 미국은 PeRC(Pediatric Review Committee)를 유럽은 PDCO(Paediatric Committee)를 운영하고 있다. 아울러 미국과 유럽의 소아용의약품 허가제도는 소아연구계획서의 제출 대상 및 제출 시점, 적응증, 독점권, 시판 후 조사 등에서 차이점을 보였다.
우선, 소아연구계획서의 제출 대상으로 미국은 신약, 바이오의약품, 개량신약(새로운 용법·용량, 새로운 제형, 새로운 적응증, 투여경로가 다른 의약품)이 해당하는 반면, 유럽은 바이오시밀러 및 희귀의약품을 포함하고 있다. 소아연구계획서의 제출 시점은 미국은 성인 대상 2상 임상시험 종료 전으로, 유럽은 1상 임상시험 완료 전으로 차이를 보였다. 대상 적응증을 보면 미국은 성인 대상 적응증으로 한정하지만, 유럽은 성인 대상 적응증과 작용기전이 동일한 다른 적응증도 추가 연구가 가능하도록 하고 있다. 미국은 소아용의약품에 대해 별도의 독점권을 부여하고 있지 않으나, 유럽은 6개월의 특허기간 연장과 함께 희귀의약품의 경우 추가로 2년의 자료보호권을 부여하고 있다. 독점권을 부여하지 않는 미국은 시판 후 조사 18개월을 부여하고 있으며, 유럽은 성인 대상 시판 후 조사와 동일하게 제도를 운영하고 있다. 한국도 신약재심사 제도를 차용하여 소아용의약품에 대한 재심사 기간을 부여하고 있다.
기허가 의약품(특허 만료 의약품)의 소아용 연구에 대한 제도를 살펴보면, 미국은 「최우수아동의약품법」(BPCA, Best Pharmaceutical Children Act)을 근거로 FDA가 기허가 의약품에 대해 제약사에게 소아용 연구에 대한 “서면 요청서(Written Request)”를 통하여 연구를 독려할 수 있다. 하지만, 제약사에서 연구를 수행할 의무는 없으며, 만일 제약사가 거부할 경우 FDA는 국립보건원(NIH, National Institues of Health)에 해당 약물을 소아용 연구 대상 목록에 포함시켜 NIH의 연구기금으로 연구를 지원할 수 있다. 유럽은 기허가 의약품을 대상으로 소아용 연구를 요청할 수 있는 규정은 없으며, 만약 제약사가 기허가 의약품에 대해 새로운 소아용의약품 적응증 개발을 원한다면, 신규 허가신청을 통해 ‘소아용의약품 허가’(PUMA, Pediatric Use Marketing Authorization) 트랙(track)으로 진행할 수 있다. 우리나라는 「약사법」제52조의2 규정을 통하여 “식품의약품안전처장은 노인, 소아, 임산부 등 특별한 주의가 필요한 집단에 대한 의약품 안전사용 실태조사를 위하여 해당 의약품의 제조업자 또는 품목허가를 받은 자에게 해당 특정집단에 미치는 영향을 조사·연구하도록 지시할 수 있으며, 이 경우 지시를 받은 제조업자 또는 품목허가를 받은 자는 이에 따라야 한다.” 고 명시하여 소아용 연구에 대한 지시 가능성을 열어두고 있다.
