Modeling of metabolic systems using fuzzy logic and supervisory simplex genetic algorithm

국문 초록 (Abstract)

신진대사 패스웨이의 모델링은 그 체계의 복잡성과 모델자체에 대한 제한된 지식때문에 매우 복잡한 작업이다. 그 체계의 동작을 묘사하거나 예측하기 위한, 효소 키네틱 방정식과 같은 개개의 컴포넌트 모델에 기초한 몇몇 시도가 있었다. 개개 레벨 모델의 구조를 묘사하기 위해서는 수학적 방정식이 쓰였고 인자들을 찾기 위해서는 전통적인 최적화 기법이 쓰였다. 불행히도 현재 까지 알려진 효소 키네틱 방정식은 모든 반응인자를 동시에 고려하지 않을 뿐만 아니라, 키네틱 정보 자체가 질적 또는 준 질적 형태로 존재한다. 뿐만 아니라 개개 레벨 모델이 전체 모델로 합성될 때 전체 레벨의 인자들을 찾는 것은 매우 어렵다. 매우 효율적인 최적화 방법을 쓰더라도 전체 레벨의 인자 찾기는 종종 실패로 돌아가는데 그 이유는 거대한 탐색 공간과 인자들의 각각 다른 감도 때문이다.

이 연구에서 우리는 심플렉스 유전자 복합 알고리즘이라 불리는 매우 강건하고 효율적인 최적화 기법을 사용함으로써 인자 찾기 문제를 해결하였다. 이 기법은 신진대사 문제뿐만 아니라 다른 여러 문제 해결에도 성공적으로 적용되었다. 우리는 역시 질적 정보를 키네틱 방정식에 삽입하는 전략을 이 논문에 선 보인다. 이 방법은 퍼지논리 모델을 사용하여 수학적 모델을 변형시킴으로써 단편적인 키네틱 특성을 설명하였다. 퍼지논리 모델 사용으로 생기는 인자들은 역시 심플렉스 유전자 알고리즘을 사용하여 최적화한다. 이 복합 모델은 각종 키네틱 형태를 묘사하는 데 매우 유연한 형태를 제공한다. 이러한 키네틱 모델은 완전한 수학적 방정식을 가지지 못하고 있는 신진대사 모델링에 매우 적합하다. 마지막으로 전체레벨 인자 찾기의 어려움을 해결하기 위해 감독적 심플렉스 유전자 알고리즘이 개발 되었는데, 이 것은 계층적 추론에 해당한다. 이 방법은 반복적으로 만족스러운 결과가 나올 때 까지 인자 최적화와 감독 레벨의 추론을 반복한다. 현재 모델 결과와 목표 결과의 차이로 부터 그 차이를 해소하기 위한 가설을 만드는 데 질적 추론 방법이 사용되었다. 이 연구에서 사용된 신진대사 체계는 이코라이의 중심 신진대사이다. 연구 결과물은 우리 접근법의 가능성을 보여준다.

목차 (Table of Contents)

