의약품부작용보고원시자료 (KIDS-KD)를 이용한 Human Papilloma Virus (HPV) 백신의 종류별 실마리정보 검색 및 비교 : 4가 및 2가 HPV 백신을 중심으로 = Signal detection and comparison by type of human papilloma virus (HPV) vaccine using Korea adverse event reporting system (KAERS) database : focused on quadrivalent and bivalent HPV vaccine

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

In order to prevent infection for human papillomavirus (HPV), which is known as a major cause of cervical cancer development, 3 types of HPV vaccine such as quadri-valent, bi-valent, nona-valent HPV vaccines are currently marketed in Korea. Of these, qHPV and bHPV vaccines have been included in the National Immunization Program (NIP) in Korea since June 2016, and free vaccination for adolescent girls aged above 12 has been supported[21]. Nevertheless, the proportion of first HPV vaccination was only 68.4% in 2018 [22], the necessity for research to establish safety for HPV vaccines is growing.
The purpose of this study is to contribute to the consolidation of the safety profile for qHPV and bHPV vaccine. In this study, the rationale for additional sudies on safety information are intended to be prepared by analyzing on times series, characteristic of adverse events, and signals and by comparing with Korean lebel for qHPV and bHPV vaccine using Korea Institute of Drug Safety KAERS Database (KIDS-KD).
The KIDS-KD of all vaccines reported through KAERS from 2007 to 2016 is utilized in this study. From this data, combinations of vaccine-adverse event are generated, and current state and report characteristics of adverse events for qHPV and bHPV vaccine are analyzed. Moreover, the signals are derived from data-mining method, and confirmed by comparing with the Korean label.
The number of report of adverse event for women are overwhelmingly high in both HPV vaccines (93.82%, 97.99% respectively; hereinafter qHPV and bHPV vaccine are specified in order), and the report of age group from 10 to 27 year are the highest (37.86%, 33.45% respectively) in all age group. In the case of qHPV vaccine, the Spontaneous report is the highest (1,996 cases, 74.31%); and in the case of bHPV vaccine, the rate of Research (PMS) is the highest (1,011 cases, 50.70%). In both HPV vaccines, the highest reporting is by Doctor (39.91%, 66.90%, respectively), and the highest reporting is by Manufacturer (importer) (89.13%, 93.53%, respectively).
The frequency of the adverse event corresponding to Application site disorders for both HPV vaccines is similarly the highest based on the WHOART SOC level, but is relatively higher in the bHPV vaccine (30.36%, 35.02%). According to the WHOART PT level of Application site disorders, Injection site pain, Injection site reaction, Injection site pruritus and Injection site rash are high in both HPV vaccines in order.
Only the cases meeting all the criteria of 3 indice of PRR, ROR, and IC are determined as signal. Of signals not included in Korean label, the following adverse events are reported that their causality falls under either Certain, Probable, or Possible: Oedema, Tremor, Hypotension, Circulatory failure, Vision abnormal, Coma, Hypotonia in the qHPV vaccine; Hypokinesia, Rash maculo-papular, Arthropathy, Temperature changed sensation, Depersonalization, Eye pain in the bHPV vaccine. The difference is considered to be caused by immune response induced from adjuvant contained each vaccine. Therefore, in-depth studies may be needed on the mechanism between the immune response by adjuvant from vaccine and adverse events.

국문 초록 (Abstract)

