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지질강하제 효과를 보정한 혈중 지질농도의 유전적 관련성 분석
송기준 ( Ki Jun Song ),박찬미 ( Chan Mi Park ),장양수 ( Yang Soo Jang ) 한국지질동맥경화학회(구 한국지질학회) 2006 韓國脂質學會誌 Vol.16 No.2
목적: 최근 혈중 지질농도의 유전적 관련성 (association)을 밝히고자 하는 다양한 연구들이 진행되고 있다. 그런데, 이런 많은 연구들에서 연구대상들이 지질강하제를 복용하는 경우가 빈번한데, 이 때 기존의 연구들에서는 지질강하제를 복용하는 대상자를 제외하여 유전적 관련성을 분석하였다. 그러나 이것은 지질강하제를 복용하는 대상들이 상대적으로 다수가 포함된 연구들에서는 자료의 손실이라는 심각한 단점을 가지고 있다. 이에 본 연구에서는 지질강하제의 효과를 효율적으로 보정하여 혈중 지질농도의 유전적 관련성을 분석할 수 있는 방법으로 중도 절단 회귀분석을 제안하고 실제 자료에 적용한다. 연구방법: 단일 염기 다형성으로서 ACE7, ACE8, ACE10, APOA5-2, CETP2, CETP3, CETP5의 7가지를 이용했고, 혈중 지질농도들로서 총 콜레스테롤, 중성지방, LDL-콜레스테롤의 수치를 이용하였다. 남자 884명 (47.4%), 여자 983명 (52.6%) 총 1,867명을 대상으로 censored normal regression을 적용하였고, 아울러 다중회귀분석을 적용하여 유전적 관련성에 관한 분석 결과를 비교하였다. 이 때 각 분석에서 개인별 특성 변수인 연령, 성별, 체질량지수, 흡연력, 음주력, 규칙적인 운동 여부 등의 요인들을 고려하였다. 결과: 총 콜레스테롤에서 censored normal regression을 이용했을 때 ACE7 (P=0.031, 0.022)과 ACE8 (P=0.042, 0.012)의 모든 유전형에서 유의한 관련성을 보여주고 있었고, 다중회귀분석을 이용한 결과에서는 유의성이 존재하지 않고 있었다. LDL-콜레스테롤에서는 ACE계열의 3가지 다형성 (P=0.027, 0.025, 0.012) 및 APOA5-2에서 유의한 차이가 존재했고 (P=0.011, 0.014), CETP2 (P=0.011) 및, CETP5에서 유의한 관련성이 존재했으나 (P=0.001, 0.039), 다중회귀분석에서는 유의한 경우가 없었다. 중성지방의 경우, censored normal regression을 이용했을 때 ACE8, ACE10에서 유의한 관련성이 존재했으며(P=0.025, 0.001), APOA5-2 (P=0.001, 0.001) 및 CETP2와 CETP5에서 유의한 관련성을 보여주었다 (P=0.001, 0.006, 0.026). 다중회귀분석을 이용한 결과에서는 APOA5-2에서만 중성지방과의 관련성이 유의하게 나타났다 (P=0.022, 0.013). 결론: 본 연구에서는 혈중 지질농도의 유전적 관련성을 분석할 때, 지질강하제의 효과를 보정하는 방법으로 censored normal regression을 제안했고, 이를 이용하여 실제 자료를 분석했다. 그 결과 다중회귀분석을 이용한 경우보다 유전적 관련성에 대한 검정력이 더 뛰어나다는 것을 확인할 수 있었다. 또한 분석 결과, 조사된 다형성 들에서 혈중 지질농도와의 관련성이 유의하게 존재함을 확인할 수 있었다. Objective: The population-based genetic association studies of continuous traits can be seriously distorted when the traits are subject to the effects of certain treatment. Without appropriate adjustment of treatment effect, the results of analyses may be fundamentally flawed. So, we proposed an statistical approach based on censored normal regression to adjust a treatment effect and applied this method to real data. Methods: We used data consisting of 1,687 individuals(male 884, female 983) who have the information of lipid profiles(total cholesterol, triglyceride, low density lipoprotein) and single nucleotide polymorphisms(SNPs) from Yonsei cardiovascular genome center. We used a censored normal regression method to analyze the genetic association adjusted for lipid-lowering drug effects and compared its performance to that of ordinary multiple linear regression. Results: The results of our study provided that the performance of censored normal regression is more powerful than that of multiple linear regression for analysis of genetic association in serum lipid profiles. There were significant genetic association with lipid profiles in each 7 SNPs described in our real data. Conclusion: We have demonstrated that censored normal regression approach for genetic association analysis can effectively adjust the distorting effect of lipid-lowering drug and recover a marked loss in statistical power.
