백혈병 마우스 모델의 동종골수이식에서 활성화된 자연살해세포들의 보충이 이식편대백혈병효과와 이식편대숙주반응에 미치는 영향

엄현석,한치화,박수정,김소연,정낙균,정대철,진종률,최일봉,양형모,서영훈,송현근,최인표,민우성,김춘추 대한조혈모세포이식학회 2001 대한조혈모세포이식학회지 Vol.6 No.1

배경: 백혈병에서 동종골수이식 (allogeneic bone marrow transplantation)의 성공적 치료 효과를 얻기 위해서는 이식편대숙주반응 (graft-versus-host disease, GVHD) 발생의 극복과 재발의 방지가 중요한 과제이다. 골수를 역류원심성 세포분리 (counterflow centrifugal elutriation, CCE) 방법으로 분리하여 얻은 rotor off (R/O) 세포분획은 T 세포의 수는 적지만 조혈모세포들을 다량 포함하고 있어 동종골수이식에서 주조직적합복합체 (major histocompatibility complex, MHC) 차이를 극복할 수 있고, 이식편의 생착 성공과 GVHD 발생 예방에 효과적이다. 그러나 골수로부터 T 세포를 제거하면 백혈병세포를 공격하는 이식편대백혈병 (graft-versus-leukemia, GVL) 효과가 감소되기 때문에 백혈병 재발의 빈도가 높다. 자연살해세포 (natural killer cell, NK cell)의 보충 첨가는 동종골수이식 후 GVHD 발생을 줄이면서 충분한 GVL 효과를 얻을 수가 있다. 따라서 저자는 분리 후 IL-2로 활성화시킨 NK 세포들을 골수 R/O 세포분획과 함께 백혈병 마우스 모델에 동종이식함으로써 GVHD와 GVL에 미치는 효과를 관찰하였다. 방법: Balb/c (H-2^(d)) 마우스에서 유래된 A20 (murine B-lymphoma/leukemia cell line, H-2^(d)) 백혈병 세포를 이식 2 일 전에 Balb/c 마우스에 주입하고, 치사량의 전신 방사선을 조사한 직후에 Balb/c 또는 C57BL/6 (H-2^(b)) 마우스의 골수 R/O 세포분획을 꼬리정맥을 통하여 주입하였다. 이들은 모두 이식 후 6-8 주 이내에 사망하였다. 동종이식의 대조군 (n=9)에는 1 × 10^(7)의 R/O 세포분획만을 주입하였고, 실험군 (n=9)에는 C57BL/6 마우스의 비장세포들로부터 단클론항체들을 이용한 negative selection방법으로 분리한 후 IL-2로 활성화된 5 × 10^(5)의 NK 세포분획을 1 × 10^(7)의 R/O 세포분획과 함께 주입하였다. GVL 효과의 판정은 이식 후 14 일과 28 일 째 되는 날 마우스에서 골수, 비장, 간 등을 얻어 백혈병 세포들의 침윤을 조직학적으로 관찰하였으며, GVHD의 정도는 육안적 관찰법으로 평가하였다. 결과: R/O 세포분획만을 이식한 대조군의 골수, 비장, 그리고 간 조직에서는 A20 백혈병 세포의 침윤이 각각 89% (8/9), 78% (7/9)와 22% (2/9)에서 관찰되었고, R/O 세포분획과 NK 세포분획을 함께 이식한 실험군에서는 비장과 간을 제외한 골수에서만 89% (8/9)에서 A20 백혈병 세포의 침윤이 관찰되어 두 군 사이에 장기별 분포의 차이를 볼 수 있었다 (P= 0.0001). 한편 GVHD는 두 군 모두에서 경하게 나타나서 유의한 차이는 없었다. 또한 생착 부전으로 사망한 마우스는 없었다. 결론: CCE를 이용하여 T 세포를 제거한 동종골수이식에서 NK 세포의 보충은 GVHD의 악화는 일으키지 않으면서, 백혈병의 진행을 억제하는 GVL 효과를 얻을 수 있었다. Background: Allogeneic bone marrow transplantation (BMT) with T cell-depleted marrow accompanies engraftment failure and relapse of leukemia by a loss of the graft-versus-leukemia (GVL) effect frequently, while it can prevent GVHD. Supplement of NK cells could prevent GVHD and enhance GVL effect in several murine allogeneis BMT models Roter off (R/O) cell fraction obtained by counterflow centriation elutriatio (CCO) contains small number of T cells and many hematopoietic stem cells. The aim of this study was to determine the effect of R/O cell fraction supplemented with IL-2 activated NK cells on GVL and GVHD within the leukemic mouse BMT model. Methods: Inoculation of A20 (H-2d, murine B-lymphoma/leukemia, Balb/c origin) cells into Balb/c mice via the tail vein 2 days prior to lethal total body irradiation (TBI) and infusion of the Balb/c BM or C57BL/6 (H-2b) R/O fraction were performed. It resulted in 100% mortality within 6 to 8 weeks. The irradiated mice in the control group were injected with 1 × 107 R/O cell fraction alone (n=9) and in the experimental group mice were injected with 1 × 107 R/O cell fraction plus 5 × 105 negatively selected IL-2 activated NK cell fractions of the spleens via the tail vein (n=9). On day 14 and 28 after BMT, the bone marrows, spleens, and livers of mice were harvested for histopathologic analysis of the infiltrations of leukemic cells. We then evaluated the GVHD within the mice. Results: A histopathologic study of the recipients receiving R/O fraction alone showed infiltration of leukemic cells, 89% (8/9) in bone marrows, 78% (7/8) in spleens, and 22% (2/9) in livers. The experimental group of mice showed only the infiltration of leukemic cells 89% (8/9) in bone marrows, not in spleens and livers. There were the organ differences of the leukemic cells infiltrations between the two groups (P=0.0001). There were no obvious differences in the GVHD scores between these two groups, and severe GVHD was not observed. There was no engraftment failure among groups. Conclusion: Thus, our findings suggest that R/O cell fraction obtained by CCE and supplemented with NK cells can promote GVL effect without mediating clinically overt GVHD in allogeneic BMT of mouse leukemia.

