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- 저자 : Bhise, Neha Sanjeev (검색결과 2 건)
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MicroRNAs as predictors of nucleoside analog sensitivity in acute myeloid leukemia
Bhise, Neha Sanjeev University of Minnesota 2015 해외박사(DDOD)
Acute myeloid leukemia (AML) is the most aggressive form of hematological malignancies. Despite advances in treating AML, development of resistance to nucleoside analog therapy remains one of the major obstacles in AML treatment. Various factors, including SNPs in genes, epigenetics, etc. play a role in mediating variability in response to nucleoside analog therapy. Recent studies have shown that microRNAs can also serve as regulators of gene expression that can contribute to variability in response to therapeutic agents. Thus the main objective of the thesis was to determine the role of microRNAs as predictors of variability in nucleoside analog response. To our knowledge no studies have been reported that identify microRNAs as predictors of response to cytarabine therapy in AML patients. In chapter II we used a translational approach of conducting in vitro and clinical study to identify microRNAs that were predictive of overall survival in AML patients. Our study conclusively identified that miR107-Myb, miR-378-granzyme B and miR10a-MAP4K4 as miRNA-mRNA pairs that can be used as predictors of overall survival in AML patients. Additionally, we also showed that the miRNAs mechanistically regulate the expression of these mRNAs by binding to the 3'- untranslated region of these mRNAs. miRNAs can also cause variability in response to cytarabine therapy by regulating the expression of the genes involved in disposition of cytarabine. In chapter III we identified that miR-24 and miR-34a as regulator of DCTD (an enzyme involved in inactivation of cytarabine) and DCK (activating enzyme), respectively. These miRNAs along with other miRNAs can be used as part of biomarker signature that can be used to predict the overall survival in AML patients. In chapter IV, we determined the impact of cytarabine treatment on in vivo cytarabine-induced changes in leukemia cell transcriptome and miRNA expression, to evaluate their impact on clinical outcome. In the first part of this chapter, we identified key genes (such as tumor suppressors DKK3, TRIM33, PBRM1, an oncogene SET, cytidine-deaminase family members APOBEC2 and APOBEC3G) influenced by cytarabine infusion that were also predictive of response. In the second part of this chapter, using data from clinical studies, we identified several miRNAs that were altered by cytarabine treatment. The changes in the expression of these miRNAs resulted in alteration in gene expression that correlated with the overall survival in AML patients. Additionally, using cell lines we were able to identify various miRNA -- mRNAs that were altered by drug treatment, indicating that the therapy itself can influence the predictive ability of miRNAs as biomarkers. Significant data has been published on cytarabine as it is the standard of care in AML patients, however, there is limited knowledge about newer nucleoside analogs such as clofarabine. In chapter V, using in vitro methods, we identified several microRNAs, such as miR-16, miR-515 cluster, etc., that can be used as predictors of response for clofarabine therapy. Our data clearly suggests that there are several distinct microRNAs that can be used as predictors of response to clofarabine therapy in AML patients. We propose doing a clinical study to evaluate the clinical utility of these miRNAs as predictors of response. In summary, using a translational approach, we were able to identify miRNAs and several miRNA-mRNA pairs that can be used as biomarkers of response to cytarabine therapy. Additionally, we also identified that drug therapy itself can influence the outcome in AML patients. These findings are clinically important as they will help provide a new strategy to optimize dosing of nucleoside analogs in AML patients which in turn would lead to better overall survival while reducing the side effects.