자궁경부암 발생의 대표적인 원인으로 알려진 인유두종바이러스 (Human papillomavirus, HPV) 감염 예방을 목적으로, 4가, 2가, 및 9가 세 종류의 HPV 백신이 국내에서 시판되고 있다. 이 중, 4가 및 2가 HPV 백신이 국내에서 2016년 6월부터 국가예방접종사업(National Immunization Program, NIP)에 포함되어, 만 12세 여아의 무료 접종이 지원되고 있다[21]. 그럼에도 불구하고 국내에서의 HPV 백신 1차 접종률은 2018년 기준으로 68.4%에 불과한다는 점에서[22], HPV 백신에 대한 안전성 확립 연구의 필요성이 대두되고 있다.
따라서, 본 연구의 목적은 4가 및 2가 HPV 백신 이상사례의 안전성 프로파일 구축에 기여하기 위한 것이다. 본 연구에서는 의약품부작용보고원시자료 (Korea Institute of Drug Safety KAERS Database, KIDS-KD)를 이용하여 4가 및 2가 HPV 백신 각각에 대한 이상사례의 현황, 특성 및 실마리정보를 분석하고, 기 허가사항을 바탕으로 이를 비교함으로써 안전성 정보에 대한 추가 연구의 근거를 마련하고자 하였다.
2007년부터 2016년까지 KAERS로 보고된 전체 백신의 KIDS-KD를 본 연구에 활용하였다. 해당 자료로부터 백신-이상사례 조합을 생성하여 4가 및 2가 HPV 백신의 이상사례 보고 현황 및 특성 분석을 수행하였다. 또한, 데이터마이닝 기법을 적용함으로써 실마리정보를 도출하고 국내 허가사항과 대조하여 새로운 실마리정보를 확인하였다.
두 HPV 백신에서 여성의 보고 비율이 압도적으로 높았고 (각 93.82%, 97.99%; 이하 4가 및 2가 순서로 기재), 10~27세 연령군의 보고 비율이 모든 연령군 중 가장 높았다 (각 37.86%, 33.45%). 4가 HPV 백신의 경우 자발보고 비율이 가장 높으며 (1,996, 74.31%), 2가 HPV 백신의 경우 조사연구(재심사포함) 비율이 가장 높았다 (1,011, 50.70%). 두 HPV 백신에서 공통적으로 의사에 의한 보고 비율이 가장 높았으며 (각 39.91%, 66.90%), 제조(수입)업체에 의한 보고 비율이 가장 높았다 (각 89.13%, 93.53%).
두 HPV 백신에서 공통적으로 WHOART SOC 분류상 투여부위 장애에 해당하는 이상사례 빈도가 가장 높았으며, 2가 HPV 백신에서 상대적으로 더 높게 나타났다 (30.36%, 35.02%). 투여부위 장애에 대한 PT 분류로는 두 HPV 백신 모두에서 주사부위통증, 주사부위반응, 주사부위가려움, 주사부위발진 순으로 높았다.
PRR, ROR, IC의 3가지 지표의 기준을 모두 충족하는 경우만을 실마리정보로 판정하였다. 국내 허가사항에 없는 실마리정보 중 인과성 평가가 확실함, 상당히확실함, 가능함 중 하나에 해당하는 경우는 다음과 같다. 4가 HPV 백신에서는 부종, 진전, 저혈압, 순환기능상실, 시각이상, 혼수, 근육긴장저하가 해당되었으며, 2가 HPV 백신에서는 운동감소증, 반점구진발진, 관절병증, 체온감각변화, 이인증, 안통이 해당되었다. 이러한 차이는 백신에 함유된 보강제가 유발하는 면역반응의 차이로 생각된다. 따라서, HPV 백신에 함유된 보강제로 인한 면역반응 및 이상사례 간의 메커니즘에 대해서는 심층적인 연구가 필요하다.

목차 (Table of Contents)

• 제1장 서 론 1
• 제1절 연구 배경 1
• 1. 의약품부작용보고원시자료와 실마리정보 1
• 2. 인유두종바이러스 백신 (Human papillomavirus vaccine) 3
• 제2절 연구 목적 7
• 제2장 선행문헌 고찰 9
• 제1절 국외 연구 9
• 제2절 국내 연구 12
• 제3장 연구 방법 13
• 제1절 연구 자료 13
• 1. 의약품부작용보고원시자료 (KIDS-KD) 13
• 2. 연구 자료의 선정 및 제외 15
• 가. 자료의 추출 15
• 나. 백신-이상사례 조합 (Vaccine-adverse event pair) 생성 17
• 제2절 연구 설계 19
• 1. 백신-이상사례 보고 현황 및 특성 분석 19
• 가. 연도별 이상사례 보고 현황 19
• 나. 이상사례 보고 특성 분석 19
• 2. 백신-이상사례 조합 빈도 분석 21
• 3. 데이터마이닝을 통한 실마리정보 도출 22
• 제4장 연구 결과 24
• 제1절 연구 대상의 특성 24
• 1. 백신-이상사례 보고 현황 24
• 2. 백신-이상사례 보고 빈도 및 특성 분석 29
• 제2절 백신-이상사례 조합 빈도 분석 38
• 제3절 데이터 마이닝을 통한 실마리정보 도출 45
• 제5장 결론 및 고찰 50
• 참고문헌 60
• 부 록 65
• <부록 1> Table 9-1. Supplement 65
• <부록 2> Table 9-2. Supplement 70
• ABSTRACT 75