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신현호 ( Sin Hyeon Ho ) 한국지질동맥경화학회 ( 구 한국지질학회 ) 2002 韓國脂質學會誌 Vol.12 No.3
1996년에 한국지질학회(韓國脂質學會)의 주관으로 대한순환기학회, 대한내분비학회, 대한임상병리학회, 한국생화학회 및 한국영양학회가 공동 참여하여 제정된 한국인의 고지혈증 치료지침이 발표되었었다. 1994년 의료보험관리공단에서 실시한 건강검진을 받은 987,820명의 콜레스테롤 측정치 중에서 부정확도가 5% 이내에 드는 검사실에서 시행한 대상인 588,082명을 선별하여 분석한 결과 총 콜레스테롤의 평균 콜레스테롤치는 187㎎/dL이었으며, 75백분위는
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지질, 동맥경화 아카데미 2006 : 이상지질혈증의 최신 진료 지침
김상현 한국지질동맥경화학회 ( 구 한국지질학회 ) 2006 한국지질동맥경화학회 추계학술발표논문집 Vol.2006 No.-
최근 지질대사 이상에 대한 치료의 결과를 보고한 대규모 임상연구 결과들이 연달아 발표되었고, 이에 따라 지질대사 이상의 치료 지침과 방법에 있어 크고 작은 변화가 생겼다. 주요 명제는 크게 3가지로서, 적극적인 치료를 통해 저밀도지단백콜레스테롤치를 강력하게 조절하는 것, 동반질환 등 전체적인 심혈관질환 위험도를 평가하여 고위험군에서 더 적극적인 치료를 하는 것이 환자의 예후를 향상시킨다는 것, 그리고 중성지방과 고밀도지단백콜레스테롤의 조절에도 관심을 기울일 것 등이다. 우선 2001년 5월에 발표된 NCEP (National Cholesterol Education Program) ATP (Adult Treatment Panel) III의 치료 지침이 2004년에 일부 변경되었으며, 과거의 Heart Protection study (HPS), Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA) 연구 결과를 참고로 하면서, 2004년에 새로이 발표된 Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy (PROVE IT), Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering therapy (REVERSAL) 등 몇 가지 대규모 임상연구결과에 근거하여 지질 치료기준의 추가적인 변화가 제시되었다. 또한 이후에 발표된 TNT (Treating to New Targets), IDEAL (Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering), SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)의 연구에서도 이러한 진료지침을 뒷받침하는 결과를 보였다. 외국의 기준을 우리나라에서도 적용할 수 있는가에 대해서는 한국인의 지질농도와 관상동맥질환의 빈도를 고려하는 것이 중요하다. 한국지질-동맥경화학회의 고지혈증 치료지침제정위원회에서는 한국인의 혈중 지질 수치를 분석하여 고지혈증 치료지침을 제시하였는데, Framingham point score를 이용한 10년 위험도에 관한 내용을 제외하고는 ATP III의 지침과 비슷한 내용이며, 향후 추가적인 개정이 필요하다. 여기에서는 최근 여러 연구 결과들에 의한 치료지침 변화의 경향에 대해 알아보고, 이어 치료목표치 달성을 증대시키는 효과적인 치료방향에 대해서 논하고자 한다.
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Session : Case Review 2 ; Dyslipidemia with Metabolic Syndrome
( 홍성관 ) 한국지질동맥경화학회 ( 구 한국지질학회 ) 2006 한국지질동맥경화학회 추계학술발표논문집 Vol.2006 No.-
당뇨병 고혈압 등의 대사증후군 환자에서 지질 이상은 매우 흔한 현상이고 이들을 적절히 관리하는 것은 당뇨병 고혈압 환자에서 흔히 나타나는 동맥경화를 예방, 치료하는데 필수적이다. 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병의 발생에 인슐린저항성이 핵심적인 사항이고, 인슐린 저항성(대사증후군) 구성 요소로서 지질이상(중성지방의 증가 및 고밀도지단백-콜레스테롤[HDL-cholesterol] 감소)은 잘 알려져 있다. 지질 대사에 중요한 역할을 하는 효소(lipoprotein lipase나 hormone sensitive lipase)의 활성은 주로 인슐린 호르몬의 작용이 결정한다고 할 수 있다. 인슐린 저항성은 유전적으로 결정된 부분도 있을 것이지만, 비만의 정도 특히 복부 비만에 의해 악화되는 요인도 있으며, 심한 스트레스나 감염, 운동 등의 상태, 그리고 혈당 조절 정도에 따라 끊임없이 변동하기도 한다. 즉 이러한 인슐린 저항성의 변화는 필연적으로 지질 대상에도 영향을 미칠 수밖에 없기 때문에 대사증후군 환자의 지질 이상을 이해하고 관리하는데 인슐린저항성에 대한 이해가 필요하다. 예를 들면 당뇨병에 동반되는 고중성지방혈증은 식이요법 운동요법 혹은 인슐린이나 경구혈당강하제 사용 등 어떤 방법으로든 혈당 조절이 개선되면 고중성지방혈증도 일부 호전되고, 비만한 제2형 당뇨병환자나 고혈압 환자에서 체중 감량도 역시 고중성지방혈증을 개선시킨다. 또한 당뇨병, 고혈압 환자에서 신장 합병증 발생이나 이뇨제, 베타차단제 사용 등은 지질 변화(콜레스테롤 상승이나 중성지방의 증가 등)를 초래할 수 있다.