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Bhise, Abhinav 경북대학교 대학원 2023 국내박사
항체 기반 진단 및 치료는 항체의 독성이 낮고 특이성이 높기 때문에 현대 바이오 의약품에서 높은 가치를 지닌다. 이러한 장점에도 불구하고 항체는 효소 분해, 면역계와의 상호작용, 망상 내피계 흡수 증가, 불충분한 약동학, 낮은 조직 접근성 등의 일부 한계를 가지고 있다. 이러한 한계가 있음에도 불구하고 일반적으로 페길화(PEGylation)을 통해 영상제로 변형했을 때, 적은 복용량으로 사용될 수 있으므로 임상적으로 안전하게 사용할 수 있다. 일반적으로 작은 단편화된 항체 또는 나노체(약 15~55 kDa)는 혈액 순환에서 빠르게 제거되는 반면, 페길화한 것은 체내의 클리어런스를 느리게 한다. 반대로 면역글로불린(약 150 kDa)은 몇 일 또는 몇 주 동안 혈액 순환에 남아 있고 느린 약동학을 보이며 치료 또는 진단 영상제로는 사용에는 적합하지 못하다. 페길화된 항체는 생물학적 활성을 유지하면서 체내의 순환을 효율적으로 가능하게 한다. 또한, 항체의 장점인 높은 특이성을 이용하여 영상제 사용하기 위해서 두 가지 독립적인 연구를 수행했다. 첫번째 연구는 트라스투주맙(trastuzumab)에 접합된 다양한 길이를 가지는 PEG(polyethylene glycol) 링커를 평가한 후, MDA-MB-231 삼중 음성 유방암 세포를 위한 새로운 항체 기반 영상제를 개발했다. 초기 연구에서 우리는 주로 쥐의 혈액을 이용하여 페길화된 항체의 약동학을 조사했다. 트라스투주맙 항체에 길이가 다른 PEG를 중합 시킨 후에 124/131I를 사용하여 방사선 표지를 진행했다. 그리고 항체 클리어런스 프로파일을 비침습적으로 모니터링하기 위해 124/131I 표지된 페길화된 접합체를 마우스에게 주입하고 제거 프로파일을 연구하였다. 방사성 표지된 페길화된 접합체를 투입한 후, 클리어런스 분석, PET 이미지 및 생물분포 연구 결과, 긴 사슬의 PEG 링커를 가지는 방사성 면역 결합체는 반감기를 연장 및 간 흡수를 감소시킨 반면, 짧은 사슬 PEG 링커를 가지는 방사성 면역 결합체는 혈액 순환에서 빠르게 배출되는 것으로 나타났다. 두번째 연구는 삼중 음성 유방암(TNBC)을 목표로 하는 새로운 항체 기반 접근법을 설명한다. TNBC는 침습성 유방암의 일종으로 전체 유방암 사례의 약 15%~20%를 차지한다. TNBC 세포는 에스트로겐, 프로게스테론, 인간의 표피 수용체를 가지고 있지 않으며, 이는 치료 및 진단 접근에 제한 요소로 작용한다. TNBC를 위한 새로운 영상제를 개발하기 위해서는 특이 표적 단백질을 식별하는 것은 중요하다. 그럼에도 불구하고, 우리가 아는 한, 현재까지 TNBC에 대한 직접적인 모노클로널 항체(mAb) 기반 핵 영상제는 확인되지 않았다. TNBC에서 이종 리보핵단백질(hnRNPs) 하위 유형의 hnRNPA2B1의 높은 수치를 고려했을 때, 새로운 mAb 기반 핵 영상제를 설계하고 두 가지 항체 방사선 표지 전략을 평가하였다. hnRNPA2B1 mAb로 TNBC MDA-MB-231 세포를 표적화 하는 개념 증명으로 우리는 두 가지 전략을 세웠다. 즉, 빠른 생체-직교역학으로 인해 테트라진-트랜시클로옥텐(tetrazine–transcyclooctene) 역전자 수요 Diels-Alder 클릭 화학을 통한 기존 및 사전 표적화 전략을 사용하여 체계적인 연구를 수행했다. 기존 전략에서는 생체 외부에서 hnRNPA2B1 항체에 64Cu 방사선 표지 후 마우스에게 주입하였다. 사전 표적화 전략에서 항체를 먼저 마우스에게 주입하고, 이후 64Cu를 생체 내에서 방사선 표지를 진행했다. 기존의 차단 연구에서는 HnRNPA2B1 항체가 TNBC MDA-MB-231 세포에 있어서 높은 특이성임을 확인하였으나, 소량의 배경 간섭을 확인하였다. 그러나 사전 타겟팅 전략은 이러한 배경 간섭을 크게 감소시켜 높은 종양 대 배경 비율을 산출했다. 직접적인 일대일 비교는 두 전략 모두에서 강력한 신호의 유사한 시각화를 제안했지만, 종양 대 배경 비율은 사전 표적화 전략에서 상당히 높았다. 전반적으로, 여기서 우리는 기존(외부)과 사전 표적화(내부)의 두 가지 전략을 사용하여 hnRNPA2B1 항체를 성공적으로 무선 표지 다. 또한, 체 기반 핵 영상제를 사용하여 TNBC MDA-MB-231 종양을 탐지하기 위한 이러한 전략의 잠재력을 평가했다.
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