DLC 박막의 증착에 의한 Ge window의 적외선 투과 특성 향상

엄현석,이재엽,박진석,박성래 漢陽大學校 工學技術硏究所 1998 工學技術論文集 Vol.7 No.1

As an antireflection layer, the thin film of diamond-like carbon(DLC) is deposited on a commercially used Ge window by using an rf(13.56 MHz) plasma CVD. Optimal values of thickness and refractive index of the DLC film for ideal antireflection have been determined by performing the computer simulation. The IR-transmittance characteristic of the DLC-coated Ge window is analyzed by using an FTIR measured in the wavelength range of 2.5 ∼ 25 μm, By coating the DLC film on one side of the Ge window, the transmittance measured at a wavelength of 10 μm is observed to be about 60 %, while that of the bare Ge is lower than 50 %. The loss of the transmittance has been explained by considering the variation of refractive indices and the absorption of the incident IR in the DLC layer. It has also been observed that a higher transmittance of about 90 % can be obtained by coating the DLC film on both sides of the window.

재발성 호지킨 림프종의 치료

엄현석 대한내과학회 2011 대한내과학회지 Vol.81 No.5

Hodgkin lymphoma has been a curable disease, however some patients have relapsed or refractory disease. The standard treatment of these patients is salvage chemotherapy followed by high dose therapy and autologous stem cell transplant (HDT with ASCT) in patients who are chemotherapy-sensitive. Some portion of the patients not eligible for HDT with ASCT because of old age, chemo-refractory and major comorbidities, can be offered alternative approaches such as radiotherapy or conventional chemotherapy. Allogeneic stem cell transplantation could give some benefit in terms of a graft-versus-lymphoma effect. However due to significant toxicity, this approach should be recommended in the context of clinical trials. Biologic markers are served as prognostic markers as well as therapeutic targets. New therapies including novel agents and immune cell therapies are currently being developed. Immune modulatory and immune cell therapies can be effective even in chemo-refractory patients. Efforts should be focused on progression to overcome tumor evasion mechanism and development of better treatment strategies. (Korean J Med 2011;81:569-574) 호지킨림프종은 다른 혈액암에 비하여 생존율이 높은 질환이나 일부 환자는 질환이 완치되지 못하므로, 생존율 향상을 위한 노력이 필요하다. 항암치료 후 재발한 환자에서 구제항암화학요법 이후 반응이 있는 경우 고용량항암화학요법 및 자가조혈모세포이식을 시행하는 것이 현재의 표준치료이다. 일부 고용량항암화학치료가 불가능한 환자에서는 통상 용량의 항암치료 혹은 국소재발이면서 이전에 항암화학치료만 시행받은 경우 2차 방사선 단독치료를 고려할 수 있다. 동종조혈모세포이식은 이식편대항림프종 효과를 얻어 완치 확률을 높일 수 있으나 지속적인 재발과 치료 관련 독성이 문제가 되고 있어 선택적으로 임상시험으로 시행하는 것이 권유된다. 그리고 최근 많은 신약 들이 개발되어 활발한 임상연구가 진행되고 있으며, 면역조절 및 세포면역치료는 기존의 항암화학치료나 방사선 치료로 효과가 없었던 일부 환자에서 완전관해를 포함한 치료 반응 유도가 보고되고 있어 치료법 강화를 통한 치료 성적 향상을 기대할 수 있겠다.

