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류마티스 관절염 마우스 모델에서 뼈 손상 및 염증에 대한 Sphingosine-1 phosphate의 역할에 관한 연구
곽한복(Han Bok Kwak),권덕수(Deok-Su Kwon),장성조(Sung-Jo Jang),최은영(Eun-Yong Choi),이은경(Eun-Gyeong Lee),박병현(Byoung Hyun Park),김현대(Hyun Dai Kim),서필승(Phil-Seung Seo),김정중(Jeong-Joong Kim),최민규(Min-Kyu Choi),조해중(Hae 대한해부학회 2007 Anatomy & Cell Biology Vol.40 No.4
Sphingosine-1 phosphate (S1P)는 sphingolipid의 대사산물로 생체내에서 세포의 증식, 분화, 이동 및 혈관신생 등 여러 중요한 역할을 수행하고 있다. 그러나 S1P가 이렇게 중요한 역할을 수행하고 있음에도 불구하고 관절염에서의 역할에 대해서는 거의 알려진 바가 없다. 따라서 본 연구는 콜라겐으로 유도된 관절염 모델(collagen induced arthritis, CIA)에서 S1P의 역할을 규명하기 위하여 수행하였다. DBA/1J 쥐의 꼬리에 콜라겐을 피하 주사하여 관절염을 유도하였다. CIA 쥐에서 S1P의 효과를 분석하기 위하여 S1P를 관절염 유도 첫날부터 42일까지 복강에 2일마다 주사하여 관절염이 유발되는 상황을 관찰하였다. 관절염의 유발 정도는 육안으로 평가되었고 관절 염증의 진행정도와 뼈의 손상정도는 관절의 병리조직학적 검사와 CT 및 micro-radiography 등의 방사선적 검사를 통하여 관찰하였다. 또한 관절염의 병리과정에 중요한 역할을 하는 TNF-α, IL-6, RANKL 등 염증유도 및 골 파괴 매개물질들의 발현은 면역조직화학검사를 통하여 분석하였다. DBA/1J 생쥐의 꼬리에 콜라겐을 피하 주사하였을 때 무릎관절과 발목관절에 부종이 발생하면서 관절염이 유도되었다. 반면 S1P를 처리한 군에서는 CIA군에 비해 관절염의 유발 빈도 및 염증을 비롯한 관절의 손상 정도가 현저히 억제되었다. 관절의 조직학적인 소견 및 방사선적 소견에서도 콜라겐에 의한 세포의 침윤, 활막의 비후, 연골과 골의 미란 및 파괴등이 S1P 처리에 의하여 개선되었고 골의 손실도 현저히 억제되었다. 또한 콜라겐에 의하여 류마티스성 관절염에서 중요한 역할을 하는 TNF-α, IL-6, RANKL 등의 염증 매개물질들의 발현이 CIA군에서 증가한 반면 S1P를 처리한 군에서는 억제되었다. 더욱이 S1P는 골수세포가 RANKL에 의하여 파골세포로 분화되는 것을 현저히 억제하였다. 결론적으로 S1P가 CIA의 병리과정에서 발현되는 염증 및 골 파괴 매개 물질의 발현을 억제하여 염증 및 골 손상을 억제하는 것으로 생각되었고, 이는 S1P가 류마티스 관절염의 치료에 고려되어야 할 물질중의 하나임을 제시한다. Sphingosine 1-phosphate (S1P) is a bioactive lipid molecule that mediates cell proliferation, differentiation, migration, and angiogenesis in vivo. However, the roles of S1P on pathogenesis of arthritis have been not completely understood. This study was designed to determine the effects of S1P modulation on collageninduced arthritis (CIA) model. DBA/1J mice were injected with collagen into the tail for induction of CIA model. S1P was administered into the peritoneal cavity every other days from day 1 to day 42 after collagen injection. To determine the degree of damage in CIA, we examined macroscopic findings of CIA. The inflammation and bone destruction of CIA mice were evaluated by histo-patholigy and radiography (CT and microradiography). The expressions of TNF-α, IL-6, and RANKL which have important roles in pathogenesis of rheumatoid arthritis and bone destruction were observed by immuno-histochemical staining. After injection with collagen in the DBA/1J mice, CIA was induced by swelling in the knee and ankle joint. Administration of S1P suppressed damages and incidence of arthritis elicited by collagen. In histologic and radiographic studies, S1P strongly suppressed the infiltration of inflammatory cells, the swelling of synovial membrane, erosion, and the destruction of bone