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원저: 지질강하제 효과를 보정한 혈중 지질농도의 유전적 관련성 분석
송기준,박찬미,장양수 한국지질동맥경화학회 2006 韓國脂質學會誌 Vol.16 No.2
목적: 최근 혈중 지질농도의 유전적 관련성 (association)을 밝히고자 하는 다양한 연구들이 진행되고 있다. 그런데, 이런 많은 연구들에서 연구대상들이 지질강하제를 복용하는 경우가 빈번한데, 이 때 기존의 연구들에서는 지질강하제를 복용하는 대상자를 제외하여 유전적 관련성을 분석하였다. 그러나 이것은 지질강하제를 복용하는 대상들이 상대적으로 다수가 포함된 연구들에서는 자료의 손실이라는 심각한 단점을 가지고 있다. 이에 본 연구에서는 지질강하제의 효과를 효율적으로 보정하여 혈중 지질농도의 유전적 관련성을 분석할 수 있는 방법으로 중도 절단 회귀분석을 제안하고 실제 자료에 적용한다. 연구방법: 단일 염기 다형성으로서 ACE7, ACE8, ACE10, APOA5-2, CETP2, CETP3, CETP5의 7가지를 이용했고, 혈중 지질농도들로서 총 콜레스테롤, 중성지방, LDL-콜레스테롤의 수치를 이용하였다. 남자 884명 (47.4%), 여자 983명 (52.6%) 총 1,867명을 대상으로 censored normal regression을 적용하였고, 아울러 다중회귀분석을 적용하여 유전적 관련성에 관한 분석 결과를 비교하였다. 이 때 각 분석에서 개인별 특성 변수인 연령, 성별, 체질량지수, 흡연력, 음주력, 규칙적인 운동 여부 등의 요인들을 고려하였다. 결과: 총 콜레스테롤에서 censored normal regression을 이용했을 때 ACE7 (P=0.031, 0.022)과 ACE8 (P=0.042, 0.012)의 모든 유전형에서 유의한 관련성을 보여주고 있었고, 다중회귀분석을 이용한 결과에서는 유의성이 존재하지 않고 있었다. LDL-콜레스테롤에서는 ACE계열의 3가지 다형성 (P=0.027, 0.025, 0.012) 및 APOA5-2에서 유의한 차이가 존재했고 (P=0.011, 0.014), CETP2 (P=0.011) 및, CETP5에서 유의한 관련성이 존재했으나 (P=0.001, 0.039), 다중회귀분석에서는 유의한 경우가 없었다. 중성지방의 경우, censored normal regression을 이용했을 때 ACE8, ACE10에서 유의한 관련성이 존재했으며(P=0.025, 0.001), APOA5-2 (P=0.001, 0.001) 및 CETP2와 CETP5에서 유의한 관련성을 보여주었다 (P=0.001, 0.006, 0.026). 다중회귀분석을 이용한 결과에서는 APOA5-2에서만 중성지방과의 관련성이 유의하게 나타났다 (P=0.022, 0.013). 결론: 본 연구에서는 혈중 지질농도의 유전적 관련성을 분석할 때, 지질강하제의 효과를 보정하는 방법으로 censored normal regression을 제안했고, 이를 이용하여 실제 자료를 분석했다. 그 결과 다중회귀분석을 이용한 경우보다 유전적 관련성에 대한 검정력이 더 뛰어나다는 것을 확인할 수 있었다. 또한 분석 결과, 조사된 다형성 들에서 혈중 지질농도와의 관련성이 유의하게 존재함을 확인할 수 있었다. Objective: The population-based genetic association studies of continuous traits can be seriously distorted when the traits are subject to the effects of certain treatment. Without appropriate adjustment of treatment effect, the results of analyses may be fundamentally flawed. So, we proposed an statistical approach based on censored normal regression to adjust a treatment effect and applied this method to real data. Methods: We used data consisting of 1,687 individuals(male 884, female 983) who have the information of lipid profiles(total cholesterol, triglyceride, low density lipoprotein) and single nucleotide polymorphisms(SNPs) from Yonsei cardiovascular genome center. We used a censored normal regression method to analyze the genetic association adjusted for lipid-lowering drug effects and compared its performance to that of ordinary multiple linear regression. Results: The results of our study provided that the performance of censored normal regression is more powerful than that of multiple linear regression for analysis of genetic association in serum lipid profiles. There were significant genetic association with lipid profiles in each 7 SNPs described in our real data. Conclusion: We have demonstrated that censored normal regression approach for genetic association analysis can effectively adjust the distorting effect of lipid-lowering drug and recover a marked loss in statistical power.
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