• CHAPTERⅠ INTRODUCTION = 1
• A. The Problem and Motivation = 1
• B. Objectives and Overview of the Research = 7
• C. Organization of the Dissertation = 10
• CHAPTERⅡ REVIEW OF THE LITERATURE = 11
• A. Introduction = 11
• B. Related Literature to Mechanistic Modeling of Enzyme Kinetics = 11
• 1. Henri-Michaelis-Menton Kinetics = 12
• 2. Uni Uni Kinetics (Reversible Reactions) = 13
• 3. Iso Uni Uni Kinetics = 14
• 4. Random Bireactant Kinetics = 14
• 5. Ordered Uni Bi Kinetics = 15
• 6. Ping Pong Bi Bi Kinetics = 15
• 7. Allosteric Enzyme Kinetics (MWC Model) = 16
• C. Related Literature to Fuzzy Logic-based Modeling = 17
• D. Related Literature to Optimization Techniques = 24
• 1. Simplex Method = 26
• a. Basic Simplex Method = 26
• b. Nelder-Mead Simplex Method = 28
• c. Probabilistic Simplex Method = 28
• 2. Simulated Annealing = 30
• a. Adaptive Simulated Annealing = 30
• E. Related Literature to Genetic Algorithms = 31
• 1. Real-coded GA = 32
• F. Related Literature to Hybrid Genetic Algorithms = 33
• 1. Pipelining Hybrids = 34
• a. G-bit Improvement = 34
• 2. Asynchronous Hybrids = 36
• 3. Hierarchical Hybrids = 37
• 4. Additional Operators = 37
• a. Partition-based vs Elite-based Architecture = 37
• G. Related Literature to Qualitative Reasoning = 38
• CHAPTERⅢ INTEGRATING GENETIC ALGORITHMS AND THE SIMPLEX METHOD = 41
• A. Introduction = 41
• B. Simplex-GA Hybrid Approaches = 43
• 1. Renders-Bersini's Partition-based Simplex-GA Hybrid = 43
• 2. Our Elite-based Simplex-GA Hybrid = 44
• a. Concurrent Simplex = 45
• 3. Comparison = 47
• C. Application to Metabolic Modeling = 48
• 1. Design = 52
• 2. Empirical Results = 55
• 3. Sensitivity Analysis = 57
• D. Application to a Function Maximization Problem = 60
• E. Application to De Jong's Function Minimization Problem = 68
• F. Further Evaluations on Simplex Genetic Algorithm = 69
• 1. The Effect of Elitism = 70
• 2. The Effect of the Choice of Simplex Operator = 73
• 3. Distribution of Reproduction Operators Generating the Best Chromosomes = 76
• 4. Cost-Effectiveness of the Probabilistic Simplex vs the Conventional Simplex = 77
• CHAPTERⅣ INCORPORATING QUALITATIVE KNOWLEDGE IN ENZYME KINETICS MODELING USING FUZZY LOGIC = 84
• A. Introduction = 84
• B. Intergrating Fuzzy Logic with Mechanistic Model = 85
• 1. Converting a Constant to a Context-dependent Parameter : Modeling of PPC Reaction Kinetics = 85
• a. Algebraic Model = 86
• b. Fuzzy Logic Augmented Model = 86
• c. Using a hybrid GA for the parameter estimation = 88
• d. Result for V_PPC = 90
• 2. Converting a Constant to a Context-dependent Parameter : Modeling of PCK Reaction Kinetics = 90
• a. Algebraic Model = 92
• b. Fuzzy Logic Augmented Model = 92
• c. Using a hybrid GA for the parameter estimation = 93
• d. Result for V_PCK = 94
• 3. Changing Qualitative Behavior : Modeling of PYKI Reaction Kinetics = 94
• a. Algebraic Model = 97
• b. Fuzzy Logic Augmented Model = 97
• c. Using a hybrid GA for the parameter estimation = 98
• d. Result for V_PYKI = 99
• C. Component Level Modeling of Enzyme Kinetics Using Simplex Genetic Algorithm = 100
• 1. Modeling of PPS Enzyme Reaction Kinetics = 100
• 2. Modeling of PDH Enzyme Reaction Kinetics = 101
• 3. Modeling of PYKII Enzyme Reaction Kinetics = 102
• 4. Modeling of PFK Enzyme Reaction Kinetics = 103
• CHAPTERⅤ SUPERVISORY OPTIMIZATION TO THE METABOLIC MODELING USING QUALITATIVE REASONING = 107
• A. Introduction = 107
• B. Search in the Parameter Subset Space = 109
• 1. States = 110
• 2. Operators = 110
• 3. Evaluation of a State = 110
• 4. Initial State and Goal States = 111
• 5. Search Technique = 111
• 6. Operator Pruning = 111
• 7. Operator Ranking = 111
• C. Evaluation of a State = 112
• 1. Adjusting Parameter Ranges = 112
• 2. Running Simplex Genetic Algorithm = 113
• 3. Measuring the Heuristic Value of a State = 113
• D. Heuristic Search Control Strategies = 113
• 1. Operator Pruning = 114
• a. Identifying Modeling Objectives = 114
• b. Identifying Relevant Enzymes = 116
• c. Qualitative Reasoning Technique Based on Algebraic Equations = 117
• d. Identifying Relevant Parameters = 119
• e. Identifying Pruned Operators = 120
• 2. Operator Evaluation = 120
• E. Search Technique and Architecture of the System = 121
• F. Results = 123
• 1. Additional Results = 129
• CHAPTERⅥ CONCLUSIONS AND FUTURE RESEARCH = 132
• A. Conclusion on our Simplex Genetic Algorithm = 132
• B. Conclusion on Incorporation Qualitative Knowledge in Enzyme Kinetics using Fuzzy Logic = 133
• C. Conclusion on Supervisory Optimization to the Metabolic Modeling Using Qualitative Reasoning = 135
• D. Future Research = 136
• REFERENCES = 137
• APPENDIX PERMISSION LETTERS = 147
• VITA = 149