on CIA mice. Injection of S1P resulted in down-regulation of the expression of the pro-inflammatory and bone destruction mediators such as TNF-α, IL-6, and RANKL on CIA mice. Furthermore, S1P suppressed the differentiation of bone marrow cells into osteoclasts by RANKL. In conclusion, this study suggest that S1P has protective effects on inflammation and bone destruction during pathogenesis of CIA, which indicates S1P can be a new possible therapeutic strategy for rheumatoid arthritis
Kwang-Jin Kim(김광진),Han Bok Kwak(곽한복),Eun-Yong Choi(최은영),Jaemin Oh(오재민),Min-Kyu Choi(최민규),Jeong Hugh Lee(이정휴),Mi-Jin Song(송미진),Yong Hwan Ahn(안용환),Myeung Su Lee(이명수),Chang Hoon Lee(이창훈),Seong Hoon Park( 대한체질인류학회 2011 대한체질인류학회지 Vol.24 No.3
뼈 관련 질환을 앓고 있는 환자에게 부작용이 없는 치료제의 발견은 중요하다. 따라서 본 연구의 목적은 뼈 파괴세포의 분화와 뼈 흡수를 억제할 수 있는 새로운 물질을 발견하는 것이다. 본 연구에서 뼈 파괴세포의 분화 및 뼈 흡수에 1’,2’-dihydrorotenone의 효과를 세포수준과 마우스 생체 내에서 검증하였다. 1’,2’-dihydrorotenone은 농도 증감에 따라 receptor activator of NF-κB ligand (RANKL)에 의해 대식세포에서 뼈 파괴세포로의 분화를 억제하였다. 그러나 1’,2’-dihydrorotenone은 대식세포에 독성을 나타내지 않았다. 이들의 결과로 1’,2’-dihydrorotenone이 대식세포로부터 뼈 파괴세포로 분화에 특이적으로 작용한다고 할 수 있다. 1’,2’-dihydrorotenone은 RANKL에 의한 뼈 파괴세포 특이 유전자 뿐만 아니라 c-Fos와 NFATc1의 발현을 억제하였다. RANKL는 inhibitors of differentiation/DNA binding (Id)1, 2, 3의 발현을 억제하였지만, 1’,2’-dihydrorotenone가 Id1과 Id2의 발현을 촉진하였다. 더욱이, 1’,2’-dihydrorotenone은 뼈 파괴세포의 뼈 흡수를 억제하였고 마우스 생체 내 lipopolysaccharide에 의한 뼈 흡수를 억제하였다. 이 모든 결과로 1’,2’-dihydrorotenone이 뼈 질환 치료제로 가능성을 가진다고 할 수 있다. It is important to identify therapeutic compounds with no adverse effects for use in the chemotherapy of patients with bone-related diseases. The aim of this study was to identify a new compound that inhibits osteoclast differentiation and bone resorption. Herein, we examined the effects of 1’,2’-dihydrorotenone on osteoclast differentiation and bone resorption in vitro and in vivo. 1’,2’-dihydrorotenone inhibited receptor activator of NF-κB ligand (RANKL)-induced osteoclast differentiation of cultured bone marrow macrophages (BMMs) in a dosedependent manner. However, 1’,2’-dihydrorotenone did not exert cytotoxic effect on BMMs. 1’,2’-dihydrorotenone suppressed the expression of c-fos and NFATc1 as well as osteoclast-specific genes in BMMs treated with RANKL. Treatment with RANKL inhibited the expression of inhibitors of differentiation/DNA binding (Id)1, 2, and 3; however, in the presence of 1’,2’-dihydrorotenone, RANKL did not suppress the expression of Id1, 2, and 3. Furthermore, 1’,2’-dihydrorotenone inhibited bone resorption and considerably attenuated the erosion of trabecular bone induced by lipopolysaccharide treatment. Taken together, these results suggest that 1’,2’-dihydrorotenone has the potential to be applied in therapies for bone-related diseases.