알부민과 우태혈청이 조혈모세포의 초저온 냉동에 미치는 효과

엄현석,김동집 가톨릭대학 (가톨릭신학대학) 대학원 1993 가톨릭大學醫學部 論文集 Vol.45 No.3

만성 골수성 백혈병의 가속기에서의 동종 골수이식

엄현석,이종욱,김동욱,박수정,서정곤,민창기,김희제,한치화,민우성,김춘추,김동집 대한조혈모세포이식학회 1998 대한조혈모세포이식학회지 Vol.3 No.2

목적: CML 환자들을 대상으로 실시한 동종 골수이식의 후향적 분석을 통해서 만성기, 가속기, 급성기에 따른 생존 기간의 차이와 가속기에 시행한 이식에서 장기 생존과 관련된 요인들을 분석하고 특히 이중에서 진단 후 이식까지의 기간에 따른 생존 기간의 차이와 전처지 방법에 따른 생존 기간의 차이를 알아보고자 하였다. 대상: 1986년 9월부터 1997년 12월까지 성모병원 가톨릭 조혈모세포이식센터에 입원하여 조직적합성 항원(HLA)이 일치하는 형제로부터 동종 골수 이식을 시행 받은 94명의 성인 환자를 대상으로 하였다. 의무 기록을 후향적으로 분석하여 만성기, 가속기, 급성기에 골수 이식을 시행 받은 환자의 생존 기간을 분석하고, 24예의 가속기 환자에서의 진단 후 이식까지의 기간과 전처치 방법에 따라 생존에 차이가 있는가를 분석하였다. 관찰 기간은 1-144개월(중앙값 21개월)이었고 최소 추적 관찰 기간은 9개월이었다. 결과: 전체 환자 94예 중 만성기에 이식을 받은 환자의 5년 무병 생존율은 48%이고, 가속기에 받은 환자는 36%, 그리고 급성기는 14%였으며 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p=0.0015). 만성기에 이식을 받은 환자의 5년 전체 생존율은 62%이고, 가속기에 받은 환자는 53%, 그리고 급성기는 14%였다(p=0.0119). 가속기 환자 24예 중 진단 후 이식까지의 기간이 1년 미만인 경우(n=9)의 5년 생존율은 65%, 1년 이상인 경우(n=15)는 48%였으며, 진단부터 이식까지의 기간이 짧을수록 생존 기간이 증가되는 경향을 보였다(p=0.0734). 전처치 방법에 따른 생존 기간의 차이는 TBI를 포함한 군(n=18)과 Bu+Cy 군(n=6)에서 차이가 없었다(p=0.6829). 가속기에서 이식 받은 환자 24예 중 재발은 10예에서 나타났으며 이 중 3명은 공여자 림프구 투여 혹은 인터폐론 치료로 재관해가 유도되어 생존하고 있다. 급성 및 만성 GVHD가 있었던 경우재발률은 31%(5/16)인 반면, GVHD가 나타나지 않았던 경우는 62%(5/8)의 재발률을 보였다. 3예에서 이식과 관련된 합병증으로 사망하였으며 각각 뇌막염, 급성 GVHD와 동반된 간질성 폐렴, 그리고 생착 부전이 1예씩이었다. 결론: 가속기에서 골수이식을 시행하는 경우 장기생존율 53%의 성적은 고무적인 것으로 적극적으로 이식을 권장할만 하다. 또한 가속기에서 이식을 할 경우 가급적 진단부터 1년 이내의 조기에 이식을 실시하는 것이 생존율을 증가시킬 것으로 사료되며,이식 후 재발의 예방을 위한 면역 치료에 대한 지침을 개발 하는 것이 중요하리라 생각된다. Background: Allogeneic bone marrow transplantation (BMT) remains the gold standard therapy for chronic myelogenous leukemia (CML). The best results are obtained when patients receive the transplant during the chronic phase (CP) of the disease. However, some patients may progress to accelerated phase (AP) or blastic phase (BP) before transplantation. Methods: Between 1986 and 1997 we performed allogeneic BMT for 94 patients with CML from HLA-matched sibling donors. We reviewed records of 24 patients receiving transplants during the AP of CML. The median age of patients was 29(17~38), and median interval from diagnosis to transplants was 14.5 months(3~46). TBI-containing regimen(n=18) and BuCy(n=6) were used as conditioning regimen. GVHD prophylaxis consisted of CsA+MTX(n=20) and CsA(n=4). Median mononuclear cell dose infused was 1.2×10^(8)/kg(1.04~2). Results: 5-year probabilities of overall survival and disease-free survival were 53% and 36%, respectively. Early transplanted patients within 1 year after diagnosis had a trend toward to better survival, but there was no statistical significance(65% vs 48%; p=0.07). Among 10 relapsed patients, 3 are alive in remission after donor lymphocyte infusion and/or interferon therapy. Three patients died of transplantation-related mortality including meningitis(n=1), interstitial pneumonia with acute GVHD(n=1), and graft failure(n=1). Conclusion: Because the results of allogeneic BMT for patients in AP are promising, we suggest that BMT should be actively recommended even in AP as early as possible for better outcome. The high probability of relapse in AP patients will be required the intensified conditioning regimen or posttransplant immunotherapy. Relapse can be treated with interferon or with infusion of donor lymphocytes. The adoptive immunotherapy will improve the survival for patients receiving transplants in AP CML.