소아용의약품 허가제도에 따른 미국, 유럽 및 한국의 소아용의약품에 대한 허가사항을 비교하기 위하여, 미국의 BPCA에 의해 새롭게 라벨링 정보가 업데이트된 총 189개 품목 중 국내에서도 허가된 155개 품목의 표시기재사항을 비교하고, 영국의 표시기재사항과도 비교하였다. 그 결과 155개 품목에 대한 미국, 영국 및 한국의 표시기재사항을 비교했을 때 49개 품목(32%)에서 차이를 확인할 수 있었다. 해당 49개 품목에 대한 표시기재 차이를 세부적으로 살펴보면, 미국의 표시기재와 비교했을 때 37개 품목에서 차이를 보였고 이 중 29개 품목(78.3%)에서 우리나라는 성인 기준만 설정되어 있었다. 영국과 비교했을 때 영국에서 허가가 없는 2개 품목을 제외한 47개 품목 중 34개 품목에서 차이를 보였고 이 중 20개 품목(58.8%)에서 우리나라는 성인 기준만 설정되어 있었다. 한편, 미국과 영국의 경우에는 영국에서 허가가 없는 2개 품목을 제외한 47개 품목 중에서 34개 품목(72%)에서 표시기재에 차이를 보였는데, 이 중 16개 품목(47%)에서 영국은 성인 기준인데 반해 미국은 소아연령 및 용법·용량이 설정되어 있었다. 또한, 18개 품목(52.9%)은 연령기준은 설정되어있으나 그 기준에 차이를 보였다.
의약품약효분류를 토대로 10개 이상 품목의 비교가 가능했던 혈압강하제와 정신신경용제에서 차이를 살펴보면, 혈압강하제는 10개 품목 중 7개 품목(70%)이 차이를 보였는데, 미국과 유럽은 대부분 6세 이상 소아 고혈압에 적응증 및 용법·용량이 설정되어 있었으나, 한국은 성인에서만 설정되어 있었다. 정신신경용제는 총 13개 비교 대상 품목 중 8개 품목(62%)이 차이를 보였으며, 특히 우울증 및 강박장애에 대해서는 미국과 유럽에서 소아에 사용 가능한 연령 및 용법·용량이 설정되어 있었으나, 한국은 성인 대상 적응증만 설정되어 있었다.
우리나라에서 소아를 대상으로 하는 적응증이 많이 개발되고 있지 않은 것은 상당 부분 제도적인 뒷받침이 미흡하기 때문이라고 사료된다. 앞으로 본 연구 결과가 소아용의약품 허가제도의 필요성에 대한 근거자료로 활용되기를 기대한다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

The United States and Europe are required to submit a research plan for pediatric use when applying for new, Incremental modified drugs and biologics drugs to secure pediatric medications and clinical evidence.
The purpose of this research is to investigate the approval system for pediatric drugs in the United states, Europe and Korea, and check the labelling and compare the differences. The concept of context in this research is defined to identify the necessity of pediatric approval system and at the same time, to use as a basis for future government policy.
The United states and Korea have approval system of pediatrics medicines under Pediatric Research Equity Act (here after PREA) as well as Europe under Regulation EC No1901/2006. Thus, a pharmaceutical company is then required to include a “Pediatric Investigation Plan” (referred herein as PIP) when submitting product applications.
Also, the United states and Europe have committee to review PIP or to decide a wavier or deferral− the Pediatric review committee(PeRC) in US and Paediatric committee (PDCO) in Europe. The differences between US and Europe committee shows which applied products requires submission of PIP, applying indications scope, exclusivity and post marketing survey.
First, A New drug(New chemical entity), biologics, Incremental modified drugs(new dosage and administration, new dosage form, new indication, new route of administration) are required to submit PIP when applying a product application in the United states but bio similar and orphan drug are not applicable, on the other hand, PIP is required to submit in Europe in all drug category.
The differences between US and Europe committee shows which applied products requires submission of PIP, applying indications scope, exclusivity and post marketing survey. The target indications in United States is limited only to adult indications, but in Europe, additional indications with the same mechanism of action as adult indications are available for further study.
The U.S. does not grant exclusivity on pediatric drugs under PREA, but Europe extended patent period of six months. However, in case of orphan drugs, additional two (2) years is granted for data protection. Also, U.S provides 18 months post marketing survey for pediatrics indication. Europe operates the same system as the post-marketing survey for adults. Korea can also utilize post marketing survey under a new drug review system for pediatric medicines
For off-patent drugs (already marketed drugs), FDA can issue "Written request" to indicate a pediatric research under Best Pharmaceutical Children Act but the execution is not mandatory. In case a pharmaceutical company reject the request to commence study or research, FDA can request NIH(national institute of healths) to include the list of requiring pediatric research to support the study as NIH fund. WHEREAS in Europe, no regulation for off-patent drugs is in place but a pharmaceutical company can apply a pediatric use marketing authorization (PUMA) under Regulation EC 1901/2006 once a company develop a pediatric indication.