녹용(鹿茸), 홍화자(紅花子) 단일 및 혼합 물 추출물( 抽出物)의 파골세포(破骨細胞) 분화(分化) 억제(抑制)와 골흡수(骨吸收) 억제(抑制) 효과(效果)
안지영,김주호,기지예,곽한복,오재민,김윤경,Ann, Ji-Young,Kim, Ju-Ho,Ki, Ji-Ye,Kwak, Han-Bok,Oh, Jae-Min,Kim, Yun-Kyung 대한한의학방제학회 2010 大韓韓醫學方劑學會誌 Vol.18 No.2
Cervi parvum cornu (Deer Antler) and Carthami tinctorii fructus (Also known as Carthami seed) are widely used for treating osteoporosis and rheumatoid arthritis. In this study, We found out that the water extract of Cervi parvum cornu(WECPC), Carthami tinctorii fructus(WECTF) and their combination have effects of suppressing the RANKL-induced osteoclast differentiation. We assayed mRNA expression levels of NFATc1, c-Fos, TRAP and GAPDHS from bone marrow macrophages(BMMs) by means of RT-PCR. Similarly, the protein expression levels of NFATc1, c-Fos, MAPKs and $\beta$-actin in cell lysates were analyzed by means of Western blotting. then we determined the anti-osteoporotic effects of WECPC, WECTF and their combination using Lipopolysaccharide (LPS)-induced bone-loss mouse. WECPC, WECTF and their combination showed remarkable inhibition on RANKL-treated osteoclast differentiation without cytotoxicity. WECPC suppressed degradation of I-${\kappa}B$. WECPC, WECTF and their combination down-regulated the induction of c-Fos and NFATc1 by RANKL. Lastly, in vivo data showed that WECPC, WECTF and their combination rescued the bone erosion by LPS treatment. Thus, these results demonstrate that WECPC, WECTF and their combination can be efficacious remedies for bone-loss diseases such as osteoporosis and rheumatoid arthritis.
김주호 ( Ju Ho Kim ),기지예 ( Ji Ye Ki ),안지영 ( Ji Young Ann ),박혜정 ( Hye Jung Park ),김현주 ( Hyun Ju Kim ),곽한복 ( Han Bok Kwak ),오재민 ( Jae Min Oh ),김윤경 ( Yun Kyung Kim ) 대한본초학회 2010 大韓本草學會誌 Vol.25 No.1
Objectives: Achyranthis Bidentatae Radix (ABR) has been used for treating of many symptoms especially osteoporosis and rheumatoid arthritis. In this study, we determined the effects of water extract of ABR in RANKL (Receptor Activator for Nuclear Factor κ B Ligand)-induced osteoclast differentiation culture system. Methods: We assayed mRNA expression levels of NFATc1, c-Fos, TRAP, OSCAR, FcRγ, DAP12 and GAPDH in bone marrow macrophages (BMMs) treated with ABR. The protein expression levels of NFATc1, c-Fos, MAPKs and β-actin in cell lysates treated with ABR were analysed by Western blotting. In addition we determined the effects of water extract of ABR on LPS-induced bone-loss mouse. Results: Water extract of ABR showed remarkable inhibition on RANKL-treated osteoclast differentiation without cytotoxicity. ABR down-regulated the induction of c-Fos and NFATc1 by RANKL. ABR suppressed phosphorylation of JNK, p38 and I-κB. ABR rescued bone erosion by LPS induction in vivo study. Conclusions: These results demonstrate that ABR may be a useful remedy for curing of bone-loss disease such as osteoporosis.