골수이식 후 발생한 이차성 악성 종양

엄현석,김희제,민창기,최정현,이종욱,한치화,최일봉,민우성,신완식,김춘추,한경자,강창석,김원일,박재후,김동집 대한조혈모세포이식학회 1997 대한조혈모세포이식학회지 Vol.2 No.1

연구배경: 골수이식은 혈액암, 고형암, 기타 질환들에서 근본적인 치료법으로 자리를 잡아가며 널리 시행되고 있으나 생존율이 향상되면서 전처치 방사선이나 고용량 화학요법으로 인한 이차성 악성종양의 발생이 중요한 후기 합병증으로 보고 되고 있어, 국내에서의 골수이식 환자에서 이차성 악성 종양의 빈도와 연관된 위험 인자에 대하여 알아보고자 후향적 조사를 시행하였다. 방법: 가톨릭 골수이식센터에서 1983년부터 1997년 4월까지 시행한 골수이식 534예 중에서발생된 이차성 악성 종양을 후향적으로 조사하였다. 결과: 골수이식 534예 중에서 유방암의 자가 골수이식 후 위선암, 급성 골수성백혈병의 자가골수이식 및 말초 조혈모세포이식 후 갑상선 유듀상암, 골수 이형성 증후군의 동종 골수이식 후 구강 편평세포암, 그리고 재생불량성빈혈의 동종 골수이식 후 EB 바이러스 연관성 림프종 등 4예가 골수 이식 후 각각 27, 56, 9, 3개월에서 발생하였고, 2예에서 전신 방사선 조사를 받았다. 결론: 골수이식은 암이나 기타 난치성 질환 등을 근본적으로 치료할 수 있는 적극적인 치료법이지만 이식 후 생존율을 저하시키는 후기 합병증들을 가지고 있다. 이차성 악성 종양도 흔하지 않으나 피할수 없는 합병증들의 하나이다. 따라서 암전구 증상발견 및 암조기 발견이 중요하며, 암유발 요인을 적극적으로 피하는 것이 중요할 것으로 생각된다. Bone marrow transplantation(BMT) is a widely accepted therapeutic modality for hematologic malignancies, chemo-sensitive solid tumors, and other life-threatening hematologic diseases. However, with the improvement in survival, post-BMT neoplasms are emerging as a serious late complication in this group of survivors. Secondary neoplasms are a known complication of chemotherapy and irradiation used to treat Hodgkin's disease and non-Hodgkin's lymphoma and associated with immunosuppression after solid organ transplantation. The records of 534 consecutive cases of allogeneic, syngeneic and autologous BMT were reviewed of determine the incidence of secondary malignancies among whom received BMT for a variety of hematologic and non-hematologic disorders in Catholic Bone Marrow Transplantation Center since March 1983. Four cases of secondary maligancies were developed. Ebstein-Barr virus associated lymphoproliferative disease in stomach, squamous cell carcinoma in buccal cavity, adenocarcinoma in stomach, papillary cancer in thyroid gland were developed at 3, 9, 27, and 56 months post BMT, respectively. Here we firstly report 4 cases of secondary malignancy after BMT in Korea with review of literatures.