In Article 52 2 The Director General of the Ministry of Food and Drug and Safety may instruct the manufacturer or Marketing authorization holder of the drug to investigate and study the effects on the specific group in order to investigate the status of drug safety use in groups requiring special attention, such as the elderly, children and pregnant women. In this case, the manufacturer or Marketing authorization holder should follow.'
Additionally, To investigate the labelling information according to regulation in U.S, Europe, and Korea, The differences between US and Europe committee shows which applied products requires submission of PIP, applying indications scope, exclusivity and post marketing survey.
as a results, 49 products (32%) shows differences in terms of age and indication. For details, 37 products were shown differences between U.S and Korea, also Korea has 29 products(78.3%) out of 49 products with for adults use only when compared to U.S. and 34 products were shown differences between U.K and Korea, additionally 20 products (58.8%) out of 47 products has for adults use only (2 products has no MA in U.K) when compared in U.K
However, between US and UK, 34 out of 47 products(excluding 2 products not authorized in the U.K.) differs in labelling(72%), 16 products (47%) of which were adult use only, whereas the U.S. had dosage and administration in Pediatric age. In addition, it shows difference on age setting on 18 products (52.9%). Further, information gathered in 10 or more products which is based on drug classifications shows difference between anti-hypertension and psychotropic agents. Differences can be seen in 7 out of 10 products (70%. ). In most cases, indications, dosage & administration of drugs for hypertension is set for children over the age of 6 years old, however, this case is only set for adults in Korea. Of the total 13 comparable products in psychotropic agents, 8 products (62 percent) shows differences, and the age, dosage and administration were set for children in the U.S. and Europe, especially for depression and OCD (obsessive-compulsive disorder), but in Korea it is set only for adults.
The reason why many products are not being developed in Korea is believed to insufficient institutional support or lack of regulation. I hope that the results of this study will be used as evidence for the need on a pediatric medicines approval system.

목차 (Table of Contents)

• 제 1 장 서 론 1
• 제1절. 연구 배경 1
• 제2절. 연구 목적 4
• 제 2 장 이론적 배경 및 선행문헌 고찰 5
• 제1절. 이론적 배경 5
• 1. 소아의 정의 5
• 2. 허가사항의 정의 7
• 3. 표시기재와 라벨링(Labeling) 9
• 제2절. 선행문헌 고찰 10
• 1. 소아용의약품 관련 국가 연구 10
• 2. 소아용의약품 제도 관련 연구 11
• 3. 소아용의약품 관련 연구 13
• 제 3 장 연구 방법 14
• 제1절. 미국, 유럽, 한국의 소아용의약품 허가제도 조사 14
• 1. 연구 대상 14
• 2. 연구 방법 14
• 제2절. 미국, 영국, 한국의 의약품 표시기재 비교 15
• 1. 연구 대상 15
• 2. 연구 방법 17
• 제 4 장 연구 결과 18
• 제1절. 미국, 유럽, 한국의 소아용의약품 허가제도 18
• 1. 미국의 소아용의약품 허가제도 18
• 2. 유럽의 소아용의약품 허가제도 25
• 3. 한국의 소아용의약품 허가제도 28
• 4. 미국, 유럽, 한국 소아용의약품 허가제도 비교 29
• 제2절. 미국, 영국, 한국의 의약품 표시기재 비교 34
• 1. 미국, 영국, 한국 표시기재 차이 비교 34
• 2. 의약품 분류별 미국, 영국, 한국 표시기재 차이 비교 46
• 제 5 장 결론 및 고찰 63
• 제1절. 결론 및 고찰 63
• 제2절. 연구의 한계 65
• 참고 문헌 67
• ABSTRACT 70