PML/RAR-α 유전자 동형의 임상적 의의가 있는가?

엄현석 ( Hyeon Seok Eom ) 대한내과학회 2008 대한내과학회지 Vol.75 No.4

Acute promyelocytic leukemia (APL) is characterized by a specific t (15;17) translocation which produce a PML/RAR-α fusion messenger RNA and by effectiveness of all-trans retinoic acid (ATRA) differentiation therapy. Breakpoints within PML intron 3 (bcr 3) produce a short PML/RAR-α isoform (S-isoform), whereas breakpoints within PML intron 6 (bcr 1) result in a longer form (L-isoform). Additionally, breakpoints within PML exon 6 (bcr 2) make a variable length transcript (V-isoform) in a small number of patients. The influence of breakpoint site on patient outcome remains controversial. Previous reports showed that patients with S-isoform have an increased incidence of clinical relapse and shorter survival compared to those with L-isoform. Others reported no difference in DFS between these patients groups. In this issue, Lee et al. reported that there were 58 L-isoform (62.1%), 32 S-isoform (34.0%), 4 V-isoform (4.3%) and, no significant prognostic factor for EFS from induction therapy using anthracycline plus ATRA among 94 patients with APL. They concluded pretreatment clinical characteristics and treatment outcomes were not significantly different according to PML/RAR-α isoform types in this induction group. Recently, it was reported that FLT3/ITD mutation was frequently associated with S-isoform and with the M3v form of leukemia and CNS relapse in APL was mostly related to S-isoform. With previous studies including this article, outcomes of different types of PML/RAR-α isoforms are not conclusive. Future researches need to be focused not only on clinical outcomes of different types of PML/RAR-α isoforms, but also clinical relevance of PML/RARA-α mRNA isoforms with other prognostic factors and particular clinical characteristics. (Korean J Med 75:409-411, 2008)

비정질 실리콘 박막 트랜지스터에 의한 전계방출기 어레이의 능동제어

엄현석(H-S Uhm),송윤호(Y-H Song),강승열(S-Y Kang),정문연(M-Y Jung),조영래(Y-R Cho),황치선(C-S Hwang),이상균(S-K Lee),김도형(D-H Kim),이진호(J.H.Lee),박진석(J.S.Park),조경익(K.I.Cho) 대한전자공학회 2000 대한전자공학회 학술대회 Vol.2000 No.11

이달의 엑스선 사진 : 호산구 증가를 동반한 급성 호흡 부전증

엄현석 ( Hyeon Seok Um ),장지정 ( Jie Jung Jang ),이숙영 ( Suk Young Lee ),김치홍 ( Chi Hong Kim ),권순석 ( Soon Seog Kwon ),김영균 ( Young Kyoon Kim ),김관형 ( Kwan Hyoung Kim ),문화식 ( Hwa Sik Moon ),송정섭 ( Jeong Sup Song 대한결핵 및 호흡기학회 1993 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol.40 No.3

DLC 박막 코팅에 의한 IR window의 적외선 투과율 향상에 관한 연구

엄현석(Hyun-Seok UHM),박진석(Jin-Seok PARK),박성래(Sung-Lae PARK),김규현(Kyu-Hyun KIM) 대한전기학회 1998 대한전기학회 학술대회 논문집 Vol.1998 No.7